高通量血液透析聯(lián)合海昆腎喜對糖尿病腎病患者氧化應(yīng)激及微炎癥狀態(tài)的影響

趙艷紅 李紅梅 孫陽

[摘要] 目的 探討高通量血液透析（HFHD）聯(lián)合海昆腎喜膠囊對糖尿病腎病患者氧化應(yīng)激及微炎癥狀態(tài)的影響。方法 選取2016年6月～2019年5月于云南省玉溪市人民醫(yī)院進(jìn)行血液透析治療超過6個(gè)月糖尿病腎病患者80例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組與聯(lián)合組，每組40例。對照組僅給予HFHD治療，聯(lián)合組給予HFHD聯(lián)合海昆腎喜膠囊治療。比較兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)[血尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）、肌酐清除率（Ccr）和24 h尿蛋白定量（UAER）]，相關(guān)炎性指標(biāo)[血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）]和氧化應(yīng)激水平[丙二醛（MDA）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）及超氧化物歧化酶（SOD）]的差異。比較兩組患者治療后臨床有效率，并分析不良反應(yīng)發(fā)生率。 結(jié)果 與治療前比較，兩組患者治療后BUN、Scr和UAER顯著降低，Ccr顯著升高，血清IL-6、hs-CRP、TNF-α和MDA水平均顯著降低，GSH-Px和SOD水平均顯著升高（P < 0.05）。聯(lián)合組Ccr、GSH-Px和SOD指標(biāo)均顯著高于對照組，BUN、Scr、UAER、IL-6、hs-CRP、TNF-α和MDA水平均顯著低于對照組（P < 0.05）。聯(lián)合組臨床有效率顯著高于對照組（P < 0.05）。兩組患者均無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論 HFHD與海昆腎喜膠囊聯(lián)合治療可明顯改善糖尿病腎病患者的腎功能，緩解炎性狀態(tài)，降低氧化應(yīng)激水平，效果比單一HFHD治療更佳，推薦臨床使用。

[關(guān)鍵詞] 高通量血液透析;海昆腎喜膠囊;糖尿病腎病;氧化應(yīng)激;微炎癥狀態(tài)

[中圖分類號] R692.3? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）02（a）-0098-05

[Abstract] Objective To investigate the effect of high-flux hemodialysis （HFHD） combined with Haikun Shenxi Capsules on oxidative stress and microinflammation in patients with diabetic nephropathy. Methods A total of 80 patients with diabetic nephropathy who underwent hemodialysis for more than 6 months from June 2016 to May 2019 in People′s Hospital of Yuxi City were enrolled. The patients were divided into the control group and the combination group by random number table method， with 40 cases in each group. The control group was only treated with HFHD， while the combination group was treated with HFHD combined with Haikun Shenxi Capsules. The difference of renal function index [blood urea nitrogen （BUN）， serum creatinine （Scr）， creatinine clearance （Ccr） and 24 h urine protein quantitation （UAER）]， related inflammatory index [Serum levels of interleukin-6 （IL-6）， high-sensitivity C-reactive protein （hs-CRP） and tumor necrosis factor-α （TNF-α） and oxidative stress level [malondialdehyde （MDA）， glycopeptide peroxidase （GSH-Px） and superoxide dismutase （SOD）] between the two groups were compared before and after treatment. The clinical effect of the two groups was compared after treatment， and the incidence of adverse reactions was analyzed. Results Compared with before treatment， BUN， Scr， and UAER in the two groups after treatment were significantly decreased， Ccr was significantly increased， and serum IL-6， hs-CRP， TNF-α， and MDA levels were significantly decreased， GSH-Px and SOD levels were significantly increased （P < 0.05）. The Ccr， GSH-Px and SOD indexes of the combination group were significantly higher than those of the control group， while the BUN， Scr， UAER， IL-6， hs-CRP， TNF-α and MDA levels were significantly lower than those of the control group （P < 0.05）. The clinical effective rate in the combination group was significantly better than that of the control group （P < 0.05）. There was no significant adverse reaction in both groups. Conclusion The combination of HFHD and Haikun Shenxi Capsules can significantly improve the renal function， relieve inflammatory state and reduce oxidative stress in patients with diabetic nephropathy. The curative effect is better than single HFHD treatment， it is worth to recommended for clinical application.

[Key words] High-flux hemodialysis; Haikun Shenxi Capsules; Diabetic nephropathy; Oxidative stress; Microinflammation

糖尿病腎病是糖尿病患者最重要的合并癥之一，在我國的發(fā)病率呈上升趨勢，目前已成為終末期腎臟病的第二位原因，僅次于各種腎小球腎炎。糖尿病腎病患者在終末期腎衰竭時(shí)多采用維持性血液透析（MHD）的治療方式，然而由于在透析過程中易產(chǎn)生微炎癥狀態(tài)和氧化應(yīng)激等并發(fā)癥，導(dǎo)致患者的生存率普遍較低[1]。近年來，由于高通量血液透析（HFHD）可顯著改善患者的氧化應(yīng)激狀態(tài)，降低心血管并發(fā)癥的發(fā)生而被臨床推薦使用[2]。海昆腎喜膠囊主要有效成分為褐藻多糖硫酸酯，可通過增加腎臟血流量以促進(jìn)腎小球?yàn)V過膜的通透性恢復(fù)，進(jìn)一步促進(jìn)腎組織中平衡代謝功能的正常運(yùn)行，此外還具有降低血脂、抗氧化和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫機(jī)制等功能，目前作為慢性腎衰竭的治療藥物在臨床廣泛使用[3]。本研究比較單獨(dú)施用HFHD治療及與海昆腎喜膠囊聯(lián)合使用后對經(jīng)MHD治療的糖尿病腎病患者的炎癥狀態(tài)和氧化應(yīng)激水平作用，旨在為糖尿病腎病患者臨床治療提供更多方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年6月～2019年5月于云南省玉溪市人民醫(yī)院接受治療的80例糖尿病腎病終末期患者為研究對象，所有患者均符合《中國腎臟病學(xué)》[4]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①已接受血液透析治療超過6個(gè)月;②透析時(shí)血流暢通（血流量250～350 mL/min，血流速≥200 mL/min），超濾可以達(dá)到或者接近于體重;③每次血液凈化治療時(shí)間為4 h;④治療依從性高，且均自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非糖尿病腎病性腎損害;②入組前3個(gè)月內(nèi)有嚴(yán)重感染、心力衰竭、惡性腫瘤等疾病史;③入組前1個(gè)月內(nèi)有鐵劑、維生素C、維生素E等藥物治療;④合并肝功能異常、惡性腫瘤或精神疾病;⑤對本研究用藥過敏;⑥治療前3個(gè)月內(nèi)接受過輸血治療。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組和聯(lián)合組，各40例。其中，對照組男25例，女15例;年齡35～70歲，平均（55.24±10.18）歲;透析病程6～30個(gè)月，平均（21.34±8.92）個(gè)月。聯(lián)合組男21例，女19例;年齡35～70歲，平均（56.82±11.34）歲;透析病程6～30個(gè)月，平均（20.46±9.49）個(gè)月。兩組患者性別、年齡和病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者入院后均進(jìn)行相應(yīng)的常規(guī)對癥治療，包括口服降糖藥，嚴(yán)格控制飲食，并進(jìn)行適當(dāng)運(yùn)動。在常規(guī)干預(yù)基礎(chǔ)上，均進(jìn)行維持性血液透析，透析血流量為200～300 mL/min，透析液流量為500 mL/min，透析頻率為4 h/次，每周3次。對照組在此基礎(chǔ)上應(yīng)用HFHD治療，使用高通量透析器（費(fèi)森尤斯4008S型），透析液流量為500 mL/min，血流量200～300 mL/min，4 h/次，每周透析3次。聯(lián)合組在對照組基礎(chǔ)上應(yīng)用海昆腎喜膠囊（吉林省輝南長龍生化藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號：16071108， 0.22 g/粒）口服治療，3次/d，每次2粒。兩組患者均持續(xù)治療1個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

①在治療前后測定兩組患者腎功能指標(biāo)，使用全自動生化儀（日立7600）測定外周血清中肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、肌酐清除率（Ccr）和24 h尿蛋白定量（UAER）水平。②在治療前后，取兩組患者的晨起空腹靜脈血，處理后將血清放置于-80℃冰箱中待測。兩組患者血清中超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平采用免疫透射比濁法檢測;丙二醛（MDA）水平采用硫代巴比妥酸反應(yīng)（TBA）法檢測;腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）和超氧化物歧化酶（SOD）水平采用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）方法檢測。③記錄兩組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]制訂，顯效：Scr和UAER降低>50%;有效：Scr和UAER降低20%～50%或其中某個(gè)指標(biāo)降低>50%;無效：Scr或UAER變化達(dá)不到有效標(biāo)準(zhǔn)。總有效=顯效+有效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

利用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較

治療前兩組患者BUN、Scr、Ccr、24 h尿蛋白定量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;與治療前比較，兩組患者治療后BUN、Scr、UAER均降低，Ccr均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。聯(lián)合組BUN、Scr、UAER低于對照組，Ccr高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組患者臨床效果比較

聯(lián)合組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組患者治療前后血清中各氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較

兩組患者治療前血清MDA、GSH-Px和SOD水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。與治療前比較，兩組患者治療后血清MDA水平均顯著降低，GSH-Px和SOD水平均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。與對照組比較，聯(lián)合組MDA水平顯著降低，GSH-Px和SOD水平顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

2.4 兩組患者治療前后血清炎癥指標(biāo)水平比較

兩組患者治療前血清IL-6、TNF-α和hs-CRP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。與治療前比較，兩組患者治療后血清中IL-6、TNF-α和hs-CRP水平均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。與對照組比較，聯(lián)合組上述指標(biāo)均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表4。

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者治療期及治療后均無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及一系列病理生理過程。已有研究證據(jù)顯示[6]，患者血糖水平的持續(xù)過高能夠?qū)е麦w內(nèi)產(chǎn)生較多的自由基，抗氧化酶活性降低，進(jìn)而損傷腎小球。此外，體內(nèi)血糖的升高使腎小管長期受到刺激，加重腎臟損傷程度，降低機(jī)體免疫力。目前糖尿病腎病的主要治療手段為MHD，研究顯示[7]，長期進(jìn)行MHD治療的患者普遍存在營養(yǎng)不良狀態(tài)，伴隨著體內(nèi)微炎癥狀態(tài)和明顯的氧化應(yīng)激反應(yīng)。上述不良反應(yīng)的發(fā)生主要是由于透析膜的生物相容性較差，且無法徹底清除中、大分子物質(zhì)和炎癥介質(zhì)，易加重患者營養(yǎng)不良狀況。另一方面，患者自身機(jī)體代謝處于紊亂狀態(tài)，抗氧化物質(zhì)在透析液中丟失，導(dǎo)致機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)加劇，在病理狀態(tài)下，氧化應(yīng)激會導(dǎo)致細(xì)胞膜表面和血中的脂質(zhì)過氧化，從而損傷核酸和蛋白質(zhì)[8]，與微炎癥狀態(tài)活化的炎癥細(xì)胞因子相互作用，最終引起惡性循環(huán)。MDA是脂質(zhì)過氧化的終產(chǎn)物，其體內(nèi)含量增加反映脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)[9];SOD可催化超氧陰離子自由基的歧化反應(yīng)，清除體內(nèi)氧化反應(yīng)產(chǎn)生的超氧陰離子自由基，從而發(fā)揮抗氧化作用[10];GSH-Px是一種過氧化物分解酶，能催化體內(nèi)有毒的過氧化物轉(zhuǎn)化為無毒的羥基化合物，從而保護(hù)細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能[11]。當(dāng)機(jī)體GSH-Px、SOD水平降低時(shí)表明機(jī)體的抗氧化能力降低[12]。IL-6和TNF-α是機(jī)體內(nèi)主要的促炎性細(xì)胞因子，在機(jī)體處于炎癥狀態(tài)時(shí)，二者在體內(nèi)的分泌增加，并能夠激活其他炎癥介質(zhì)[13];當(dāng)機(jī)體受到微生物入侵或組織損傷等炎癥性刺激時(shí)，hs-CRP由肝細(xì)胞合成并分泌，對炎性反應(yīng)的敏感性較高，當(dāng)hs-CRP水平持續(xù)升高時(shí)，提示機(jī)體已處于炎性狀態(tài)[14]。研究顯示[15]，長期透析的糖尿病腎病患者血清中3種炎癥指標(biāo)和MDA水平均顯著升高，SOD和GSH-Px水平顯著降低，提示患者機(jī)體已處于微炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)。

近年來，HFHD技術(shù)越來越多地被研究者用于血液凈化，透析膜由高分子聚合物組成，具有較高的生物相容性，能夠較為高效地清除中、大分子物質(zhì)，減少這些物質(zhì)的毒素作用，從而有效改善患者的氧化應(yīng)激和微炎癥狀態(tài)，降低患者的病死率[16-19]。海昆腎喜膠囊的主要成分為褐藻多糖硫酸酯，主要來自于海帶等天然食物[20]。研究顯示[21]，褐藻多糖硫酸酯對羥自由基和超氧陰離子具有明顯的清除能力，并且能夠治療草酸鹽所致的大鼠腎損傷，機(jī)制可能是抵抗過氧化損傷。此外，海昆腎喜膠囊對慢性腎衰竭大鼠的腎組織纖維化與炎癥狀態(tài)具有明顯的改善，進(jìn)一步發(fā)揮促進(jìn)腎功能恢復(fù)的作用[22]。目前已有臨床研究顯示[23-24]，海昆腎喜膠囊可用于多種腎臟疾病的治療，并能夠緩解患者的氧化應(yīng)激和炎癥狀態(tài)，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂等，與HFHD聯(lián)合使用具有相輔相成的作用。

本研究結(jié)果顯示，HFHD單獨(dú)應(yīng)用和與海昆腎喜膠囊聯(lián)合治療均能改善患者的腎功能，增加患者血清中的SOD和GSH-Px水平，降低血清IL-6、TNF-α、hs-CRP和MDA水平，并且聯(lián)合組的治療效果更佳。兩種治療方案均無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。本研究結(jié)果提示HFHD聯(lián)合海昆腎喜膠囊治療可以更為有效地緩解糖尿病腎病長期透析患者的氧化應(yīng)激和微炎癥狀態(tài)，是提高患者生存質(zhì)量的有效方案。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? 呂娟，張蕊，曹蘭秀，等.養(yǎng)生益腎湯聯(lián)合厄貝沙坦治療早期糖尿病腎病臨床研究[J].國際中醫(yī)中藥雜志，2018， 40（11）：1033-1036.

[2]? 楊坷.高通量血液透析聯(lián)合茶多酚對糖尿病腎病維持性血液透析患者氧化應(yīng)激及營養(yǎng)狀況的影響[J].中國臨床新醫(yī)學(xué)，2018，11（4）：359-362.

[3]? 石東英.海昆腎喜膠囊對慢性腎功能衰竭患者的療效及抗氧化機(jī)制研究[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2015，14（4）：307-310.

[4]? 黎磊石.中國腎臟病學(xué)[M].北京：人民軍醫(yī)出版社，2008：640-645.

[5]? 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：21-22.

[6]? Shima A，Miyamoto M，Kubota Y，et al. Beraprost Sodium Protects Against Diabetic Nephropathy in Patients with Arteriosclerosis Obliterans：A Prospective，Randomized，Open-label Study [J]. J Nippon Med Sch，2015，82（2）：84-91.

[7]? 何婉霞，朱冠男.高通量血液透析聯(lián)合丹參多酚酸鹽注射液對糖尿病腎病患者氧化應(yīng)激及微炎癥狀態(tài)的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2019，28（11）：1207-1210.

[8]? 傅奕，楊陽，丁海波，等.利舒康膠囊對維持性血液透析患者氧化應(yīng)激的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2019， 20（1）：67-68.

[9]? 張宏，李新倫，倫立德.不同血液凈化模式對維持性血液透析患者蛋白結(jié)合類毒素的清除效果[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2016，25（5）：425-430.

[10]? 姚佳玉，梁偉燦，譚翠蓮，等.腎衰寧聯(lián)合厄貝沙坦對慢性腎臟病2～3期患者氧化應(yīng)激和微炎癥狀態(tài)的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2017，26（34）：3796-3800.

[11]? 容芝蘭，李妍媛，熊灝.甲亢大鼠肝臟組織中HO-1、Fn及腎臟組織中的抗氧化酶活性的變化分析[J].基因組學(xué)與應(yīng)用生物學(xué)，2018，37（12）：426-431.

[12]? 明建華，葉金云，張易祥，等.姜黃素對草魚生長性能、抗氧化應(yīng)激能力及核因子E2相關(guān)因子2/抗氧化反應(yīng)元件信號通路相關(guān)基因表達(dá)的影響[J].動物營養(yǎng)學(xué)報(bào)，2019，31（2）：809-823.

[13]? 尚瑜，譚峰.終末期腎病不同透析方式患者血清CRP、IL-6、TNF-α水平及與營養(yǎng)指標(biāo)的關(guān)系[J].中國臨床研究，2018，31（6）：749-752.

[14]? 高雷，龍俊宏，薛陽利，等.燈盞花素注射液聯(lián)合前列腺素E1對2型糖尿病腎病患者血脂及血清IL-6、TNF-α和hs-CRP水平的影響[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2018， 18（18）：86-89.

[15]? 扈曉霞，韓世飛.胰激肽原酶腸溶片對高血壓合并2型糖尿病腎病患者血清炎性和氧化應(yīng)激因子的影響[J].中華高血壓雜志，2018，26（12）：82-85.

[16]? 韋永光，藍(lán)月，林森鈦，等.高通量血液透析在尿毒癥患者治療中的應(yīng)用及對生存質(zhì)量影響分析[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2018，16（35）：37-39.

[17]? 鐘耀翠.慢性腎衰竭尿毒癥應(yīng)用高通量血液透析與血液透析濾過進(jìn)行治療的效果比較[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2018， 15（7）：8-12.

[18]? 莫龍，馮凌，覃學(xué).高通量血液透析對糖尿病腎病患者生存率的影響研究[J].解放軍預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2019，37（1）：27-29.

[19]? 謝樹鋒，凌志雄，賴志君，等.高通量透析和常規(guī)低通量血液透析對尿毒癥血液透析患者CRP和BNP的影響對比[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2019，9（9）：201-203.

[20]? 李飛，徐晴晴，趙曉燕.黃葵膠囊聯(lián)合海昆腎喜治療慢性腎病的臨床研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2019，34（4）：316-319.

[21]? 馬志俊，金立民，王先榮.海昆腎喜膠囊對慢性腎衰竭大鼠腎功能的保護(hù)作用[J].西部醫(yī)學(xué)，2019，31（2）：198-202.

[22]? 石東英.海昆腎喜膠囊對慢性腎功能衰竭患者的療效及抗氧化機(jī)制研究[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2015，14（4）：307-310.

[23]? 李春苗.中西醫(yī)結(jié)合海昆腎喜膠囊治療腎病綜合征療效觀察[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2017，36（17）：25-26.

[24]? 萬靜芳，盧曉梅，唐雪蓮，等.海昆腎喜膠囊治療Ⅲ-Ⅳ期糖尿病腎病臨床研究[J].中醫(yī)學(xué)報(bào)，2018，33（1）：50-53.

（收稿日期：2019-09-17? 本文編輯：王曉曄）