李延教授運(yùn)用化瘀祛痰湯治療頑固性失眠的效果及對(duì)血清細(xì)胞因子的影響

王琪 李延 李勇 吳限

[摘要] 目的 探討李延教授運(yùn)用化瘀祛痰湯治療頑固性失眠的臨床效果及對(duì)血清細(xì)胞因子的影響。 方法 選取2018年10月～2019年9月在李延名醫(yī)工作室門診就診的60例頑固性失眠患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和治療組，各30例。對(duì)照組給予艾司唑侖片治療，治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予化瘀祛痰湯治療。10 d為1個(gè)療程，共3個(gè)療程。比較兩組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分及匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評(píng)分，觀察兩組臨床療效及治療前后血清細(xì)胞因子水平變化情況，并記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。 結(jié)果 兩組治療后中醫(yī)證候總積分及PSQI總評(píng)分均明顯低于治療前（P < 0.05），且治療組治療后的中醫(yī)證候總積分及PSQI總評(píng)分均明顯低于對(duì)照組（P < 0.05）。治療組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組治療后血清白介素（IL）-1β、腫瘤壞死因子α（TNF-α）及IL-6水平均明顯低于治療前（P < 0.05），且治療組治療后血清IL-1β、TNF-α及IL-6水平均明顯低于對(duì)照組（P < 0.05）。兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 化瘀祛痰湯治療頑固性失眠患者可明顯改善臨床癥狀及睡眠質(zhì)量，提高治療效果，降低血清IL-1β、TNF-α及IL-6水平，且安全性較好，具有推廣應(yīng)用價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 化瘀祛痰湯;頑固性失眠;臨床效果;睡眠質(zhì)量;血清細(xì)胞因子

[中圖分類號(hào)] R256.23????????? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A????????? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）01（c）-0119-04

Effect of Huayu Qutan Decoction in the treatment of intractable insomnia by professor Li Yan and its influence on serum cytokines

WANG Qi1?? LI Yan2?? LI Yong3?? WU Xian4▲

1.Department of Cardiology， the First Affiliated Hospital of Heilongjiang Universtiy of Chinese Medicine， Heilongjiang Province， Harbin?? 150040， China; 2.Department of Traditional Chinese Medicine， the First Affiliated Hospital of Heilongjiang Universtiy of Chinese Medicine， Heilongjiang Province， Harbin?? 150040， China; 3.Department of Nephropathy， the Second Affiliated Hospital of Heilongjiang Universtiy of Chinese Medicine， Heilongjiang Province， Harbin?? 150001， China; 4.Department of Acupuncture， the First Affiliated Hospital of Heilongjiang Universtiy of Chinese Medicine， Heilongjiang Province， Harbin?? 150040， China

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of Huayu Qutan Decoction in the treatment of intractable insomnia by professor Li Yan and its influence on serum cytokines. Methods From October 2018 to October 2019， 60 patients with intractable insomnia treated in Outpatient Department of LI Yan Famous Doctor Studio were selected and randomly divided into control group and treatment group， with 30 cases in each group. The control group was treated with Estazolam Tablets， while the treatment group was treated with Huayu Qutan Decoction on the basis of the control group. The two groups were treated for 3 courses （10 days as one course）. The scores of TCM syndromes and Pittsburgh sleep quality index （PSQI） before and after treatment were compared between the two groups. The clinical efficacy and changes of serum cytokine levels in the two groups were observed before and after treatment. The occurrence of adverse reactions was recorded. Results The total scores of TCM syndromes and PSQI in the two groups after treatment were significantly lower than those before treatment （P < 0.05）， and the total scores of TCM syndromes and PSQI in the treatment group were significantly lower than those in the control group after treatment （P < 0.05）. The clinical efficacy of treatment group was better than that of control group， the dfference was statistically significant （P < 0.05）. After treatment， the serum levels of interleukin （IL）-1β， tumor necrosis factor α （TNF-α） and IL-6 in the two groups were significantly lower than those before treatment （P < 0.05）， and the serum levels of IL-1β， TNF-α and IL-6 in the treatment group were significantly lower than those in the control group after treatment （P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence of total adverse reactions between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Huayu Qutan Decoction can significantly improve the clinical symptoms and sleep quality of patients， enhance the therapeutic effect， reduce the levels of serum IL-1β， TNF-α and IL-6， and it is safe and has the value of promotion and application.

[Key words] Huayu Qutan Decoction; Refractory insomnia; Clinical effect; Sleep quality; Serum cytokines

失眠是臨床較常見的一種睡眠障礙，患者睡眠困難，嚴(yán)重者則徹夜難眠[1]?；颊叱３霈F(xiàn)焦慮煩躁等不良情緒，嚴(yán)重影響正常工作及生活，危害生命健康[2]。目前，臨床常給予失眠患者苯二氮■類抗焦慮藥治療，其起效快、服用方便，但此類藥物具有依賴性，且存在戒斷反應(yīng)及遺忘效應(yīng)等，長(zhǎng)期服用不利于健康，臨床應(yīng)用受限[3]。祖國(guó)醫(yī)學(xué)將失眠歸于“不寐”“不得眠”“不得臥”等范疇，既往臨床醫(yī)家多使用酸棗仁、柏子仁等養(yǎng)血安神中藥治療失眠，但其對(duì)頑固性失眠者療效甚微[4]。在臨床實(shí)踐過程中，李延教授發(fā)現(xiàn)頑固性失眠多與痰濁、瘀血有關(guān)，“痰瘀內(nèi)阻”是其主要病機(jī)，治療時(shí)常給予患者化瘀祛痰湯。本研究探討李延教授運(yùn)用化瘀祛痰湯治療頑固性失眠的效果，旨在為臨床治療提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年10月～2019年9月在李延名醫(yī)工作室門診就診的60例頑固性失眠患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和治療組，各30例。其中對(duì)照組男10例，女20例;平均年齡（48.67±10.34）歲;平均病程（2.14±0.35）年;每天平均總睡眠時(shí)間（217.54±30.69）min。治療組男11例，女19例;平均年齡（49.12±10.35）歲;平均病程（2.09±0.37）年;每天平均總睡眠時(shí)間（213.42±30.47）min。兩組患者基礎(chǔ)資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究獲得黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合西醫(yī)原發(fā)性失眠診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]及中醫(yī)失眠診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，且中醫(yī)辨證為痰瘀內(nèi)阻癥;病程 ≥6個(gè)月;匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）[7]總評(píng)分>7分;年齡18～70歲;患者能積極配合，且簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：近半個(gè)月內(nèi)使用鎮(zhèn)靜安神類藥治療;因身體疾病、心理疾病或外界環(huán)境干擾等因素所致失眠;伴有認(rèn)知功能障礙或精神疾患;伴有造血系統(tǒng)嚴(yán)重疾病或心、肝、肺、腎等器官嚴(yán)重功能損害;伴有嚴(yán)重腦器質(zhì)性疾病;酗酒、藥物濫用或依賴者;妊娠期或哺乳期婦女;藥物過敏。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組? 對(duì)照組給予艾司唑侖片（山東信誼制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20160204，規(guī)格：1 mg×20片）口服，2 mg/次，1次/d，每晚睡前服，10 d為1個(gè)療程，共治療3個(gè)療程.

1.3.2 治療組? 治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予化瘀祛痰湯治療，方藥組成：丹參20 g、川芎15 g、紅花15 g、赤芍15 g、桃仁15 g、清半夏15 g、瓜蔞15 g、茯苓15 g、陳皮15 g、炙甘草10 g。中藥均來(lái)源于我院，以上諸藥水煎服，取汁300 mL，均分為2份，早晚分服，每日1劑。10 d為1個(gè)療程，共治療3個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 中醫(yī)證候評(píng)分及PSQI評(píng)分? 治療前后測(cè)評(píng)中醫(yī)證候評(píng)分及PSQI評(píng)分，其中中醫(yī)證候評(píng)分參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]制訂;PSQI量表[7]各成分均按0～3分評(píng)分，總分為0～21分，分?jǐn)?shù)越高，表明睡眠質(zhì)量越差。

1.4.2 臨床療效? 治療后，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]將臨床療效分為痊愈、顯效、有效與無(wú)效。痊愈：PSQI評(píng)分減分率≥75%，另睡眠時(shí)間恢復(fù)正常（大約8 h/d）或是夜間睡眠時(shí)間≥6 h，睡眠質(zhì)量佳且醒后精神充沛;顯效：PSQI評(píng)分減分率≥50%且 <75%，睡眠時(shí)間增加≥3 h，且睡眠深度增加;有效：PSQI評(píng)分減分率≥25%且<50%，失眠癥狀減輕，另睡眠時(shí)間較治療前增加<3 h;無(wú)效：PSQI評(píng)分減分率<25%，失眠無(wú)改善甚或加重。

1.4.3 血清細(xì)胞因子水平變化情況? 治療前及治療后清晨采集患者空腹外周靜脈血4 mL，離心10 min，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)血清白介素（IL）-1β、IL-6及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。

1.4.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況? 觀察治療期間患者惡心嘔吐、口干、頭痛、嗜睡等發(fā)生情況，統(tǒng)計(jì)總不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用例數(shù)或百分比表示，采用χ2檢驗(yàn);等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分及PSQI評(píng)分比較

治療前，兩組中醫(yī)證候評(píng)分及PSQI評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后兩組中醫(yī)證候總積分及PSQI總評(píng)分均明顯低于治療前（P < 0.05），且治療組治療后中醫(yī)證候總積分及PSQI總評(píng)分均明顯低于對(duì)照組（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組臨床療效比較

治療組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后血清細(xì)胞因子水平變化情況比較

治療前，兩組各血清細(xì)胞因子水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組治療后血清IL-1β、TNF-α及IL-6水平均明顯低于治療前（P < 0.05），且治療組治療后血清IL-1β、TNF-α及IL-6水平均明顯低于對(duì)照組（P < 0.05）。見表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療期間，治療組出現(xiàn)2例口干、1例嗜睡、1例惡心嘔吐、1例頭痛，總不良反應(yīng)發(fā)生率為16.67%（5/30）;對(duì)照組出現(xiàn)1例口干、1例嗜睡，總不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%（2/30）。兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.421）。

3 討論

頑固性失眠屬難治性生理心理疾病，病情易反復(fù)發(fā)作，可降低機(jī)體免疫力，嚴(yán)重影響患者身心健康[8-9]。艾司唑侖具有鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮作用，已廣泛應(yīng)用于失眠的臨床治療中，但單一用藥對(duì)頑固性失眠效果有限，且長(zhǎng)期使用存在成癮性及反彈性[10-11]。因此，需積極探討更加高效的治療方案，以提高臨床療效。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組治療后的中醫(yī)證候總積分及PSQI總評(píng)分均明顯低于對(duì)照組及治療前（P < 0.05），且治療組臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組（P < 0.05），提示應(yīng)用化瘀祛痰湯治療頑固性失眠可明顯改善患者臨床癥狀，提高睡眠質(zhì)量及臨床療效。本研究中，化瘀祛痰湯中的丹參安神寧心、活血祛瘀，川芎、紅花、赤芍、桃仁活血祛瘀，清半夏燥濕化痰、消痞散結(jié)，瓜蔞清熱滌痰、寬胸散結(jié)，茯苓寧心安神、健脾和胃、滲濕利水，陳皮燥濕化痰、理氣開胃、降逆止嘔，炙甘草補(bǔ)脾和胃、益氣復(fù)脈。以上諸藥配伍，具有活血化瘀、健脾益氣、燥濕化痰、寧心安神的功效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明[12-16]，丹參、川芎具有改善微循壞、抗血栓、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的作用，紅花具有抗血栓、抑制血小板黏附及中樞抑制的作用，赤芍，桃仁具有抗凝、抗血栓、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的作用，清半夏、瓜蔞具有止咳祛痰的作用，茯苓具有鎮(zhèn)靜、增強(qiáng)機(jī)體免疫力的作用，陳皮、炙甘草具有祛痰平喘的作用。諸藥合用，能發(fā)揮改善機(jī)體微循環(huán)、鎮(zhèn)靜、祛痰的功能。因此，在常規(guī)使用艾司唑侖治療頑固性失眠的基礎(chǔ)上，加用化瘀祛痰湯治療，可進(jìn)一步改善臨床癥狀，有利于病情恢復(fù)和睡眠質(zhì)量好轉(zhuǎn)，從而提高療效。

本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，治療組治療后的血清IL-1β、TNF-α及IL-6水平均明顯低于對(duì)照組及治療前（P < 0.05），提示運(yùn)用化瘀祛痰湯治療頑固性失眠，可降低患者血清IL-1β、TNF-α及IL-6水平。血清IL-1β、TNF-α及IL-6均具有調(diào)節(jié)睡眠的作用，其中低劑量IL-1β可誘導(dǎo)睡眠并可促進(jìn)睡眠強(qiáng)度，低劑量TNF-α可增強(qiáng)慢波睡眠，而持續(xù)過高的IL-1β及TNF-α可抑制睡眠。另IL-6水平升高越明顯，睡眠時(shí)間越少，且睡眠質(zhì)量越差[17-19]。研究顯示[20]，給予肝腎陰虛型頑固性失眠患者補(bǔ)腎安神湯聯(lián)合艾司唑侖片治療，能明顯降低血清IL-6水平，改善睡眠質(zhì)量。本研究在艾司唑侖片治療的基礎(chǔ)上對(duì)患者實(shí)施化瘀祛痰治療，方中丹參、紅花、清半夏、茯苓、陳皮等經(jīng)現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明均具有調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥介質(zhì)水平的作用，抗炎作用明顯[21]，能減少血清IL-1β、TNF-α、IL-6的分泌，改善睡眠。

此外，本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，治療組與對(duì)照組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），提示給予頑固性失眠患者化瘀祛痰湯治療，并未明顯增加用藥不良反應(yīng)。

綜上，采用化瘀祛痰湯治療頑固性失眠患者可明顯緩解臨床癥狀，改善睡眠質(zhì)量，提高臨床療效，降低血清IL-1β、TNF-α及IL-6水平，且用藥不良反應(yīng)未明顯增加，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2019-10-15? 本文編輯：張瑜杰）

[基金項(xiàng)目] 黑龍江省中醫(yī)藥科研項(xiàng)目（ZHY18-040）。

[作者簡(jiǎn)介] 王琪（1982.11-），女，碩士;研究方向：心腦血管疾病。