瞬時(shí)受體電位通道在下尿路中的表達(dá)與功能的相關(guān)綜述

任杰 高宏飛

[摘要] 瞬時(shí)受體電位超家族中一些通道在下尿路中廣泛表達(dá)，如TRPV1、TRPV4、TRPA1、TRPM4和TRPM8通道。這些瞬時(shí)受體電位通道參與了下尿路中諸多生理及病理活動(dòng)，與一些下尿路功能障礙疾病、膀胱癌和前列腺癌的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，如TRPV1通道與膀胱過度活動(dòng)癥，TRPV4、TRPA1和TRPM4通道與逼尿肌過度活動(dòng)，TRPM4、TRPM8通道與前列腺癌。瞬時(shí)受體電位通道可作為這些疾病臨床治療的新靶點(diǎn)，如TRPV1通道激動(dòng)劑辣椒辣素已用于膀胱過度活動(dòng)癥的臨床治療中，不過這一目標(biāo)仍需要后續(xù)大量的研究而獲得實(shí)現(xiàn)。

[關(guān)鍵詞] 下尿路;膀胱過度活動(dòng)癥;前列腺癌;TRPV1通道;TRPM8通道

[中圖分類號(hào)] R69? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）01（c）-0045-04

Review on relationship between the expression and function of transient receptor potential channels in the lower urinary tract

REN Jie1? ?GAO Hongfei2

1.The First Clinical Medical College of Shanxi Medical University， Shanxi Province， Taiyuan? ?030001， China; 2.Department of Urinary Surgery， the First Hospital of Shanxi Medical University， Shanxi Province， Taiyuan? ?030001， China

[Abstract] Some channels in the transient receptor potential superfamily are widely expressed in the lower urinary tract， such as TRPV1， TRPV4， TRPA1， TRPM4 and TRPM8 channels. These transient receptor potential channels participate in many physiological and pathological activities in the lower urinary tract. It is related to the pathogenesis of lower urinary tract dysfunction， bladder cancer and prostate cancer. For example， TRPV1 channel and overactivity of bladder， TRPV4， TRPA1 and TRPM4 channel with overactivity of detrusor， TRPM4 channel and TRPM8 channel with prostate cancer. Transient receptor potential channel can be used as a new target for clinical treatment of these diseases. For example， the TRPV1 channel agonist capsaicin has been used in the clinical treatment of overactive bladder， but this goal still needs to be achieved through follow-up studies.

[Key words] Lower urinary tract; Overactive bladder; Prostate cancer; TRPV1 channel; TRPM8 channel

瞬時(shí)受體電位（transient receptor potential，TRP）超家族包括多種陽離子通道，如經(jīng)典（canonical，C）、香草素（vanilloid，V）、褪黑素（melastatin，M）、錨蛋白（ankyrin，A）、多囊蛋白（polycystin，P）和黏蛋白（mucoliptin，ML）6個(gè)亞家族，它們參與了包括正常生理及病理狀態(tài)下的諸多細(xì)胞活動(dòng)[1]。TRP超家族中的一些通道在下尿路中表達(dá)，如TRPV1、TRPV4、TRPA1、TRPM4和TRPM8通道，發(fā)揮諸多生理及病理功能。

1 TRPV1通道

1.1 TRPV1通道在下尿路中的表達(dá)

TRPV1是一種非選擇性陽離子通道，具有高Ca2+滲透性，在人的下尿路組織中廣泛表達(dá)，包括尿路上皮、上皮神經(jīng)叢、逼尿肌平滑肌、間質(zhì)細(xì)胞和傳入神經(jīng)元。而TRPV1是否在背根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglia，DRG）中的膀胱感覺神經(jīng)元中表達(dá)仍有爭議[2]。

1.2 TRPV1通道在下尿路中的功能

TRPV1通道參與排尿反射中神經(jīng)元興奮性的調(diào)節(jié)。Daly等[3]通過記錄膀胱神經(jīng)元活動(dòng)發(fā)現(xiàn)，與正常小鼠比較，TRPV1基因敲除（TRPV1-/-）小鼠膀胱的低閾值神經(jīng)元反應(yīng)減弱而高閾值神經(jīng)元敏感性沒有變化，提示TRPV1對(duì)維持低閾值膀胱神經(jīng)元纖維的興奮性十分重要。另外，TRPV1-/-小鼠膀胱非排尿性收縮的頻率與正常小鼠相比顯著增加，而其排尿性收縮無明顯差別。

TRPV1通道在神經(jīng)源性逼尿肌過度活動(dòng)（neurogenic detrusor overactivity，NDO）發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。研究顯示[4]，與對(duì)照組比較，NDO患者的尿路上皮和尿路上層組織中TRPV1免疫反應(yīng)性增加，而用樹脂毒素（resiniferatoxin，RTX）對(duì)NDO患者膀胱灌注后其TRPV1免疫反應(yīng)性顯著降低。膀胱過度活動(dòng)癥（overactive bladder，OAB）在尿動(dòng)力學(xué)上表現(xiàn)為逼尿肌過度活動(dòng)（detrusor overactivity，DO）。Zhang等[5]發(fā)現(xiàn)OAB患者的TRPV1表達(dá)顯著高于健康對(duì)照組。Liu等[6]調(diào)查了由于感覺不適（感覺緊迫性）而在膀胱充盈早期便有膀胱充盈感（尿頻的重要原因）的OAB患者，發(fā)現(xiàn)此類患者膀胱三角區(qū)黏膜中TRPV1 mRNA表達(dá)增加，且與首次出現(xiàn)膀胱充盈感時(shí)的膀胱容積成反比。而患有特發(fā)性逼尿肌過度活動(dòng)（idiopathic DO，IDO）的患者TRPV1表達(dá)水平?jīng)]有變化。

TRPV1通道參與膀胱感覺的傳入為治療OAB提供了重要靶點(diǎn)[7]。TRPV1激動(dòng)劑辣椒辣素（capsaicin）是第一種用于治療OAB的類香草素化學(xué)物質(zhì)，用于膀胱灌注以降低膀胱感覺傳入，對(duì)嚴(yán)重的膀胱感覺過敏者可試用。辣椒辣素用于OAB治療是有效的，但由于其臨床副作用多且較為嚴(yán)重，如超過50%的患者膀胱灌注辣椒辣素后出現(xiàn)盆腔疼痛、尿失禁加重、尿路感染及血尿等不良反應(yīng)，學(xué)者[8]建議使用辣椒辣素類似物RTX代替辣椒辣素治療特別是與NDO相關(guān)的頑固性下尿路疾病。

2 TRPV4通道

2.1 TRPV4通道在下尿路中的表達(dá)

TRPV4是一種廣泛表達(dá)的多型門控離子通道，可被高溫、機(jī)械刺激和花生四烯酸代謝物激活[9]，被激活后細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度顯著增加。在大鼠和小鼠尿路上皮和逼尿肌細(xì)胞中表達(dá)[10]，是膀胱擴(kuò)張的重要尿路上皮機(jī)械傳感器。

2.2 TRPV4通道在下尿路中的功能

Isogai等[11]使用TRPV4激動(dòng)劑GSK1016790A將豚鼠膀胱逼尿肌和肌層黏膜持續(xù)收縮，而其自發(fā)性階段性收縮消失。加入大電導(dǎo)Ca2+激活的K+（BKCa）通道阻滯劑Iberiotoxin后，這兩種組織的自發(fā)性收縮恢復(fù)，這顯示通過TRPV4激活BKCa通道而產(chǎn)生的Ca2+流入抑制這兩種組織的自發(fā)性收縮。Lee等[12]發(fā)現(xiàn)在膀胱充盈期間，通過TRPV4激活而增強(qiáng)的Ca2+流入增加了小電導(dǎo)Ca2+激活的K+（SKCa）通道的開放概率，從而抑制了逼尿肌的興奮性。因此，TRPV4介導(dǎo)的Ca2+流入可以激活逼尿肌中BKCa通道和PDGFRα+中SKCa通道，導(dǎo)致膀胱收縮減少和儲(chǔ)存期的延長。

TRPV4通道參與逼尿肌中的機(jī)械感覺通路。GSK1016790A激發(fā)的TRPV4活化使正常小鼠的離體膀胱收縮;而這種效應(yīng)在TRPV4-/-小鼠的離體膀胱中不存在，且膀胱肌條自發(fā)性收縮的幅度顯著降低。將GSK1016790A直接注入正常小鼠的在體膀胱內(nèi)可誘導(dǎo)出現(xiàn)DO，但對(duì)TRPV4-/-小鼠沒有影響。

除膀胱外，尿道中的TRPV4通道可能能夠檢測到尿道中的尿流，從而激活尿道到膀胱的反射，促進(jìn)膀胱排空。然而目前尿道-膀胱反射的機(jī)制仍不清晰。

3 TRPA1通道

3.1 TRPA1通道在下尿路中的表達(dá)

TRPA1僅存在于哺乳動(dòng)物體內(nèi)[13]，作為感應(yīng)細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外不同物理和化學(xué)刺激的多模式傳感器。在人類尿道、膀胱逼尿肌中C-纖維傳入神經(jīng)和尿路上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了TRPA1通道的表達(dá)。由疼痛或潛在傷害刺激而產(chǎn)生的TRPA1激活劑包括烯丙基異硫氰酸酯（allylisothiocyanate，AI）、肉桂醛（cinnamonaldehyde，CA）、硫化氫（hydrogen sulfide，H2S）、薄荷醇（menthol）和福爾馬林等[14]。

3.2 TRPA1通道在下尿路中的功能

TRPA1通道在膀胱的感覺轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制中起重要作用。Streng等[15]用膀胱鏡對(duì)無麻醉的小鼠進(jìn)行膀胱內(nèi)給藥，藥物為TRPA1激動(dòng)劑如硫化氫鈉（NaHS，H2S供體）、AI和CA，之后進(jìn)行尿動(dòng)力檢查。結(jié)果如下：與對(duì)照組比較，加入AI出現(xiàn)了小鼠排尿頻率增加并排尿量減少等DO表現(xiàn)。在用硫酸魚精蛋白破壞尿路上皮屏障后，加入CA和NaHS也在尿動(dòng)力學(xué)參數(shù)方面產(chǎn)生了類似AI的變化。膀胱內(nèi)TRPA1激活劑誘發(fā)小鼠DO，加上TRPA1在神經(jīng)元中的定位顯示TRPA1通道在膀胱的感覺轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制中發(fā)揮作用。

TRPA1通道可能參與尿道平滑肌的張力調(diào)節(jié)，其確切機(jī)制尚不清晰。研究顯示[16]TRPA1激活劑對(duì)人類尿道條帶沒有收縮作用，但用去氧腎上腺素收縮尿道條帶后，加入AI、CA和NaHS引起尿道條帶松弛。

4 TRPM4通道

4.1 TRPM4通道在下尿路中的表達(dá)

TRPM4是由細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加激活的單價(jià)陽離子通道，其相對(duì)離子選擇性為Na+≈K+>Cs+>Li+，對(duì)Ca2+完全不可滲透[17]。它在不同物種的不同組織器官中廣泛表達(dá)，包括人膀胱尿路上皮、逼尿肌和前列腺。

4.2 TRPM4通道在下尿路中的功能

TRPM4通道參與逼尿肌細(xì)胞興奮性的調(diào)節(jié)。Provence等[18]在分離的豚鼠膀胱平滑肌條中加入TRPM4拮抗劑9-菲咯（9-phenanthrol）發(fā)現(xiàn)逼尿肌肌條的自發(fā)性收縮以及由卡巴膽堿、KCl和神經(jīng)刺激引起的收縮均減少。膜片鉗實(shí)驗(yàn)顯示9-菲咯減弱瞬時(shí)自發(fā)內(nèi)向電流及膜電位的超極化，提示TRPM4在細(xì)胞靜息時(shí)具有活性：調(diào)節(jié)逼尿肌細(xì)胞興奮性并有助于收縮活動(dòng)。Kullmann等[19]發(fā)現(xiàn)小鼠脊髓橫斷（spinal cord transection，SCT）后其逼尿肌條的自發(fā)收縮活動(dòng)顯著減少，而TRPM4在STC小鼠的尿路上皮和逼尿肌平滑肌中的表達(dá)上調(diào)。

TRPM4通道參與前列腺癌的發(fā)病機(jī)制，但其作用尚不完全清楚，可能與其在人體細(xì)胞中影響細(xì)胞遷移的黏著斑中表達(dá)有關(guān)。研究顯示[20]TRPM4與末端結(jié)合蛋白作用后降低了TRPM4通道的細(xì)胞膜表達(dá)，并影響癌細(xì)胞TRPM4依賴性黏著斑的去除而促進(jìn)癌細(xì)胞侵襲。最新研究發(fā)現(xiàn)[21]，microRNA-150可靶向作用于TRPM4通道從而抑制β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路最終抑制前列腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲。

5 TRPM8通道

5.1 TRPM8通道在下尿路中的表達(dá)

TRPM8是一種非選擇性陽離子通道，具有Ca2+滲透性。TRPM8在外周感覺神經(jīng)、尿路上皮中表達(dá)，此外在正常前列腺中表達(dá)水平非常低，而在前列腺癌中表達(dá)增加。

5.2 TRPM8通道在下尿路中的功能

TRPM8通道是一種環(huán)境低溫傳感器。在健康人類中，低環(huán)境溫度引起排尿次數(shù)增多，寒冷的天氣可加劇OAB患者的尿頻、尿急癥狀。Uvin等[22]將無害冷刺激應(yīng)用于小鼠和大鼠皮膚的不同部位，引發(fā)其快速膀胱收縮。在TRPM8-/-小鼠和TRPM8拮抗劑AMTB治療的大鼠中，上述膀胱反應(yīng)減弱，顯示TRPM8的藥理學(xué)抑制可用于治療因急性低溫誘發(fā)的尿急癥狀。

TRPM8通道參與DO及膀胱疼痛的發(fā)病機(jī)制。研究顯示[23]膀胱黏膜中TRPM8通道密度與IDO排尿頻率之間存在正相關(guān)性，以及膀胱疼痛患者TRPM8通道表達(dá)的增加，均提示TRPM8通道與這些疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。

TRPM8通道參與前列腺癌的發(fā)病機(jī)制。已知雄激素與前列腺癌的發(fā)展密切相關(guān)，Grolez等[24]發(fā)現(xiàn)低劑量的雄激素會(huì)抑制TRPM8的活性，但會(huì)促進(jìn)黏著斑激酶磷酸化以增加黏著斑形成從而促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的遷移。同時(shí)，盡管TRPM8mRNA水平在前列腺癌的早期階段增加，但TRPM8蛋白表達(dá)水平并未同比例增加。Asuthkar等[25]發(fā)現(xiàn)TRPM8降解在人前列腺癌細(xì)胞中得到增強(qiáng)，且TRPM8從細(xì)胞膜中去除的發(fā)生率與腫瘤的嚴(yán)重程度相吻合，提示前列腺癌中增強(qiáng)的TRPM8水解作用可能表現(xiàn)出一種癌細(xì)胞的適應(yīng)機(jī)制，降低細(xì)胞凋亡的速率。相反，功能性TRPM8通道的恢復(fù)會(huì)對(duì)前列腺癌細(xì)胞的生長和增殖產(chǎn)生負(fù)面影響，并誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，綜上所述，TRPM8通道的恢復(fù)可能為抗腫瘤防御機(jī)制提出了新的治療方向。

6 小結(jié)

TRP超家族的幾個(gè)成員在下尿路中表達(dá)并發(fā)揮諸多功能。這些通道有治療多種下尿路功能障礙疾病、膀胱癌、前列腺癌的潛力，如針對(duì)TRPV1通道治療OAB，針對(duì)TRPV4、TRPA1和TRPM4通道治療DO，針對(duì)TRPM4、TRPM8通道治療前列腺癌。然而，將基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)變?yōu)閷?shí)際臨床應(yīng)用的速度十分緩慢。到目前為止，除TRPV1激動(dòng)劑辣椒辣素用于膀胱過度活動(dòng)癥的臨床治療外，尚無其他針對(duì)TRP通道而開發(fā)可用于臨床的TRP通道激動(dòng)劑或拮抗劑。可見在治療下尿路疾病方面，TRP通道具有廣泛前景。

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（收稿日期：2019-10-09? 本文編輯：封? ?華）

[基金項(xiàng)目] 山西省留學(xué)回國人員科技活動(dòng)擇優(yōu)資助項(xiàng)目（晉人社廳函[2017]397號(hào)）。

[作者簡介] 任杰（1995.3-），男，山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院2017級(jí)泌尿外科專業(yè)在讀碩士研究生;研究方向：尿動(dòng)力學(xué)。

[通訊作者] 高宏飛（1975.6-），男，博士，副教授，副主任醫(yī)師;研究方向：尿動(dòng)力學(xué)。