絨毛膜羊膜炎與新生兒呼吸系統(tǒng)疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

孟凡櫓 李玉芬 王偉燦

[摘要]絨毛膜羊膜炎是產(chǎn)婦胎盤的炎癥反應(yīng)，在孕產(chǎn)婦中發(fā)病率極高，并可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，其與新生兒疾病的預(yù)后也密切相關(guān)，嚴(yán)重危害孕婦及新生兒的生命安全。目前絨毛膜羊膜炎的發(fā)病率逐年升高，可引起胎膜早破、早產(chǎn)、孕婦及新生兒感染等不良結(jié)局。而母體的宮內(nèi)炎癥反應(yīng)可以直接導(dǎo)致新生兒患病率增加，特別是呼吸系統(tǒng)疾病，因此早期識別和快速診斷有助于減少母兒的近期合并癥，改善新生兒的遠(yuǎn)期預(yù)后。本文就絨毛膜羊膜炎與新生兒呼吸系統(tǒng)疾病的關(guān)系進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]絨毛膜羊膜炎;宮內(nèi)炎癥;呼吸系統(tǒng)疾病;胎膜早破

[中圖分類號] R714.5? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）2（b）-0027-03

[Abstract] Chorioamnionitis is an inflammatory reaction of maternal placenta. It has a high incidence in maternal women and can cause serious complications. It is also closely related to the prognosis of neonatal diseases， which seriously endangers the safety of pregnant women and newborns. At present， the incidence of chorioamnionitis is increasing year by year， which may cause adverse effects such as premature rupture of membranes， premature delivery， pregnancy and neonatal infection. The intrauterine inflammatory response of the mother can directly lead to an increase in the prevalence of neonates， especially in respiratory diseases， so early identification and rapid diagnosis can help reduce the recent complications of the mother and child and improve the long-term prognosis of the newborn. This article reviews the relationship between chorioamnionitis and neonatal respiratory diseases.

[Key words] Chorioamnionitis; Intrauterine inflammation; Respiratory diseases; Premature rupture of membranes

絨毛膜羊膜炎（chorioamnionitis，CAM）可由宮內(nèi)感染導(dǎo)致，相關(guān)研究顯示，國外宮內(nèi)感染發(fā)生率為4.0%～10.5%，國內(nèi)為0.67%～5.00%[1]，宮內(nèi)感染是嚴(yán)重的妊娠并發(fā)癥，也是早產(chǎn)、新生兒呼吸窘迫綜合征（RDS）、新生兒肺炎、支氣管肺發(fā)育不良、新生兒敗血癥等疾病的不良危險因素[2]。目前，臨床上診斷CAM主要依靠孕婦癥狀，如發(fā)熱、腹痛、膿性分泌物、孕婦或胎兒發(fā)生心動過速等情況，而對于一些隱匿情況，孕婦未出現(xiàn)明顯的臨床癥狀，卻也可導(dǎo)致孕婦及新生兒出現(xiàn)不良結(jié)局，因此，在疾病早期如發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)感染指標(biāo)，可及早進(jìn)行臨床預(yù)防，及時干預(yù)，降低新生兒疾病的發(fā)生率及死亡率，因此需要兒科醫(yī)生與產(chǎn)科醫(yī)生共而同合作。

1 CAM

CAM是由感染胎盤絨毛膜的病原菌引起的炎癥[3]，也是絨毛膜板、絨毛膜羊膜、臍帶和羊水的炎性改變， 在胎齡小于30周的早產(chǎn)兒中常見，主要包括臨床絨毛膜羊膜炎（clinical chorioamnionitis，CCAM）和組織學(xué)絨毛膜羊膜炎（histologic chorioamnionitis，HCAM）兩類，前者指有臨床癥狀，即發(fā)熱、母體或胎兒心動過速、子宮壓痛、羊水異味等，后者是指無臨床癥狀，在顯微鏡下檢查胎盤組織病理時發(fā)現(xiàn)，其發(fā)生率是CCAM的2～3倍[4]。

胎膜主要由外層的絨毛膜和內(nèi)層的羊膜組成，在妊娠過程中其作用主要是維持羊膜腔的完整性，使得胎兒處于一種相對封閉的環(huán)境，對胎兒起一定的保護(hù)作用[5]。但是當(dāng)出現(xiàn)胎膜早破時，產(chǎn)婦的羊膜腔則失去了保護(hù)防線，相對密封環(huán)境消失，使胎兒暴露于外界，從而使得病原菌通過上行感染途徑引起CAM，進(jìn)而造成孕產(chǎn)婦產(chǎn)前及產(chǎn)后的一些感染，而胎膜早破的主要危害是宮腔感染、胎兒窘迫及胎肺發(fā)育不良等。胎膜早破與CAM互為因素，一方面CAM易造成胎膜早破;而另一方面胎膜早破后細(xì)菌可直接經(jīng)陰道、宮頸口等進(jìn)入羊膜腔， 從而導(dǎo)致感染加重[6]。

2 CAM與新生兒窒息

從臨床實(shí)踐來看，當(dāng)胎兒的胎盤胎膜有比較明顯的炎癥時，絨毛膜就會出現(xiàn)典型的多核細(xì)胞浸潤，這在一定程度上使得損傷絨毛間質(zhì)組織出現(xiàn)損傷，可造成孕婦胎盤出現(xiàn)血管病變， 而胎盤血管的病變從根本上影響絨毛血管合體膜的運(yùn)輸， 由此就可能造成胎兒出現(xiàn)缺血、缺氧的狀況，嚴(yán)重者直接導(dǎo)致患兒出現(xiàn)胎兒窘迫，甚至造成新生兒死亡[7]。黃秀琴等[8]認(rèn)為，胎膜早破后，細(xì)菌直接上行感染胎膜進(jìn)入羊水，胎兒吸入羊水可刺激局部支氣管和肺泡上皮引起局部炎癥，導(dǎo)致新生兒缺氧窒息。CAM可影響母體與胎兒之間營養(yǎng)與氧氣的交換，由此可導(dǎo)致胎兒出現(xiàn)宮內(nèi)缺氧、窒息，其病理生理機(jī)制主要與絨毛間質(zhì)改變、纖維蛋白樣變性及胎盤血管病變等有關(guān)[9]。

3 CAM與新生兒肺炎

研究表明，新生兒肺部感染在新生兒感染中排名第一，而新生兒肺炎與宮內(nèi)感染、小孕齡有關(guān)。母體血液的垂直傳播使細(xì)菌直接進(jìn)入胎兒血液循環(huán)，導(dǎo)致肺部感染和臍帶炎癥[8]。CAM可引起宮內(nèi)缺氧，導(dǎo)致胎兒腸系膜血管痙攣和腸蠕動增加，肛門括約肌可出現(xiàn)松弛，排出糞便，進(jìn)而使羊水造成污染。在缺氧環(huán)境中會導(dǎo)致胎兒出現(xiàn)喘息性呼吸，因而胎兒會將被糞便污染后的羊水吸入氣管和肺部，進(jìn)而造成氣道阻塞。同時，胎糞中含有的膽鹽會對出生24～48 h的新生兒支氣管、肺泡上皮產(chǎn)生局部刺激作用，導(dǎo)致化學(xué)性炎癥的發(fā)生，最終引發(fā)胎糞吸人性肺炎[10]。McDowell等[11]的研究顯示，CAM可能通過白細(xì)胞介素-1介導(dǎo)炎癥和抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的功能，破壞胎兒的免疫系統(tǒng)，從而導(dǎo)致新生兒發(fā)生呼吸系統(tǒng)疾病的可能性增加。

B組鏈球菌（GBS）是導(dǎo)致胎膜早破、早產(chǎn)及產(chǎn)褥感染的重要因素，同時GBS可以以母嬰垂直傳播的方式傳播給胎兒，導(dǎo)致胎兒和新生兒感染。新生兒感染GBS通常表現(xiàn)為敗血癥、新生兒肺炎和腦膜炎等，致殘致死率較高[12]。胎膜早破引發(fā)CAM，導(dǎo)致胎兒呼吸道暴露于大量炎性介質(zhì)中，子宮內(nèi)的胎兒可出現(xiàn)缺氧并吸入羊水，從而引起呼吸系統(tǒng)受損。隨著破膜時間的延長，子宮腔的逆行感染增加了新生兒肺炎的風(fēng)險[13]。高海英等[14]的研究顯示，CAM患兒肺損傷的形成對兒童呼吸道感染具有重要影響，其可導(dǎo)致患兒免疫能力下降，集體抵抗力降低，呼吸道感染機(jī)會增加。

4 CAM與新生兒RDS

RDS主要發(fā)生在早產(chǎn)兒中，是由于肺泡Ⅱ型細(xì)胞分泌的肺表面活性物質(zhì)缺乏所致，其發(fā)病率約為1%[15]。RDS是一種常見的新生兒疾病，發(fā)生率高，早產(chǎn)兒多見，且胎齡越小發(fā)病率越高[16]。臨床研究顯示，CAM一般不會使早產(chǎn)兒RDS的發(fā)生率升高，考慮是宮內(nèi)較低級別的炎癥刺激聯(lián)合產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素加速了早產(chǎn)兒肺表面活性物質(zhì)的合成[17]。目前相關(guān)動物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)注射白細(xì)胞介素-1和內(nèi)毒素可增加肺表面活性物質(zhì)的合成，并且能誘導(dǎo)肺成熟[18]。而國內(nèi)外一些學(xué)者認(rèn)為，CAM與新生兒的RDS發(fā)生并無明顯相關(guān)性[19]，因?yàn)檠装Y引發(fā)胎兒宮內(nèi)缺氧發(fā)生呼吸窘迫后，反而使得胎兒肺部表面活性物質(zhì)增多，促進(jìn)胎兒的呼吸組織發(fā)育并減少了RDS的發(fā)生，其認(rèn)為當(dāng)CAM發(fā)生時，可刺激患兒的腎上腺，并導(dǎo)致皮質(zhì)醇的分泌，促進(jìn)胎肺成熟，從而降低早產(chǎn)兒發(fā)生RDS的可能性[20]。而韓彤妍等[21]的研究認(rèn)為，暴露于CAM的嬰兒發(fā)生RDS的風(fēng)險降低，已有研究證實(shí)了HCAM降低RDS的風(fēng)險，在<34周的早產(chǎn)兒中，胎兒胎盤炎癥成為RDS的保護(hù)因子，其機(jī)制是當(dāng)CAM發(fā)生時，會刺激腎上腺并導(dǎo)致大量皮質(zhì)醇分泌，促進(jìn)胎肺成熟，從而降低了早產(chǎn)兒發(fā)生RDS的概率，這與本文觀點(diǎn)一致。

5 CAM與支氣管肺發(fā)育不良

當(dāng)胎膜早破引發(fā)CAM時，導(dǎo)致胎兒呼吸道暴露于大量炎性介質(zhì)中，由此引起呼吸系統(tǒng)的損傷，而在新生兒期根據(jù)病情進(jìn)行氣道正壓通氣時，在長期應(yīng)用機(jī)械通氣的情況下可以引起氣道的炎癥，引起肺部疾病，并最終在各種刺激因子的反復(fù)刺激下導(dǎo)致支氣管肺發(fā)育不良[22]。有證據(jù)表明，胎兒暴露于炎癥環(huán)境中雖然可提高肺表面活性物質(zhì)的合成與分泌，從而促進(jìn)肺成熟;但是，炎癥對胎肺發(fā)育的情況也有很明顯的不利影響，這些不利影響主要包括肺結(jié)構(gòu)的改變、生長因子表達(dá)的變化和免疫系統(tǒng)的改變，這些都可以導(dǎo)致支氣管及肺部的發(fā)育受到影響[23]。

有動物研究顯示，CAM是通過阻止胎兒肺泡化和血管發(fā)育，從而導(dǎo)致其肺發(fā)育出現(xiàn)問題[24]。解脲脲原體（UU）是引起人類生殖道感染的常見病原體，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)CAM[25]。當(dāng)有UU感染時，其可通過逆行性途徑最終作用于患兒的肺部組織，引發(fā)呼吸道的一系列炎性反應(yīng)并導(dǎo)致相應(yīng)的病理變化，病理變化主要包括氣道上皮纖毛局灶性缺失和中性粒細(xì)胞浸潤增加[26]。并且，由于UU感染存在母嬰垂直傳播這一途徑，其還可以誘導(dǎo)胎兒的免疫宿主反應(yīng)，從而引發(fā)相關(guān)疾病如支氣管肺發(fā)育不良，嚴(yán)重影響患兒的身心健康，甚至給患兒的生命安全帶來嚴(yán)重的威脅[27]。

6小結(jié)

臨床上一經(jīng)確診為CAM，原則上應(yīng)立即給予抗生素，直至分娩。相關(guān)研究證實(shí)，一旦診斷，及時抗生素治療的效果優(yōu)于產(chǎn)后治療，不僅可以將產(chǎn)婦感染發(fā)生率降到最低，還可以降低新生兒感染的發(fā)生率和死亡率，并能有效改善妊娠結(jié)局[28-29]。CAM與新生兒呼吸系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，但CAM的臨床診斷與病理診斷存在較大的差異，大多數(shù)孕婦并無明顯的臨床癥狀，多數(shù)是潛伏感染，CAM的臨床征象常出現(xiàn)在宮內(nèi)感染的晚期，存在一定的滯后性，因此，尋找CAM的高危因素至關(guān)重要。

[參考文獻(xiàn)]

[1]劉曉巍，范玲，張為遠(yuǎn)，等.新生兒宮內(nèi)感染43例的相關(guān)因素分析[J].中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2011，5（5）：3027-3030.

[2]Mwaniki MK，Atieno M，Lawn JE，et al.Long-term neurodevelopmental outcomes after intrauterine and neonatal insults：a systematic review[J].Lancet，2012，379（9814）：445-452.

[3]Park CW，Moon KC，Park JS，et al.The involvement of human amnion in histologic chorioamnionitis is an indicator that a fetal and anintra-amniotic inflammatory response is more likely and severe：clinical implications[J].Placenta，2009， 30（1）：56-61.

[4]Kim CJ，Romero R，Chaemsaithong P，et al.Acute chorioamnionitis and funisitis：definition，pathologic features，and clinical significance[J].Am J Obstet Gynecol，2015，213（4 Suppl）：S29-S52.

[5]Bryant-Greenwood GD.The extracellular matrix of the human fetal membranes：structure and function[J].Placenta，1998，19（1）：1-11.

[6]Kim SM，Romero R，Park JW，et al.The relationship between the intensity of intra-amniotic inflammation and the presence and severity of acute histologic chorioamnionitis in preterm gestation[J].J Matern Fetal Neonatal Med，2015，28（13）：1500-1509.

[7]金青.絨毛膜羊膜炎與胎兒及新生兒疾病[J].名醫(yī)，2018， 12：106.

[8]黃秀琴，凡比娜.胎膜早破絨毛膜羊膜炎與新生兒預(yù)后的關(guān)系[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2010，26（13）：22-23.

[9]Lee JY，Ahn TG，Jun JK.Short-term and long-term postnatal outcomes of expectant management after previable preterm premature rupture of membranes with and without persistent oligohydramnios[J].Obstet Gynecol，2015，126（5）：947-953.

[10]聶超鳳，陳妹燕.絨毛膜羊膜炎致胎兒窘迫病因分析[J].中國醫(yī)學(xué)工程，2016，24（11）：91-93.

[11]McDowell KM，Jobe AH，F(xiàn)enchel M，et al.Pulmonary morbidity in infancy after exposure to chorioamnionitis in late preterm infants[J].Ann Am Thorac Soc，2016，13（6）：867-876.

[12]游艷琴，童紅莉，高志英，等.實(shí)時聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)檢測妊娠晚期B族溶血性鏈球菌的臨床價值[J].中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志，2014，17（6）：403-404.

[13]Thomas W，Speer CP.Chorioamnionitis：important risk factor or innocent bystander for neonatal outcome？[J].Neonatol，2011，99（3）：177-187.

[14]高海英，馬小鳳.小兒支氣管哮喘與反復(fù)呼吸道感染相關(guān)性研究[J].中國實(shí)用醫(yī)刊，2015，1（42）：72-74.

[15]張志剛，盧慶暉，陳均龍，等.布洛芬在肺表面活性物質(zhì)治療新生兒呼吸窘迫綜合征后的應(yīng)用研究[J].中國新生兒科雜志，2013，28（4）：23-26.

[16]Gezer A，Parafit-Yalciner E，Guralp O，et al.Neonatal morbidity mortality outcomes in pre-term premature rupture of membra nes[J].J Obstet Gynaecol，2013，33（1）：38-42.

[17]Speer CP.Neonatal respiratory distress syndrome：an inflammatory disease？[J].Neonatology，2011，99（4）：316-319.

[18]Bry K，Lappalainen U.Intra-amniotic endotoxin accelerates lung maturation in fetal rabbits[J].Acta Paediatr，2001，90（1）：74-80.

[19]鐘敏.106例未足月胎膜早破母兒結(jié)局的臨床分析[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2012，9（25）：33-34.

[20]劉銀春，朱麗英，王素媚，等.胎盤組織學(xué)絨毛膜羊膜炎與早產(chǎn)妊娠結(jié)局的關(guān)系[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2018，56（13）24-26，30.

[21]韓彤妍，楊孜，樸梅花.絨毛膜羊膜炎與胎兒及新生兒疾病[J].中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2016，32（6）：37-42.

[22]劉承梅.新生兒呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的病原學(xué)及耐藥性研究[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2014，10（20）：138-140.

[23]Kunzmann S，Collins JJ，Kuypers E，Kramer BW.Thrown off balance：the effect of antenatal inflammation on the developing lung and immune system[J].Am J Obstet Gynecol，2013，208（6）：429-437.

[24]Britt RD，F(xiàn)aksh A，Vogel E，et al.Perinatal factors in neonatal and pediatric lung diseases[J].Expert Rev Respir Med，2013，7（5）：515-531.

[25]肖政祥，唐紅裝，朱麗萍.早產(chǎn)兒解脲脲原體呼吸道定植及其與呼吸道疾病的關(guān)系[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2012，32（11）：151-155.

[26]楊耀鋒，丁紅輝.早產(chǎn)兒解脲脲原體感染與支氣管肺發(fā)育不良的相關(guān)性分析[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2015，12（353）：55-58.

[27]王穎.支氣管肺發(fā)育不良（新生兒慢性肺疾?。┑脑\斷與治療[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2005，21（17）：1859-1860.

[28]Kim SM，Romero R，Lee J，et al.The frequency and clinical significance of intra-amniotic inflammation in women with preterm uterine contractility but without cervical change：do the diagnostic criteria for preterm labor need to be changed？[J].J Matern Fetal Neonatal Med，2012，25（8）：1212-1221.

[29]金雪靜，周云香，虞冬霜.胎膜早破亞臨床絨毛膜羊膜炎與妊娠結(jié)局的關(guān)系[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2012，22（6）：1203-1204.

（收稿日期：2019-07-11? 本文編輯：閆? 佩）