化濁解毒和胃方對慢性萎縮性胃炎患者VEGF、EGF及Th1/Th2平衡的影響

婁瑩瑩 李佃貴 霍永利

[摘要] 目的 觀察化濁解毒和胃方對慢性萎縮性胃炎濁毒內(nèi)蘊(yùn)證患者血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、表皮生長因子（EGF）及Th1/Th2平衡的影響。 方法 選取2017年3月～2018年12月就診于河北省中醫(yī)院脾胃病科經(jīng)胃鏡檢查診斷為慢性萎縮性胃炎的60例患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組和治療組，每組各30例。對照組采用胃復(fù)春治療，治療組給予化濁解毒和胃方治療，療程12周。比較兩組主要癥狀、Th1/Th2細(xì)胞水平、VEGF及EGF水平。用酶聯(lián)免疫吸附測定試劑盒檢測血清Th1型細(xì)胞因子γ干擾素（IFN-γ）、Th2型細(xì)胞因子白介素-4（IL-4）、VEGF、EGF的表達(dá)。 結(jié)果 治療組臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組治療后的胃痛、胃脹、納差癥狀評分均較治療前降低，且治療組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組治療前后血清IFN-γ水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;兩組治療后IL-4水平較治療前升高，且治療組高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組治療后血清EGF、VEGF水平均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;兩組治療后血清EGF、VEGF水平組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 化濁解毒和胃方不僅能改善慢性萎縮性胃炎患者的臨床癥狀，并且可以調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡，下調(diào)VEGF、EGF的表達(dá)，進(jìn)而起到治療作用。

[關(guān)鍵詞] 慢性萎縮性胃炎;濁毒內(nèi)蘊(yùn)證;Th1/Th2;血管內(nèi)皮生長因子;表皮生長因子

[中圖分類號] R573.3? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）02（a）-0143-04

[Abstract] Objective To observe the effect of Huazhuo Jiedu Hewei Recipe on vascular endothelial growth factor （VEGF）， epidermal growth factor （EGF） and Th1/Th2 balance in patients with chronic atrophic gastritis with turbid toxin accumulation syndrome. Methods From March 2017 to December 2018， 60 patients with chronic atrophic gastritis diagnosed by gastroscopy in Department of Spleen and Stomach Diseases of Hebei Hospital of Traditional Chinese Medicine were divided into control group and treatment group according to the random number table method， with 30 cases in each group. Control group was treated with Wefuchun， and treatment group was treated with Huazhuo Jiedu Hewei Recipe for 12 weeks. The main symptoms， Th1/Th2 cell level， serum VEGF and EGF levels were compared between two groups. ELISA kit was used to detect the expression of Th1 cytokine IFN-γ and Th2 cytokine serum IL-4， VEGF and EGF. Results Clinical effect of treatment group was better than that of control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. After treatment， the scores of stomachache， distention and anorexia in two groups were lower than those before treatment， and scores in treatment group were lower than those in control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. There was no significant difference in serum IFN-γ levels between two groups before and after treatment （P > 0.05）. After treatment， the level of IL-4 in two groups was higher than that before treatment， and the level of IL-4 in treatment group was higher than that in control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. After treatment， the levels of VEGF and EGF in two groups were lower than those before treatment， the differences were statistically significant （P < 0.05）. There was no significant difference in levels of VEGF and EGF between two groups （P > 0.05）. Conclusion Huazhuo Jiedu Hewei Recipe can not only improve clinical symptoms of chronic atrophic gastritis， but also regulate the balance of Th1/Th2， down-regulate the expression of VEGF and EGF and play a therapeutic role.

[Key words] Chronic atrophic gastritis; Turbid toxin accumulation syndrome; Th1/Th2; Vascular endothelial growth factor; Epidermal growth factor

慢性萎縮性胃炎（CAG）是消化系統(tǒng)常見病、多發(fā)病、難治病，可同時(shí)伴有腸上皮化生、不典型增生[1-3]。飲食、感染、免疫、遺傳和精神因素都參與了本病的發(fā)生[4]。中醫(yī)將其歸屬于“胃脘痛”“胃痞”“嘈雜”等范疇。李佃貴教授創(chuàng)新提出慢性胃炎濁毒證，采用化濁解毒中藥收效甚倍。本研究觀察自擬化濁解毒和胃方對CAG患者血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、表皮生長因子（EGF）水平測定、Th1/Th2平衡的影響，深層次探討化濁解毒法治療CAG的微觀機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為2017年3月～2018年12月就診于河北省中醫(yī)院脾胃病科經(jīng)胃鏡檢查診斷為CAG且符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者，經(jīng)中醫(yī)辨證為濁毒內(nèi)蘊(yùn)證的患者70例。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組，各35例。研究結(jié)束時(shí)，有10例患者脫落或剔除，因此共有60例患者符合研究，其中治療組30例，對照組30例。治療組男16例，女14例;平均年齡（50.23±9.18）歲;病程2～15年，平均（8.18±3.60）年。對照組男18例，女12例;平均年齡（50.16±8.74）歲;病程1～16年，平均（7.98±3.82）年。兩組一般情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2017年《中國慢性胃炎共識意見》[5]。中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中慢性胃炎的中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，分為脾胃濕熱證（主癥：胃脘脹滿，脹痛，口苦，惡心嘔吐，舌質(zhì)紅、苔黃膩。次癥：胃脘灼熱，口臭，尿黃，胸悶，脈滑數(shù)）;胃絡(luò)瘀血證（主癥：胃脘脹滿，刺痛，痛處拒按，痛有定處，舌質(zhì)暗紅或有瘀點(diǎn)、瘀斑。次癥：黑便，面色暗滯，脈弦澀）。具備以上兩證主癥中各兩個(gè)癥狀和次癥中各兩個(gè)癥狀即可診斷為濁毒內(nèi)蘊(yùn)證[7]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①年齡18～60歲;②符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);③自愿原則;④知情并簽署同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①近1周內(nèi)使用過抗生素和抑酸藥;②胃鏡檢查診斷為消化性潰瘍、胃癌的患者，或病理提示重度異型增生;③合并心、腦、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病;④孕婦、哺乳期婦女;⑤精神病患者。

1.5 治療方法

治療組：給予自擬化濁解毒和胃方（茵陳15 g、佩蘭12 g、藿香12 g、茯苓12 g、砂仁9 g、黃芩12 g、黃連12 g、半枝蓮15 g、白花蛇舌草15 g、石菖蒲12 g、郁金9 g、當(dāng)歸12 g、炒白芍20 g、木香9 g），藥物購自河北省中醫(yī)院，經(jīng)院內(nèi)自動煎藥機(jī)煎制、濃縮制成。每日1劑，每次200 mL，分早晚2次服用。服用12周。對照組：給予胃復(fù)春片（杭州胡慶余堂生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：160908），每次1.44 g，每天3次，飯前30 min服用。服用12周。治療期間，停用其他影響療效觀察的治療慢性胃炎的藥物。

1.6 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.6.1 主要癥狀? 選取慢性胃炎的三項(xiàng)主要癥狀作為評判指標(biāo)，包括胃痛、胃脹及納差，采用中醫(yī)癥狀評分法，評分標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]，按照無癥狀為0分，癥狀輕微為2分，癥狀中等為4分，癥狀重度為6分。

1.6.2 療效評定標(biāo)準(zhǔn)? 療效評定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]。①臨床治愈：臨床主要癥狀全部消失;②顯效：臨床主要癥狀明顯改善;③有效：臨床主要癥狀好轉(zhuǎn);④無效：上述標(biāo)準(zhǔn)均未達(dá)到，甚至病情加重。

1.6.3 血清Th1、Th2免疫指標(biāo)水平測定? 治療前后分別抽取患者清晨空腹靜脈血5 mL，分離血清于-70℃凍存?zhèn)溆?。用酶?lián)免疫吸附測定（ELISA）試劑盒（上海森雄科技實(shí)業(yè)有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：SX01052、SX01066）測定血清中的γ干擾素（IFN-γ）、白介素-4（IL-4）水平。

1.6.4 血清VEGF、EGF水平測定? 用ELISA試劑盒（上海森雄科技實(shí)業(yè)有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：SX01026、SX01176）測定血清中VEGF、EGF水平。

1.6.5 不良反應(yīng)監(jiān)測? 治療前后檢測血、尿、糞常規(guī)及肝功能、腎功能及心電圖。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0軟件包，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用兩個(gè)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn);等級資料采用秩和檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后臨床療效比較

治療組臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療前后主要癥狀評分比較

兩組治療后的胃痛、胃脹、納差癥狀評分均較治療前降低，且治療組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組患者治療前后血清IFN-γ和IL-4水平比較

兩組治療后IFN-γ水平均較治療前顯著降低（P < 0.05），兩組治療前后血清IFN-γ水平組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;兩組治療后IL-4水平較治療前升高，且治療組高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

2.4 兩組患者治療前后血清VEGF和EGF水平比較

兩組治療后血清EGF、VEGF水平均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;兩組治療后血清EGF、VEGF水平組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表4。

2.5 安全性指標(biāo)監(jiān)測

治療前后，兩組安全性指標(biāo)檢測均無明顯異常。

3 討論

國醫(yī)大師李佃貴教授創(chuàng)新提出CAG濁毒致病論，認(rèn)為其病機(jī)為飲食、情志所傷等，致脾失健運(yùn)，胃失和降，致濁邪蘊(yùn)積體內(nèi)，結(jié)滯脈絡(luò)，凝滯氣機(jī)，膠著不去，久郁化熱，變由毒起，終至濁毒互結(jié)致病。濁毒內(nèi)蘊(yùn)為CAG的關(guān)鍵病機(jī)[8]?；瘽峤舛竞臀阜揭砸痍?、黃連、黃芩并用清熱化濁解毒，配以藿香、佩蘭芳化濕濁，茯苓健脾化濁，石菖蒲化濁開胃，白花蛇舌草、半枝蓮清熱解毒，木香、砂仁、郁金理氣行滯，炒白芍柔肝養(yǎng)肝，配以當(dāng)歸養(yǎng)血和血。諸藥合用，共奏化濁解毒、理氣和胃之效。

EGF是由53個(gè)氨基酸組成的小分子肽，與細(xì)胞的分化、增殖及癌變關(guān)系緊密[9]，可以抑制胃酸分泌、促進(jìn)上皮增殖、組織修復(fù)，具有細(xì)胞保護(hù)作用[10]。一旦過表達(dá)反而引起細(xì)胞的過度增生、變異，甚至發(fā)生向惡性表型的轉(zhuǎn)化[11]。本研究中經(jīng)化濁解毒和胃方治療后患者血清EGF水平明顯降低，表明化濁解毒中藥可以下調(diào)EGF表達(dá)水平，調(diào)控胃黏膜的增殖異常，阻斷其向胃癌進(jìn)一步轉(zhuǎn)化。

VEGF可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新生血管的生成，是最有效的促血管生長因子[12-13]。研究表明，CAG和胃癌患者各階段VEGF的表達(dá)與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，提示VEGF的異常表達(dá)在正常胃黏膜-胃炎-胃癌前病變-胃癌的轉(zhuǎn)變過程中舉足輕重[14-15]。本研究結(jié)果提示，化濁解毒和胃方能降低VEGF的表達(dá)，進(jìn)一步抑制細(xì)胞增殖和血管新生，進(jìn)而阻斷或逆轉(zhuǎn)胃癌前病變。

飲食、感染、免疫、遺傳和精神因素都參與了CAG的發(fā)生[16]。其中免疫功能的改變與慢性胃炎的關(guān)系日趨受到重視[17]。CD4+T Th在免疫功能系統(tǒng)中占據(jù)核心地位[18]，分為Th1和Th2兩個(gè)亞群。Th1細(xì)胞主要分泌IFN-γ、TNF-β等細(xì)胞因子，具有促炎作用。Th2細(xì)胞產(chǎn)生IL-4、IL-6等因子，具有抗炎作用。Th1/Th2細(xì)胞的消長和平衡是免疫調(diào)節(jié)的核心環(huán)節(jié)[19-20]，可作為機(jī)體脾胃功能的反應(yīng)。研究表明，當(dāng)Th1/Th2平衡漂移發(fā)生后，引起胃上皮細(xì)胞增殖凋亡異常發(fā)生，胃黏膜上皮退化、再生反復(fù)發(fā)生，從而導(dǎo)致胃癌前病變[21];另外腫瘤細(xì)胞可能發(fā)生免疫逃逸，進(jìn)而誘發(fā)惡性腫瘤[22]。濁毒內(nèi)蘊(yùn)體現(xiàn)了機(jī)體邪正交爭的激烈亢奮狀態(tài)，濁毒可能是Th1/Th2向左偏移的關(guān)鍵因素，與Th1型細(xì)胞因子發(fā)生免疫反應(yīng)密切相關(guān)。本研究顯示，經(jīng)治療后患者外周血IFN-γ水平下降（P < 0.05），IL-4水平升高（P < 0.05），化濁解毒和胃方組上升更為明顯，說明化濁解毒中藥能糾正CAG患者Th1/Th2細(xì)胞因子失調(diào)的異常免疫狀態(tài)，抑制IFN-γ過度表達(dá)，使Th1向Th2轉(zhuǎn)變。本研究局限在于樣本量較小，所得結(jié)果尚存在一定的局限性，因此尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，為中醫(yī)藥對機(jī)體免疫的貢獻(xiàn)找到更確切的理論依據(jù)。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? Eun Bae S，Hoon Lee J，Soo Park Y，et al. Decrease of serum total ghrelin in extensive atrophic gastriti：comparison with pepsinogens in histological reference [J]. Scand J Gastroenterol，2016，51（2）：137-144.

[2]? 王劍，陳志濤，周婷婷，等.雷貝拉唑聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛片治療慢性萎縮性胃炎患者的療效及對血清sIL-2R MDA G-17的影響[J].河北醫(yī)學(xué)，2019，25（8）：1333-1336.

[3]? 許辰，高澤立，張建表，等.慢性萎縮性胃炎患者miR-181a和CDX2表達(dá)變化及與預(yù)后關(guān)系[J].河北醫(yī)學(xué)，2019， 25（11）：1782-1786.

[4]? Eugene Yuo Hao Chooi，房靜遠(yuǎn).飲食因素對慢性萎縮性胃炎轉(zhuǎn)歸的影響[J].中華消化雜志，2011，31（8）：571-572.

[5]? 中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會.中國慢性胃炎共識意見（2017年，上海）[J].中華消化雜志，2017，37（11）：721-730.

[6]? 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：361-371.

[7]? 李佃貴，杜艷茹，郭敏，等.化濁解毒方對慢性萎縮性胃炎胃癌前病變患者胃液成分及腫瘤標(biāo)記物的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，31（4）：496-499.

[8]? 劉小發(fā)，劉建平，杜艷茹，等.李佃貴治療慢性萎縮性胃炎伴腸上皮化生用藥特點(diǎn)[J].中醫(yī)雜志，2017，58（7）：559-561.

[9]? 李文利，鈕自宇，張鳴鳴，等.大蒜素對幽門螺桿菌陰性的慢性萎縮性胃炎患者血清表皮生長因子和胃黏膜病理、表皮生長因子受體的影響[J].中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志，2014，8（6）：796-799.

[10]? 譚倩，趙鑫，陳貝，等.生長因子在創(chuàng)面愈合中的作用研究進(jìn)展[J].山東醫(yī)藥，2019，59（4）：112-116.

[11]? 楊宗保，王晨光，陳嬌龍，等.艾灸對慢性萎縮性胃炎癌前病變大鼠胃鉆膜細(xì)胞增殖因子的影響[J].中國針灸，2015，35（12）：1269-1273.

[12]? 喬元，高傳玉.血管內(nèi)皮生長因子在缺血性心臟病中應(yīng)用研究進(jìn)展[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志，2018，32（8）：96-99.

[13]? 謝林澗，李驪華.血管內(nèi)皮生長因子在心血管疾病中的作用[J].國際心血管病雜志，2019，46（4）：219-222.

[14]? Huang J，Zagai U，Hallmans G，et al. Helicobacter pylori infection，chronic corpus atrophic gastritis and pancreatic cancer risk in the European Prospective Investigation into Cancer-and Nutrition [EPIC] cohort：a nested case-control study [J]. Int J Cancer，2017，140（8）：1727-1735.

[15]? 張成哲，卓俊城，蔡甜甜，等.胃炎1號方對胃癌前病變大鼠胃黏膜上皮細(xì)胞缺氧及缺氧耐受的影響[J].中成藥，2017，39（5）：896-901.

[16]? 趙兵，崔一鳴，周斌，等.慢性萎縮性胃炎脾胃虛弱證病理等級影響因素[J].中華中醫(yī)藥，2019，34（5）：1950-1955.

[17]? 周繼旺，王巧明，王昌雄，等.參芪健胃顆粒對慢性萎縮性胃炎患者胃動素、胃泌素及免疫功能的影響[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2018，169（5）：65-67，147.

[18]? 張東淑，劉璐，李俊雄，等.調(diào)和陰陽，以平為期—基于Th1/Th2免疫平衡的自血穴位注射效應(yīng)機(jī)制探索[J].世界科學(xué)技術(shù)：中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2017，19（5）：791-796.

[19]? 梁嘉愷，胡玲，鄭曉鳳，等.慢性胃炎脾胃濕熱證與外周血Th1/Th2平衡的研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012， 32（3）：322-324.

[20]? 馬軍，韓棉梅，宋雨鴻.慢性胃炎不同中醫(yī)證型與血清Th1/Th2漂移的關(guān)系[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2017，36（1）：4-5.

[21]? 何欽，徐斌，陶飛寶，等.益胃化瘀散對胃癌前病變患者Th1/Th2免疫漂移的影響[J].中草藥，2015，46（12）：1810-1813.

[22]? 許承斌，柴曉文.Th1/Th2細(xì)胞的免疫功能變化與抗腫瘤免疫[J].現(xiàn)代診斷與治療，2009，20（3）：162-164.

（收稿日期：2019-09-27? 本文編輯：李亞聰）