基于“陰陽平衡”理論探討中醫(yī)藥對相關疾病線粒體融合-分裂的影響

史有陽 楊瑞 韓向暉 孫霃平 劉勝

[摘要] 陰陽理論是中醫(yī)學理論的基石。中醫(yī)學認為，人體生理功能的維持基于陰陽之間的動態(tài)平衡，疾病的發(fā)生是陰陽失衡的結果。線粒體是細胞能量代謝的中心，大多數(shù)細胞中線粒體是高度動態(tài)的，通過不斷地融合、分裂來維持細胞正常的生理功能，其間存在著對立制約、互根互用、消長平衡的關系，這與中醫(yī)陰陽理論相得益彰。線粒體融合、分裂不僅在維持線粒體自身結構功能方面扮演著重要角色，還與心血管、神經(jīng)、消化系統(tǒng)及腫瘤等疾病密切相關。本文試從調(diào)整“陰陽平衡”的角度論述中醫(yī)藥對相關疾病線粒體融合分裂的作用及機制。

[關鍵詞] 陰陽平衡;線粒體;融合-分裂;疾病

[中圖分類號] R243????????? [文獻標識碼] A????????? [文章編號] 1673-7210（2020）01（c）-0132-04

The effect of traditional Chinese medicine on mitochondrial fusion and fission in related diseases based on the theory of “yin and yang balance”

SHI Youyang1，2?? YANG Rui1，2?? HAN Xianghui2?? SUN Chenping1?? LIU Sheng1，2

1.Breast Department of Integrated Chinese and Western Medicine， Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai?? 200032， China; 2.Institute of Traditional Chinese Medicine Surgery， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai?? 200032， China

[Abstract] The theory of yin and yang is the cornerstone of traditional Chinese medicine theory. Traditional Chinese medicine hold the view that the physiological function of the human body lies in the dynamic balance between yin and yang. The occurrence of diseases is the result of imbalance between yin and yang. Mitochondrion is the center of energy metabolism in the cell， and controlled by a balance between fusion and fission. There is a relationship of opposition， restriction， mutual use and balance between the negative and the positive， which complements the theory of yin and yang. The fusion and fission not only play an important role in maintaining the structure and function of mitochondria， but also closely related to cardiovascular， central nervous， digestive system and cancer diseases. This paper attempts to discuss the effect and mechanism of traditional Chinese medicine on mitochondrial fusion and division in the related diseases from the perspective of adjusting the “yin and yang balance”.

[Key words] Yin and yang balance; Mitochondrion; Fusion and fission; Disease

人是一個有機整體。組成人體的所有臟腑、經(jīng)絡、組織，都是有機聯(lián)系的，且都可以根據(jù)其所在部位、功能特點劃分為相互對立的陰陽兩部分?！端貑枴毭握摗吩疲骸叭松行?，不離陰陽?！盵1]陰陽學說被廣泛用來說明人體的組織結構、生理功能、病理變化，并指導疾病的診斷和治療，貫穿于中醫(yī)藥實踐的全過程。《素問·生氣通天論》曰：“陰平陽秘，精神乃治，陰陽離決，精氣乃絕。”[1]可見陰陽之間動態(tài)平衡是維持生命活動的根本，陰陽平衡被打破，就會引發(fā)各種病理變化。線粒體是細胞能量中心，是一種高度動態(tài)的細胞器，通過不斷地融合與分裂維持其動態(tài)平衡，參與人體生理、病理功能調(diào)節(jié)。線粒體融合與分裂主要受融合、分裂相關蛋白調(diào)控[2]，雖屬于現(xiàn)代醫(yī)學理論體系，卻是一組具有陰陽屬性的調(diào)控蛋白，與中醫(yī)陰陽理論有著相似的內(nèi)涵，調(diào)節(jié)線粒體融合、分裂的平衡已被用來闡釋相關中藥起效機制。

1 線粒體融合-分裂的分子機制及其調(diào)控

線粒體是雙層膜結構細胞器，具有網(wǎng)格形態(tài)，是細胞能量代謝的中心，其通過融合、分裂而處于動態(tài)變化中。融合、分裂是通過相關蛋白的表達及活化而實現(xiàn)的，而多種誘導因子可調(diào)節(jié)相關蛋白的表達及活化。

融合包含兩個過程：線粒體外膜的融合及線粒體內(nèi)膜的融合。線粒體外膜的融合受融合依賴蛋白1（Mfn1）及Mfn2調(diào)控[3]，線粒體內(nèi)膜的融合則由視神經(jīng)萎縮蛋白1（Opa1）所介導[4]。參與線粒體分裂的最主要蛋白是動力相關蛋白1（Drp1）及線粒體分裂蛋白1（Fis1）所調(diào)控。Fis1通過和Drp1相互作用，協(xié)助Drp1在線粒體表面的定位[5]。另有線粒體伸長因子1蛋白（Mief1）在調(diào)節(jié)線粒體形態(tài)中起重要作用。平衡線粒體的融合與分裂對維持線粒體的正常功能非常重要，線粒體的過度融合或者過度分裂都會導致細胞發(fā)生自噬、凋亡[6]。

2 融合與分裂的陰陽屬性

《素問·陰陽應象大論》指出：“天地者，萬物之上下也;陰陽者，血氣之男女也;左右者，陰陽之道路也;水火者，陰陽之征兆也;陰陽者，萬物之能始也?！盵1]中醫(yī)藥理論認為凡具有寒冷、下降、內(nèi)在、晦暗、凝聚、抑制的事物或現(xiàn)象歸屬于陰，而將具有炎熱、上升、外在、明亮、活動、興奮的事物或現(xiàn)象歸屬于陽。筆者根據(jù)線粒體融合和分裂在機體中的不同生物學功能效應，結合中醫(yī)陰陽特征，定義融合為陰，分裂為陽，此陰陽二氣在正常的機體內(nèi)存在對立制約、互根互用的關系，對維持細胞線粒體正常功能和形態(tài)具有重要的意義。

2.1 對立制約關系

生理狀態(tài)下，融合與分裂兩者功能上相互拮抗，猶如陰陽對立制約，在斗爭中保持著動態(tài)平衡。細胞通過持續(xù)而頻繁地融合、分裂適應不同的生理需求?！端貑枴り庩枒蟠笳摗酚性疲骸瓣巹賱t陽病，陽勝則陰病。陽勝則熱，陰勝則寒。”[1]陰陽之間的偏勝或偏衰都會引起機體陰陽失衡，從而導致疾病的發(fā)生。實驗表明[7]，抑制或敲除融合相關蛋白Mfn1和Mfn2會降低線粒體融合功能，使得線粒體過度分裂，從而產(chǎn)生大量線粒體碎片并減少線粒體組分蛋白的運輸，最終導致細胞功能病變和死亡，正如陰偏衰，營血不能濡養(yǎng)，無法維護自身正常功能。相反，抑制分裂蛋白Drp1的活性進而減少線粒體分裂，促進線粒體過度融合，則會引起細胞線粒體發(fā)生自噬，最終導致細胞凋亡[8]，即陽偏衰，正氣不足以奮起抗邪。由此可見，細胞融合與分裂是對立制約的，正是由于兩者的對立制約，才能維持細胞的正常生理功能。

2.2 互根互用關系

《素問·陰陽應象大論》曰：“陰在內(nèi)，陽之守也;陽在外，陰之使也?！盵1]陰陽互根，是指一切事物或現(xiàn)象中相互對立的陰陽兩個方面，具有相互依存、互為根本的關系。陰陽互用，是指陰陽雙方具有相互資生、促進和助長的關系。線粒體在融合的過程中幫助細胞在遭受不良刺激后及時修復損傷而分裂過程可產(chǎn)生新的線粒體，代謝了受損或老化的線粒體，維護線粒體網(wǎng)絡的健康。大部分線粒體融合與分裂蛋白都定位于線粒體上，正所謂“孤陰不生，獨陽不長”。同時，Mfn1和Mfn2及Drp-1蛋白都可以通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑導致細胞發(fā)生凋亡[9]。因此，線粒體融合與分裂之間又是互根互用的關系，任何一方的缺失，都會導致嚴重的線粒體功能障礙。

3 調(diào)整陰陽指導相關疾病的治療

3.1 心血管系統(tǒng)疾病

近年來研究表明，線粒體功能障礙及動力學失衡是心肌缺血再灌注損傷（MIRI）的重要病理機制。張業(yè)昊等[10]觀察西紅花提取物對大鼠MIRI的保護作用，結果發(fā)現(xiàn)，西紅花提取物可減輕缺血側皮質(zhì)區(qū)線粒體分裂融合異常，下調(diào)線粒體分裂基因Drp1的過表達，促進線粒體融合基因Opa1表達，即“熱者寒之”，最終減輕MIRI帶來的能量代謝紊亂。絡通膠囊系由人參、銀杏葉等有效部位提取組成的中藥復方，對局灶性腦MIRI有治療作用，具有改善和鞏固性記憶障礙的作用。其作用機制可能與抑制缺血側皮質(zhì)區(qū)線粒體分裂融合異常，抑制線粒體分裂基因Drp1表達，促進線粒體融合基因Opa1表達，減輕缺血再灌注帶來的能量代謝紊亂有關[11]。因此，在中醫(yī)學陰陽理論的指導下，通過中醫(yī)藥調(diào)整陰陽消長來調(diào)節(jié)線粒體融合分裂的平衡，實現(xiàn)對心血管疾病的防治具有廣闊的前景。

3.2 神經(jīng)系統(tǒng)疾病

線粒體功能障礙長期以來一直被認為與帕金森病的發(fā)病機制有關[12]。馬浩潔[13]研究表明，大補陰丸合牽正散能夠保護MPP+誘導的SH-SY5Y細胞帕金森病，促進融合蛋白Mfn1、Mfn2及Opa1表達水平。郭喆等[14]通過觀察金雀花提取物染料木素對鉛誘導的PC12神經(jīng)細胞毒性的防護作用發(fā)現(xiàn)，鉛暴露后細胞線粒體損傷顯著增多，其特征是融合減少而分裂增多;加入染料木素之后，線粒體損傷程度顯著下降，線粒體分裂減少，融合增多。姜美馳等[15]發(fā)現(xiàn)針刺四關穴可以明顯縮短AD大鼠的逃避潛伏期，增加AD大鼠在空間探索實驗中穿越平臺的次數(shù)，改善AD模型大鼠的學習記憶能力。進一步研究表明，針刺四關穴可以明顯下調(diào)Drp1、Cypd的表達量，升高Opa1的表達量，調(diào)整額葉線粒體中分裂與融合的失衡。由此可見，運用中醫(yī)藥改善線粒體融合、分裂失衡，可能是治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病一種極具潛力的靶點。

3.3 消化系統(tǒng)疾病

肝細胞損傷在肝纖維化發(fā)生過程中起著非常重要的作用，尤其是肝細胞凋亡。劉云霞[16]分別從冬蟲夏草中選取蟲草多糖、蟲草素和蟲草酸;丹參提取物中選取丹酚酸B、原兒茶醛和丹參素鈉對肝細胞損傷模型進行保護機制的研究。研究發(fā)現(xiàn)，蟲草多糖及丹酚酸B能夠通過消除損傷細胞內(nèi)多余的活性氧，阻止細胞色素C釋放，來維持線粒體融合、分裂動態(tài)平衡。羅莉川[17]發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg3可通過逆轉丙型肝炎病毒誘導的肝細胞線粒體過度裂變，發(fā)揮其抗丙型肝炎病毒的作用。在上述多種肝病病理過程中，線粒體動力學平衡障礙直接參與肝病的發(fā)生、發(fā)展，中藥具有很好的調(diào)節(jié)恢復作用。

3.4 腫瘤相關疾病

肝細胞肝癌是我國最為常見的惡性腫瘤之一，具有很高的發(fā)病率和死亡率。Liu等[18]研究發(fā)現(xiàn)，線粒體凋亡信號通路在槲皮素介導的人前列腺癌PC-3細胞凋亡中發(fā)揮著重要作用，槲皮素能夠抑制細胞Drp1蛋白的表達，促進細胞線粒體融合，加速腫瘤細胞凋亡。Huang等[19]實驗表明，花青素可以提高人乳腺癌MDA-MB-231細胞中Drp1蛋白的功能，促進線粒體過度分裂，誘導線粒體長度變短，從而誘導腫瘤細胞凋亡。Huang等[20]實驗表明，龍珠草抑制了小鼠骨肉瘤的生長，其機制與線粒體融合蛋白Mfn1和Opa1明顯減少有關。同時，Huang等[21]的研究還發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA在體內(nèi)和體外均能誘導骨肉瘤細胞凋亡，并與線粒體融合分裂功能障礙相關。以上研究證實，中藥對線粒體損傷有良好的改善作用，針對線粒體融合、分裂紊亂，陰陽偏盛、偏衰的變化，采取“損其有余，補其不足”的原則，使陰陽恢復到很好的平衡狀態(tài)，誘導腫瘤細胞凋亡。

綜上所述，人體的多系統(tǒng)疾病均與線粒體融合、分裂平衡失調(diào)有關，中醫(yī)藥的治療旨在恢復線粒體融合、分裂之間的“陰陽平衡”。正如圖1所示，中醫(yī)藥能夠通過調(diào)控相關蛋白進而調(diào)節(jié)線粒體融合或分裂，達到“陰陽平衡”的狀態(tài)，這正是中醫(yī)藥調(diào)整陰陽的最好體現(xiàn)。

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（收稿日期：2019-09-02? 本文編輯：李亞聰）

[基金項目] 國家自然科學基金資助項目（81603629）;上海中醫(yī)藥大學研究生創(chuàng)新培養(yǎng)項目（12017053）。

[作者簡介] 史有陽（1991.3-），男，碩士，主要從事中西醫(yī)結合乳腺外科的臨床及基礎研究。

[通訊作者] 劉勝（1968.8-），男，博士，主任醫(yī)師，教授，主要從事中西醫(yī)結合乳腺外科的臨床及基礎研究。