高壓氧輔助治療糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床效果及安全性的meta分析

黃楚君 丁美祝 黃皓月

[摘要] 目的 探討高壓氧在糖尿病周圍神經(jīng)病變輔助治療中的臨床效果及安全性。 方法 檢索Cochrane、PubMed、EMBase、CNKI、Wanfang、VIP數(shù)據(jù)庫，篩選從建庫至2019年4月報道的高壓氧輔助治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的隨機對照試驗。經(jīng)2名研究者篩選文獻，提取資料與評價文獻質(zhì)量后，采用RevMan 5.2軟件對試驗中有效率、神經(jīng)傳導速度分別進行meta分析。 結果 最終共納入16篇文獻，共包括1644例患者，其中試驗組836例，對照組808例。meta分析結果顯示：試驗組和對照組的總有效率[OR = 7.97，95%CI（3.95，16.11），P < 0.000 01]、運動神經(jīng)傳導速度[MD正中神經(jīng) = 5.51，95%CI（3.78，7.25），P < 0.000 01;MD尺神經(jīng) = 4.49，95%CI（2.20，6.78），P = 0.0001;MD腓神經(jīng) = 5.67，95%CI（4.18，7.16），P < 0.000 01;MD脛神經(jīng) = 3.13，95%CI（1.22，5.05），P = 0.001]、感覺神經(jīng)傳導速度[MD正中神經(jīng) = 3.25，95%CI（1.51，4.99），P = 0.0003;MD尺神經(jīng) = 7.57，95%CI（2.50，12.64），P = 0.003;MD腓神經(jīng) = 4.42，95%CI（3.70，5.14），P < 0.000 01;MD脛神經(jīng) = 2.46，95%CI（0.64，4.28），P = 0.008]比較，差異有統(tǒng)計學意義;試驗組出現(xiàn)8例不良事件與副作用，包括輕微疼痛、耳痛、耳鳴、頭暈，但損傷較輕，對照組未出現(xiàn)。 結論 高壓氧輔助治療能提高糖尿病周圍神經(jīng)病變患者治療有效率，增快神經(jīng)傳導速度，不良事件與副作用少且損傷較輕，是一種安全、有效的方法。

[關鍵詞] 高壓氧;糖尿病周圍神經(jīng)病變;隨機對照試驗;Meta分析

[中圖分類號] R587.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）02（a）-0082-08

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect and safety of hyperbaric oxygen in the adjuvant treatment of diabetic peripheral neuropathy. Methods Cochrane， PubMed， EMBase， CNKI， Wanfang and VIP databases were searched to screen randomized controlled trials of hyperbaric oxygenation in the treatment of diabetic peripheral neuropathy reported from the establishment of the database to April 2019. After literature screening， data extraction and literature quality evaluation by two researchers， the meta-analysis of effective rate and nerve conduction velocity was taken by RevMan 5.2 software. Results A total of 16 articles including 1644 patients were included， including 836 in the experimental group and 808 in the control group. The results of meta-analysis showed that the total effective rate [OR = 7.97， 95%CI （3.95， 16.11）， P < 0.000 01， motor nerve conduction velocity [MDmedian nerve = 5.51， 95%CI （3.78， 7.25）， P < 0.000 01; MDulnar nerve = 4.49， 95%CI （2.20， 6.78）， P = 0.0001; MD peroneal nerve = 5.67， 95%CI （4.18， 7.16）， P < 0.000 01; MDtibial nerve = 3.13， 95%CI（1.22， 5.05）， P = 0.001]; sensory nerve conduction velocity [MDmedian nerve = 3.25， 95%CI （1.51， 4.99）， P = 0.0003; MDulnar nerve = 7.57， 95%CI （2.50， 12.64）， P = 0.003; MDperoneal nerve = 4.42， 95%CI （3.70， 5.14）， P < 0.000 01; MDtibial nerve = 2.46， 95%CI（0.64， 4.28）， P = 0.008] between the experimenttal group and control group， the differences were statistically significant. There were 8 adverse events and side effects in the experimental group， including mild pain， earache， tinnitus， and dizziness， but the injuries were minor， and none in the control group. Conclusion Hyperbaric oxygen-assisted therapy is a safe and effective method ， which can improve the therapeutic efficiency of diabetic peripheral neuropathy patients， increase the nerve conduction velocity， reduce adverse events and side effects， and reduce injury.

[Key words] Hyperbaric oxygen; Diabetic peripheral neuropathy; Randomized controlled trial; Meta analysis

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是常見的糖尿病慢性并發(fā)癥，其中我國DPN發(fā)病率為34.86%[1]，1型糖尿病和2型糖尿病中發(fā)病率分別為21.92%和35.34%。疾病病癥出現(xiàn)較早，以感覺功能障礙為主要表現(xiàn)，并伴有不同程度的麻木、觸電等感覺，對DPN患者生活質(zhì)量產(chǎn)生影響，增加患者及家庭的經(jīng)濟負擔，加重患者對截肢的焦慮[2]。目前，DPN的發(fā)病機制不明確，有可能是糖代謝紊亂的基礎上多種因素的結果。臨床上目前仍沒有針對性的治療方法，主要通過糖尿病整體治療，配合血管活性藥物、營養(yǎng)神經(jīng)藥物、抗氧化藥物[3]等，配合針灸[4]、中藥足浴[5]、高壓氧[6]等方法。近年來，高壓氧在DPN患者治療中越來越廣泛，但較多的是一些小樣本量的臨床試驗。因此，本研究擬通過系統(tǒng)分析，評價高壓氧輔助治療DPN的臨床效果及安全性，提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

通過計算機檢索Cochrane、PubMed、EMBase、CNKI、Wanfang、VIP數(shù)據(jù)庫。檢索關鍵詞：“Hyperbaric oxygen/HBO，Diabetic peripheral neuropathy/DPN”“高壓氧，糖尿病周圍神經(jīng)病變”。檢索自建庫起至2019年4月，同時通過手工檢索和文獻追溯法收集更多相關文獻。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：①研究對象。符合DPN診斷患者。②干預措施。隨機對照試驗（RCT），試驗組為高壓氧輔助治療，即在對照組的基礎上加高壓氧;對照組為常規(guī)治療（血壓、血糖和血脂對癥治療，控制血糖水平），或常規(guī)治療的基礎上加上維生素B族藥物，或甲鈷胺，營養(yǎng)周圍神經(jīng)組織，用藥劑量和療程不限。③主要結局指標為總有效率、神經(jīng)傳導速度（nerve conduction velocity，NCV），次要結局指標為不良事件與副作用，至少包括其中1項。其中，總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

排除標準：①非RCT試驗，如個案報道、病例對照研究、回顧性研究、隊列研究、綜述、動物實驗等;②結局指標不明確;③無法獲得全文或完整數(shù)據(jù)。

1.3 文獻質(zhì)量評價

由2名研究者獨立對文獻進行文獻質(zhì)量的評價，并交叉核對，意見不一致時請第3名研究者定奪。主要采用Cochrane 5.0系統(tǒng)中的Cochrane風險偏倚評估工具，對隨機分配方法、分配方案隱藏、盲法評價、結局數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告及其他偏倚進行評價。

1.4 資料提取

文獻基本內(nèi)容數(shù)據(jù)的提取，包括作者、發(fā)表年份、樣本量、干預時間、實施措施、結局指標。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用RevMan 5.2軟件進行統(tǒng)計分析。效應量采用OR值及其95%CI進行描述。采用I2評估納入研究間的異質(zhì)性，若P > 0.1，I2 < 50%認為研究間無異質(zhì)性或異質(zhì)性較小，可采用固定效應模型分析;相反，則需要分析異質(zhì)性來源，若無明顯臨床異質(zhì)性，可采用隨機效應模型分析。采用漏斗圖法來檢驗發(fā)表偏倚，若P > 0.05，倒漏斗圖分布均勻?qū)ΨQ，則說明無發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索與質(zhì)量評價

首次檢索文獻484篇，其中中文346篇，英文138篇。刪掉重復文獻176篇;閱讀文題與摘要，初步排除260篇文獻：不相關、綜述、個案、征稿、動物實驗、評論、標準等;進一步閱讀全文，排除32篇實施措施、研究對象、結局指標不符合納入標準、無法獲得全文的文獻，最后納入文獻16篇。文獻篩選流程見圖1，納入文獻基本特征見表1。

2.2 納入研究的質(zhì)量評價

①有14項[7-10，12-21]研究分別采用了隨機化方法，評估為低風險;1項[11]未提及，評估為不清楚;1項[22]研究隨機化方法不當，評估為高風險。②納入研究均未闡述分配方案隱藏，偏倚風險不明。③納入研究均未實施盲法，評估為高風險。④僅1項[8]研究對結局評價者實施盲法，評估為低風險;其他未闡述，偏倚風險不明。⑤僅1項研究有2例數(shù)據(jù)缺失[18]，評估為高風險;其余無缺失，評估為低風險。⑥納入研究均未發(fā)現(xiàn)選擇性報告，偏倚風險不明。⑦納入研究均未發(fā)現(xiàn)其他偏倚影響，其他未闡述，偏倚風險不明。見圖2（封四）、圖3。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率

共納入13個研究[7，9，11-13，15-22]，共1584例，其中試驗組806例，對照組778例。本研究分3個亞組分析，同質(zhì)性檢驗顯示高壓氧+B族維生素vs.常規(guī)治療+B族維生素、高壓氧+甲鈷胺vs.常規(guī)治療+甲鈷胺這兩個研究間異質(zhì)性高（P = 0.01，I2=72%;P = 0.0 002，I2 = 78%），采用隨機效應模型進行分析;高壓氧輔助vs.常規(guī)治療這個研究間異質(zhì)性低（P = 0.44，I2 = 0%），因在亞組中綜合分析，同時采用隨機效應模型進行分析;采用隨機效應模型進行合并分析。結果顯示：高壓氧聯(lián)合B族維生素的總有效率優(yōu)于常規(guī)治療聯(lián)合B族維生素[OR = 5.06，95%CI（1.59，16.14），P = 0.006];高壓氧聯(lián)合甲鈷胺的總有效率優(yōu)于常規(guī)治療聯(lián)合甲鈷胺[OR = 10.15，95%CI（3.09，33.33），P = 0.0001];使用高壓氧輔助的總有效率優(yōu)于常規(guī)治療[OR = 12.55，95%CI（4.62，34.10），P < 0.000 01]。見圖4。

2.3.2 NCV

2.3.2.1 運動神經(jīng)傳導速度（motor nerve conduction velocity，MNCV）對結局指標涉及正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛神經(jīng)、腓神經(jīng)的MNCV研究進行meta分析，其中正中神經(jīng)MNCV納入12個研究[7-8，10-15，17-19，21]，異質(zhì)性檢驗P < 0.000 01，I2 = 96%，研究間異質(zhì)性明顯，采用隨機效應模型，結果顯示試驗組正中神經(jīng)MNCV改善優(yōu)于對照組[MD = 5.51，95%CI（3.78，7.25），P < 0.000 01]，見圖5;尺神經(jīng)MNCV納入5個研究[8-9，13，17，19]，異質(zhì)性檢驗P < 0.000 01，I2 = 88%，研究間異質(zhì)性明顯，采用隨機效應模型，結果顯示實驗組尺神經(jīng)MNCV改善優(yōu)于對照組[MD = 4.49，95%CI（2.20，6.78），P = 0.0001]，見圖6;腓神經(jīng)MNCV納入12個研究[7，9-15，17-19，21]，異質(zhì)性檢驗（P < 0.000 01，I2 = 97%），研究間異質(zhì)性明顯，采用隨機效應模型，結果顯示試驗組腓神經(jīng)MNCV改善優(yōu)于對照組[MD = 5.67，95%CI（4.18，7.16），P < 0.000 01]，見圖7;脛神經(jīng)MNCV納入2個研究[8-9]，異質(zhì)性檢驗（P = 0.23，I2=31%），研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應模型進行，結果顯示試驗組脛神經(jīng)MNCV改善優(yōu)于對照組[MD = 3.13，95%CI（1.22，5.05），P = 0.001]，見圖8。

2.3.2.2? 感覺神經(jīng)傳導速度（sensory nerve conduction velocity，SNCV）? 對結局指標涉及正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛神經(jīng)、腓神經(jīng)的SNCV的研究進行meta分析，其中正中神經(jīng)SNCV納入10個研究[7-8，10-15，18，21]，異質(zhì)性檢驗（P < 0.000 01，I2 = 96%），研究間異質(zhì)性明顯，采用隨機效應模型，結果顯示試驗組正中神經(jīng)SNCV改善優(yōu)于對照組[MD = 3.25，95%CI（1.51，4.99），P = 0.0003]，見圖9;尺神經(jīng)SNCV納入5個研究[8-9，13，17，19]，異質(zhì)性檢驗（P < 0.000 01，I2 = 98%），研究間異質(zhì)性明顯，采用隨機效應模型，結果顯示試驗組尺神經(jīng)SNCV改善優(yōu)于對照組[MD = 7.57，95%CI（2.50，12.64），P = 0.003]，見圖10;腓神經(jīng)SNCV納入12個研究[7，9-15，17-19，21]，異質(zhì)性檢驗（P < 0.000 01，I2 = 81%），研究間異質(zhì)性明顯，采用隨機效應模型，結果顯示試驗組腓神經(jīng)SNCV改善優(yōu)于對照組[MD = 4.42，95%CI（3.70，5.14），P < 0.000 01]，見圖11;脛神經(jīng)SNCV納入2個研究[8-9]，異質(zhì)性檢驗（P = 0.19，I2 = 43%），無明顯異質(zhì)性，采用固定效應模型，結果顯示試驗組脛神經(jīng)SNCV改善優(yōu)于對照組[MD = 2.46，95%CI（0.64，4.28），P = 0.008]，見圖12。

2.3.3 不良反應情況

2個研究[8，20]報道了不良事件與副作用發(fā)生情況，報道試驗組出現(xiàn)輕微疼痛、耳痛、耳鳴、頭暈等不良反應。

2.4 發(fā)表偏倚與敏感性分析

以總有效率、正中神經(jīng)MNCV為結局指標，進行發(fā)表偏倚檢驗，見圖13～14。兩漏斗圖顯示，兩側(cè)研究不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，這與陽性結果的研究更容易發(fā)表，有低質(zhì)量的小樣本的研究有關，且所有納入研究均為中文，可能存在一定的語言發(fā)表偏倚等。敏感性分析，采用逐一剔除單項研究方法，對剩下的研究重新進行meta分析，結果中的結局指標統(tǒng)計分析量均未發(fā)生明顯變化，提示本研究結果是穩(wěn)定可靠的。

3 討論

3.1 高壓氧輔助治療可改善糖尿病DPN患者神經(jīng)癥狀，增快神經(jīng)傳導速度

NCV是DPN電生理檢查公認的“金標準”[23]，主要檢測包括正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛神經(jīng)、腓神經(jīng)等髓鞘大神經(jīng)纖維的SNCV和MNCV兩個方面的改變[24]。從meta分析結果中可以看出，在療效標準基本一致的情況下，高壓氧輔助治療可增快DPN患者神經(jīng)傳導速度，包括MNCV和SNCV，改善患者臨床神經(jīng)癥狀，如麻木、疼痛。高壓氧的主要作用提高血氧濃度，即使溶解在血漿中的氧氣量快速增加到足以組織利用的水平，而減少組織需要提取由血紅蛋白攜帶的氧氣[25]，改善各臟器組織氧的供應。另外，研究機制顯示，高壓氧能夠激活組織細胞中保護因子和促生長因子的表達，增強合成分子伴侶蛋白，從而改善血管功能[26]，減輕周圍血管的損傷;同時高壓氧還可以通過誘導增強內(nèi)皮細胞一氧化氮合酶的表達，增加微血管中皮源性NO物質(zhì)的合成，舒張微血管，改善血液微循環(huán)[27]，一定程度減輕周圍神經(jīng)的損害，起到保護作用。

3.2 高壓氧輔助治療DPN安全性分析

高壓氧治療有可能出現(xiàn)氧中毒、肺氣壓傷、鼻竇炎、中耳炎等不良反應，甚至出現(xiàn)幽閉恐懼癥等[28]。研究結果顯示，納入的研究中僅有2項研究[8，20]描述了高壓氧治療相關的不良反應與副作用，共涉及8例，包括輕微疼痛、耳痛、耳鳴、頭暈，但損傷較輕。其中有5項研究[7，10，14，19，22]未見任何不良反應，9項研究[6，9，11-13，15-18，21]未提及有無不良反應情況的發(fā)生，提示高壓氧是一種較為安全的治療DPN的方法。

3.3 局限性

本研究檢索到符合納入標準的16個研究中，全部為中文文獻，部分英文文獻僅為會議論文，無法聯(lián)系作者獲得全文;納入的文獻大部分質(zhì)量較低，僅有2篇研究基本遵循隨機對照試驗研究的原則，大部分研究未能真正做到隨機分組、盲法等，這可能導致最終結果存在一定的偏倚。干預措施方面，除有效率外，未對其他結局指標進行亞組分析，且納入研究的療程、高壓氧的使用存在較大差異，也可能會造成偏倚。因此，本研究得出的結論需結合臨床實際客觀看待。

3.4 展望

綜上所述，基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)和方法證明，高壓氧輔助治療DPN可提高其總有效率，改善神經(jīng)傳導速度，有一定的臨床療效，無嚴重的不良反應。但由于納入文獻質(zhì)量較低，可能存在局限性，因此，有待進一步更多的高質(zhì)量、大樣本、多中心、設計嚴格的RCT，為臨床高壓氧治療的應用提供更科學的證據(jù)。

[參考文獻]

[1]? Pan Q，Li Q，Deng W，et al. Prevalence of and Risk Factors for Peripheral Neuropathy in Chinese Patients With Diabetes：A Multicenter Cross-SectionaStudy [J]. Front Endocrinol （Lausanne），2018，9（5）：617.

[2]? 丁佐佑，陳增淦.血糖控制情況對糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）患者下肢神經(jīng)減壓術療效的影響[J].復旦學報：醫(yī)學版，2019，46（2）：256-260.

[3]? 黃耀寧，韋洪江.α-硫辛酸聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效及對氧化應激的影響[J].山東醫(yī)藥，2013， 53（8）：13-15.

[4]? 馬國慶，葉婷，孫忠人.溫針灸與常規(guī)針刺治療陽虛寒凝、絡脈瘀阻型糖尿病周圍神經(jīng)病變對比觀察[J].中國針灸，2018，38（3）：229-233.

[5]? 符宇，范冠杰，段力，等.中藥足浴對糖尿病周圍神經(jīng)病變干預作用研究進展[J].中醫(yī)學報，2018，33（2）：218-222.

[6]? 陸磊，陳澤響，趙玉武.高壓氧治療老年糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效[J].中國老年學雜志，2016，36（22）：5564-5566.

[7]? 李順勇，楊亞超.高壓氧治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床觀察[J].臨床薈萃，2003，18（13）：755-756.

[8]? 王文富，汪洪，李云玫，等.高壓氧對糖尿病患者周圍神經(jīng)傳導速度的影響[J].中國臨床康復，2005，24（3）：36-37.

[9]? 趙向東，楊榮禮，連美玲，等.高壓氧治療老年糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床評價[J].實用診斷與治療雜志，2005， 19（6）：401-402.

[10]? 譚國據(jù)，謝汝榮，譚鳳蓮.高壓氧治療糖尿病性周圍神經(jīng)病變的療效觀察[J].華夏醫(yī)學，2006，19（1）：56-58.

[11]? 楊金華，王金春，金越.高壓氧聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效[J].中華航海醫(yī)學與高氣壓醫(yī)學雜志，2008，15（2）：90-92.

[12]? 關啟文，朱西全，陶汝柱.高壓氧治療糖尿病周圍神經(jīng)病變42例臨床觀察[J].中外健康文摘，2009，6（13）：28-29.

[13]? 白嘉祥，劉彥欣.高壓氧治療2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效[J].天津醫(yī)藥，2009，37（3）：233-234.

[14]? 韓汝英.高壓氧治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床觀察[J].職業(yè)與健康，2010，26（22）：2709-2710.

[15]? 金立，周秀梅，李敏，等.甲鈷胺聯(lián)合高壓氧治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床研究[J].中國誤診學雜志，2010， 10（15）：3601-3602.

[16]? 劉憲紅，靳妍霞，郭穎蘭.高壓氧治療2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床研究[J].臨床薈萃，2012，27（6）：519-520.

[17]? 湯涌，張紅梅.高壓氧聯(lián)合甲鈷胺治療2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床效果研究[J].西南國防醫(yī)藥，2012，22（3）：255-258.

[18]? 童向前.高壓氧聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床價值分析[J].吉林醫(yī)學，2013，34（10）：1864-1865.

[19]? 楊驅(qū)云，梁釗明，洪麗文，等.高壓氧綜合治療2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床體會[J].泰山醫(yī)學院學報，2016， 37（12）：1333-1335.

[20]? 方冬梅，黃芳，陳俊君.甲鈷胺與高壓氧治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效[J].中國城鄉(xiāng)企業(yè)衛(wèi)生，2017，32（7）：90-91.

[21]? 常立軍，張曉霞，張曉紅，等.高壓氧聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效觀察[J].中國繼續(xù)醫(yī)學教育，2017，9（22）：187-188.

[22]? 張君梅，田雯瑩.高壓氧治療老年糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床效果[J].中國老年學雜志，2019，39（1）：38-40.

[23]? Li L，Liu B，Lu J，et al. Serum albumin is associated with peripheral nerve function in patients with type 2 diabetes [J]. Endocrine，2015，50（2）：397-404.

[24]? 馬子陽.神經(jīng)電生理檢查技術在糖尿病周圍神經(jīng)病變患者中的臨床診斷價值分析[J].中國實驗診斷學，2018， 22（10）：1776-1778.

[25]? Gill AL，Bell CNA. Hyperbaric oxygen：its uses，mechanisms of action and outcomes [J]. QJM，2004，97（7）：385-395.

[26]? Godman CA，Chheda KP，Hightower LE，et al. Hyperbaric oxygen induces a cytoprotective and angiogenic response in human microvascular endothelial cells [J]. Cell Stress & Chaperones，2010，15（4）：431-442.

[27]? Xu X，Wang Z，Li Q，et al. Endothelial Nitric Oxide Synthase Expression Is Progressively Increased in Primary Cerebral Microvascular Endothelial Cells During Hyperbaric Oxygen Exposure [J]. Oxidative Medicine and Cellular Longevity，2013，2（1）：7-13.

[28]? 李亞范，龔藝貞，龐進軍，等.高壓氧治療糖尿病足潰瘍臨床療效及安全性的Meta分析[J].中國全科醫(yī)學，2013， 16（26）：2369-2373.

（收稿日期：2019-07-19? 本文編輯：封? ?華）