不同頻率磁刺激對腦梗后吞咽障礙療效及單胺類神經(jīng)遞質(zhì)影響

杜宇鵬 姜黃維 李曉東 周 蓉 劉雪云 劉文兵

吞咽障礙是腦梗死后常見并發(fā)癥之一，急性卒中后吞咽障礙的發(fā)生率高達(dá)76%，特別是腦干梗死患者[1-2]。吞咽障礙可引起脫水、營養(yǎng)不良、機(jī)體抵抗力下降，增加誤吸概率導(dǎo)致反復(fù)肺部感染，增加患者的病死率[3]。吞咽障礙已成為腦梗死患者死亡的獨(dú)立危險因素[4]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）技術(shù)是近年來發(fā)展起來的一種安全、有效、無損傷的治療神經(jīng)系統(tǒng)疾患的新技術(shù)[5-8]。rTMS 對腦梗死后吞咽障礙臨床療效明顯，其治療機(jī)制與調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)水平密切相關(guān)[9]。本研究設(shè)定不同頻率rTMS 對腦梗死后吞咽障礙進(jìn)行治療通過腦電超慢漲落技術(shù)（ET）無創(chuàng)準(zhǔn)確檢測不同頻率刺激下吞咽障礙患者顱內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平，確定rTMS 治療腦梗死后吞咽障礙的有效頻率，并初步探討其作用機(jī)制，報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2016 年3 月—2018 年7 月浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院康復(fù)科住院及門診患者中有吞咽功能障礙患者60 例。隨機(jī)數(shù)字表法分為患側(cè)低頻組30 例，患側(cè)高頻組30 例。所選病例均符合1995 年中華醫(yī)學(xué)會第四次全國腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂的《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》[10]。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）所有患者均經(jīng)CT 或MRI 檢查證實為側(cè)室旁腦梗死患者；（2）洼田飲水試驗初步篩查存在吞咽障礙；（3）神智清楚，生命體征平穩(wěn)，能配合治療；（4）18 歲≤年齡≤80 歲；（5）病程在發(fā)病后1～6 個月；（6）患者及家屬知情同意。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）非腦梗死導(dǎo)致的吞咽障礙者；（2）體內(nèi)有金屬及起搏器植入者；（3）有出血傾向和癲癇疾病者；（4）血壓控制尚不穩(wěn)定者（＞180/120mmHg，1mmHg=0.133kPa）；（5）有重要臟器功能衰竭者；（6）病情危重的腦梗死患者；（7）不能配合治療者。

2 方 法

2.1 rTMS 刺激方法 磁刺激器和線圈選用英國Magstim 公司產(chǎn)Rapid2 型經(jīng)顱磁刺激儀，采用8 字形線圈，單側(cè)內(nèi)徑為10mm，外徑為50mm。磁刺激過程中，注意確保線圈位置固定。（1）高頻組：刺激部位：參考國內(nèi)外相關(guān)資料，刺激部位為患者頭頂中點(diǎn)向前3cm，再向病灶側(cè)水平外移8cm[11]。此處深部即患者前外側(cè)皮質(zhì)初級運(yùn)動區(qū)，中央前回最下部，額下回后部等解剖區(qū)。刺激頻率：選用10Hz 的高頻刺激頻率。刺激強(qiáng)度：選用80%運(yùn)動閾值的強(qiáng)度進(jìn)行磁刺激治療。治療時間：每次治療20min，每天治療1 次，連續(xù)治療30 天。（2）低頻組：刺激部位：刺激部位定位同患側(cè)高頻組。刺激頻率：選用1Hz 的低頻刺激頻率。刺激強(qiáng)度：選用80%運(yùn)動閾值的強(qiáng)度進(jìn)行磁刺激治療。治療時間：每次治療20min，每天治療1 次，連續(xù)治療30 天。

2.2 顱內(nèi)氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)變化趨勢檢測 使用ML2001 型腦電超慢漲落分析儀采集患者18 分鐘腦電圖信號。按國際10-20 系統(tǒng)，選用F3、F4、C3、C4、P3、P4、O1、02、F7、F8、T5、T6共12 個導(dǎo)聯(lián)電極進(jìn)行描記，以雙耳垂為參考電極[12]。運(yùn)用腦電超慢漲落程序?qū)Λ@得的腦電信號進(jìn)行分析，經(jīng)頻譜分析、優(yōu)勢譜提取，最終得出隱藏在腦波中具有多信息的新層次，這個層次的頻率特征在mHz 范圍內(nèi)，屬于一種超慢震蕩，稱之為S 系統(tǒng)[12]。這些S 譜分別反映腦內(nèi)不同神經(jīng)遞質(zhì)的活動。其中：S1 與γ-氨基丁酸（GABA）有關(guān)；S2與谷氨酸（GA）有關(guān)；S3 系與乙酰膽堿受體（AChR）有關(guān)；S4 系與5-羥色胺（5-HT）有關(guān)；S5 系與乙酰膽堿（ACh）有關(guān)；S7 系與去甲腎上腺素（NE）有關(guān)；S11系與多巴胺（DA）有關(guān)[13]。

2.3 觀察指標(biāo)（1）洼田飲水試驗：分別于治療前及治療后采用1982 年日本學(xué)者洼田俊夫提出的飲水試驗對患者吞咽功能進(jìn)行評定[14]。得分越高癥狀越重，得分越低癥狀越輕；（2）吞咽造影分別于治療前及治療后采用島津公司VS－20D 數(shù)字胃腸X 線機(jī)行吞咽造影檢查，囑患者分別吞咽液、糊狀和固體食物，觀察口腔期、咽期及誤吸情況，參考方根法[15]吞咽造影評分方法，由差到優(yōu)分別給予0-4 分。

2.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 18.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，符合正態(tài)分布者采用成組t 檢驗，不符合正態(tài)分布者采用非參數(shù)檢驗，以P<0.05 為差別有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組治療前一般情況比較 患側(cè)低頻組男18例，女12 例，年齡（70.61±2.63）歲，病程（4.51±1.28）個月?；紓?cè)高頻組男16 例，女14 例，年齡（68.47±1.98）歲，病程（4.28±1.05）個月。兩組腦梗后吞咽困難患者治療前洼田飲水試驗、顱內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及吞咽造影評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P 均>0.05）。見表1。

表1 兩組腦梗后吞咽困難患者治療前一般情況比較（）

表1 兩組腦梗后吞咽困難患者治療前一般情況比較（）

注：高頻組選用10Hz 的高頻刺激；低頻組選用1Hz 的低頻刺激；5-HT 為5-羥色胺；DA 為多巴胺；NE 為去甲腎上腺素

3.2 兩組腦梗后吞咽困難患者治療前后洼田飲水試驗組內(nèi)比較 與治療前比較，治療后患者洼田飲水試驗得分均降低，其中高頻組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；低頻組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

表2 兩組腦梗后吞咽困難患者治療前后洼田飲水試驗比較（分，）

表2 兩組腦梗后吞咽困難患者治療前后洼田飲水試驗比較（分，）

注：高頻組選用10Hz 的高頻刺激；低頻組選用1Hz 的低頻刺激；與治療前比較，aP＜0.05

3.3 兩組腦梗后吞咽困難患者治療前后顱內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)變化比較 高頻組S6（興奮性）物質(zhì)水平較治療前升高，差異有統(tǒng)計意義（P<0.05）；高頻組S11（多巴胺）水平較治療前增高，差異有顯著統(tǒng)計意義（P<0.01）；低頻組神經(jīng)遞質(zhì)變化差異無統(tǒng)計意義（P>0.05）。S4（5-HT）、S7（NA）兩組治療前后均無明顯變化（P>0.05）。見表3。

表3 兩組腦梗后吞咽困難患者治療前后顱內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)變化比較（）

表3 兩組腦梗后吞咽困難患者治療前后顱內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)變化比較（）

注：高頻組選用10Hz 的高頻刺激；低頻組選用1Hz 的低頻刺激；5-HT 為5-羥色胺；DA 為多巴胺；NE 為去甲腎上腺素；與同組治療前比較，aP＜0.05，aaP＜0.01

3.4 兩組腦梗后吞咽困難患者治療前后吞咽造影得分組內(nèi)及誤吸程度比較 兩組治療前后比較，口腔期、咽期評分無明顯改變（P>0.05），兩組誤吸程度治療后均有改善（P<0.05），高頻組比低頻組改善更明顯（P<0.01），見表4。

4 討論

卒中后吞咽障礙是腦損傷常見癥狀。吞咽相關(guān)皮質(zhì)的rTMS 可穿過顱骨，直接作用于吞咽皮質(zhì)中樞，促進(jìn)局部受損皮質(zhì)的神經(jīng)重塑，并通過神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，加強(qiáng)相關(guān)吞咽中樞間網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系，從而實現(xiàn)對下位中樞或效應(yīng)器調(diào)節(jié)或再支配，恢復(fù)損傷的吞咽功能。有研究報道，患側(cè)高頻刺激對卒中后吞咽障礙的療效優(yōu)于低頻刺激[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，10Hz 的高頻刺激組患者吞咽功能評分明顯高于低頻刺激組（P<0.05），高頻組吞咽障礙改善明顯。本研究吞咽造影誤吸程度評分顯示：高頻組評分明顯高于低頻刺激組（P<0.01），進(jìn)一步證明患側(cè)高頻治療較低頻治療有效，高頻治療能明顯改善患者吞咽誤吸癥狀。國際上Kim 等[17]研究也發(fā)現(xiàn)高頻刺激能明顯改善患者的吞咽障礙及誤吸程度，這與本研究是一致的。

既往研究表明，rTMS 對卒中后吞咽障礙的治療作用主要通過調(diào)節(jié)吞咽中樞的興奮性實現(xiàn)的[18]。但大腦皮層興奮性改變的分子機(jī)制與神經(jīng)遞質(zhì)密切相關(guān)。卒中后中樞神經(jīng)功能損傷可導(dǎo)致多種神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)失衡，而神經(jīng)遞質(zhì)失衡，在卒中后損傷吞咽中樞的恢復(fù)及重塑過程具有重要作用[19]。卒中后吞咽中樞受損，神經(jīng)元胞體破壞，各種神經(jīng)遞質(zhì)釋放和再攝取失衡，導(dǎo)致顱內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)，失調(diào)的神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)一步加重神經(jīng)功能的發(fā)揮，從而可進(jìn)一步加重吞咽功能異常[20]。

表4 兩組腦梗后吞咽困難患者治療前后吞咽功能造影比較（分，）

表4 兩組腦梗后吞咽困難患者治療前后吞咽功能造影比較（分，）

注：高頻組選用10Hz 的高頻刺激；低頻組選用1Hz 的低頻刺激；與本組治療前比較，aP＜0.05；與低頻組比較，bP＜0.01

多巴胺具有神經(jīng)保護(hù)功能，與缺血性神經(jīng)元損傷密切相關(guān)，并能促進(jìn)神經(jīng)元功能的恢復(fù)[21]?；紓?cè)高頻刺激后顱內(nèi)多巴胺水平升高，升高的多巴胺作用于D2 樣受體抑制了高親合力的谷氨酸再攝取系統(tǒng)，導(dǎo)致谷氨酸增高[22]。而高頻rTMS 通過提高谷氨酸水平，激活谷氨酸特意受體N 甲基D 天冬氨酸受體，促進(jìn)損傷中樞重塑的神經(jīng)通路。高頻刺激后顱內(nèi)興奮性物質(zhì)S6 明顯增強(qiáng)，谷氨酸屬興奮性氨基酸，而多巴胺的生理性質(zhì)也是興奮的，也在一定意義上對高頻刺激通過提高多巴胺水平的機(jī)制實現(xiàn)對中風(fēng)后吞咽障礙治療作用進(jìn)行了相互印證[23]。本研究初步探討了rTMS 對腦梗死后吞咽障礙治療的有效頻率及機(jī)制，在接下來的研究中應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，探討rTMS 治療中風(fēng)后吞咽障礙的深層機(jī)制。