炎癥因子在糖尿病前期發(fā)病中的作用研究進展

左嬌嬌 王曉霞 張定華 史曉偉 邱連利

[摘要] 2型糖尿病及糖尿病前期的患病率呈逐年上升的趨勢，早期發(fā)現(xiàn)糖尿病前期的危險因子，并及時診斷和干預(yù)，預(yù)防和減少糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展值得關(guān)注。炎性因子在糖尿病前期發(fā)病中的作用機制一直是研究熱點之一，C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等炎性因子及其他新型的炎癥因子與糖尿病前期的相關(guān)性被越來越多的研究者發(fā)現(xiàn)。本文就近年來國內(nèi)外對炎性因子在糖尿病前期發(fā)病中的作用研究進展進行綜述，以期為糖尿病前期的干預(yù)提供新思路。

[關(guān)鍵詞] 糖尿病前期;炎癥因子;相關(guān)性;研究進展

[中圖分類號] R587.1? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）01（c）-0038-04

Research progress in the role of inflammatory factors in the pathogenesis of pre-diabetes

ZUO Jiaojiao1? ?WANG Xiaoxia1? ?ZHANG Dinghua2? ?SHI Xiaowei2? ?QIU Lianli3

1.Clinical College of Chinese Medicine， Gansu University of Chinese Medicine， Gansu Province， Lanzhou? ?730030，China; 2.Department of Endocrinology， Gansu Provincial Hospital of TCM， Gansu Province， Lanzhou? ?730030， China; 3.Department of Acupuncture， Gansu Provincial Hospital of TCM， Gansu Province， Lanzhou? ?730050， China

[Abstract] The prevalence of type 2 diabetes and pre-diabetes is increasing year by year. Early detection of risk factors for pre-diabetes and timely diagnosis and intervention to prevent and reduce the occurrence and development of diabetes and its complications are worthy of attention and research. The role of inflammatory factors in the development of pre-diabetes has been one of the research hotspots in the field of endocrine metabolism. CRP， TNF-α， IL-6 and other novel inflammatory factors has also been discovered by more and more researchers. In this paper，the research progress of the role of inflammatory factors in the pathogenesis of pre-diabetes in recent years is reviewed in order to provide new ideas for the intervention of pre-diabetes.

[Key words] Pre-diabetes; Inflammatory factors; Correlation; Research progress

糖尿病前期（PDM）主要表現(xiàn)為糖耐量受損（IGT）和空腹血糖受損（IFG）[1]。據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計，全球共有4.249億成年人患有糖尿病，未來，這一數(shù)字將持續(xù)增長[2]。PDM患者人數(shù)也逐年增加，國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）預(yù)測2030年全球IGT患者將達到4.72億[3]。2013年根據(jù)2010年美國ADA定義對全國橫截面調(diào)查顯示：中國成人PDM患病率為35.7%[4]。全球每年有5%～10%的PDM人群會轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿5]。

我國糖尿病患者中，90%以上為2型糖尿?。═2DM），其發(fā)病機制是胰島素抵抗（IR）增加和胰島β細(xì)胞功能下降，導(dǎo)致血糖水平逐漸升高，這也是PDM發(fā)病機制的重要環(huán)節(jié)。研究顯示，炎癥誘發(fā)IR產(chǎn)生高血糖，而高血糖亦促進炎癥導(dǎo)致各種并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展[6]。在糖尿病前期，絕大多數(shù)患者即有輕微的血管炎性反應(yīng)，炎性反應(yīng)可以激活蛋白β抗體，導(dǎo)致胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻，從而引起IR。PDM不僅可以發(fā)展為糖尿病，而且是一系列疾病的獨立危險因素，包括血管內(nèi)皮功能障礙、動脈粥樣硬化和心肌梗死[7]。因此，早期發(fā)現(xiàn)PDM的危險因素，并對其進行干預(yù)，對全人類的健康衛(wèi)生事業(yè)意義重大。本文綜述了現(xiàn)階段所研究的參與PDM發(fā)病機制的相關(guān)炎癥因子，試圖為其尋找有效的干預(yù)措施提供思路。

1 C反應(yīng)蛋白（CRP）

CRP是反映機體非特異性炎癥的靈敏指標(biāo)。IGT患者存在IR，IR可引起氧化應(yīng)激、血管炎性反應(yīng)、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙等一系列變化，可能是導(dǎo)致IGT患者CRP升高的機制[8]。當(dāng)發(fā)生高血糖或IR時，機體內(nèi)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）表達增多，白細(xì)胞介素-1（IL-1）、IL-6等分泌增加，肝臟受損，從而導(dǎo)致CRP合成進一步增加[9]。陳濤等[10]研究認(rèn)為血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平在糖代謝異常早期就已升高，并參與了糖尿病動脈硬化的進程。Kato等[11]研究顯示血清CRP的升高可獨立預(yù)測糖化血紅蛋白（HbA1c）水平。一項針對妊娠糖尿病婦女的行為教育計劃前瞻性隨機試驗顯示，與糖耐量正常的女性比較，持續(xù)性糖耐量受損的女性在妊娠22～34周時的hs-CRP水平較高[12]。談力欣等[13]將102例非酒精性脂肪肝患者分為血糖正常組、IGT組、T2DM組，經(jīng)研究顯示，IGT組和T2DM組CRP、IL-6、TNF-α水平均高于血糖正常組。Pradhan等[14]在對27 628名健康人群進行了4年的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，與未發(fā)病者比較，最終發(fā)展為T2DM患者在隨訪初期血清hs-CRP水平明顯增高。機體在健康狀況下，胰島素能夠有效阻斷肝臟合成CRP，但當(dāng)IR時，胰島素的生物作用降低，使CRP合成增多。雖然炎癥與高血糖孰因孰果尚有爭議，但諸多證據(jù)顯示，炎癥可能先于高血糖，而高血糖又是促進CRP持續(xù)升高的因素。以上研究顯示，從PDM發(fā)展為T2DM的過程中，CRP扮演著重要的角色，我們可以通過檢測CRP水平，間接了解和掌握IR的嚴(yán)重程度，以反映機體胰島素的敏感性。這為我們在PDM階段進行有效的預(yù)防及治療提供了新的策略。

2 TNF-α

TNF-α介導(dǎo)胰島素抵抗的分子機制是公認(rèn)的。根據(jù)體外細(xì)胞實驗顯示TNF-α處理培養(yǎng)的小鼠脂肪細(xì)胞能誘導(dǎo)胰島素受體底物1（IRS-1）的絲氨酸磷酸化并將IRS-1轉(zhuǎn)化為胰島素受體酪氨酸激酶活性的抑制劑[15]。此外，TNF-α通過蛋白磷酸酶2C（PP2C）的轉(zhuǎn)錄上調(diào)，通過關(guān)鍵能量傳感器AMP依賴的蛋白激酶（AMPK）失活來抑制胰島素敏感性[16]。在患有高血壓、高脂血癥、動脈粥樣硬化及T2DM的患者中，血漿TNF-α顯著升高[17]。陳晨等[18]的研究同樣顯示高血壓合并PDM組TNF-α水平更明顯高于單純高血壓組。Saukkonen等[19]基于芬蘭人群的一項橫斷面研究表示，與正常血糖受試者比較，PDM患者的TNF-α、IL-4、TNF-α相關(guān)激活蛋白（CD40L）等炎性細(xì)胞因子的數(shù)值明顯更高。IGT階段即出現(xiàn)TNF-α水平的變化，且在糖尿病患者中胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）與TNF-α呈正相關(guān)，這也為IGT人群的早期干預(yù)提供了理論依據(jù)[20]。以上諸多研究提示，早在PDM階段就已經(jīng)出現(xiàn)了與糖尿病類似的某些病理生理改變，炎性因子引起IR，PDM以及T2DM發(fā)生、發(fā)展的各階段中都有IR的參與。

3 IL-6

IR是PDM發(fā)生發(fā)展的重要機制，而IL-6具有致炎特性，可介導(dǎo)機體的IR。IL-6升高后誘導(dǎo)糖異生增加，導(dǎo)致高血糖的發(fā)生和胰島素代償性增高，并降低機體組織對胰島素的敏感性。而高血糖又可促進胰島β細(xì)胞分泌IL-6，如此惡性循環(huán)，進而促使糖尿病的發(fā)生[21]。IL-6還可降低胰島素受體底物-1（IRS-1）的酪氨酸磷酸化及下游磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）活性，導(dǎo)致IR[22]。據(jù)研究，牙周炎與PDM互相影響彼此的病程和結(jié)局[23]。原因是慢性高血糖癥促使人牙齦成纖維細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子如IL-6[24]。陳招進[25]研究顯示，血糖隨著IL-6水平的升高而增長，而高水平的IL-6指標(biāo)會促進β細(xì)胞分化，最終導(dǎo)致β細(xì)胞數(shù)量減少。這與熊智敏[26]的研究結(jié)果一致。王科峰等[27]研究認(rèn)為IL-6可使游離脂肪酸水平升高，從而促進脂質(zhì)過氧化，增加IR;也可通過促進B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白G（IgG），促進殺傷性T淋巴細(xì)胞過度激活，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞死亡。這也進一步顯示了炎癥在T2DM發(fā)生之前就存在，并伴隨著糖尿病發(fā)生發(fā)展的全過程。

在IR時，TNF-α、IL-1、IL-6等分泌增加，這些因子可使平滑肌細(xì)胞增生和內(nèi)皮通透性增加;進一步分泌IL-1和TNF-α作用于肝臟，使CRP合成增加，形成級聯(lián)反應(yīng)，引發(fā)或加劇炎癥。故在IGT期間，IL-6還可刺激CRP的合成，進一步影響IGT的發(fā)病與進程。至于IL-6升高是引起高血糖狀態(tài)的原因還是后果，有學(xué)者推測IL-6等異常升高，可能是線粒體損傷的后果，又引起、加重了糖尿病[28]。其中機制值得我們進一步研究。

4 其他炎性因子

新型的炎癥標(biāo)志物也被越來越多的研究者所發(fā)現(xiàn)，Brahimaj等[29]在對139例糖尿病前期患者中研究發(fā)現(xiàn)，除CRP之外，新型的炎性因子如IL-13、補體因子H（CFH）、IL-18也與PDM事件相關(guān)。意大利人群的一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，PDM患者的糖基化終末產(chǎn)物受體（RAGE）血漿水平較低，并且PDM患者和T2DM患者的促炎性重組人S100鈣結(jié)合蛋白A12（S100A12）水平均升高[30]。Alfaqih等[31]在約旦進行了一項前瞻性的病例對照研究，招募了130例PDM患者和130名對照受試者，研究顯示，血清脂聯(lián)素（ADPN）水平降低與PDM之間存在相關(guān)性，PDM中血清ADPN水平的失調(diào)可能與疾病發(fā)病機制有關(guān)。

5 小結(jié)與展望

在IGT及IGT最終發(fā)展為糖尿病的過程中，炎性因子及其介導(dǎo)的慢性低度炎性反應(yīng)起著重要的作用，而控制相關(guān)的血清炎性因子則是有效預(yù)防T2DM發(fā)生的關(guān)鍵。如何及早的發(fā)現(xiàn)并控制相關(guān)的炎性因子？值得我們進一步研究和探討。CRP、TNF-α、IL-6及其他炎性因子與PDM密切相關(guān)，通過避免各種刺激因素，對他們生活方式進行干預(yù)，如均衡膳食及體育鍛煉，維持健康體重等，預(yù)防與之相關(guān)的炎癥因子的產(chǎn)生，改善IR，可能成為IGT及預(yù)防T2DM的有效干預(yù)治療手段。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)不斷的科學(xué)發(fā)展及各國對T2DM及PDM研究的深入，將會進一步認(rèn)識其發(fā)病原理，發(fā)現(xiàn)更多與之相關(guān)的病因，對糖尿病的早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防以及為今后的臨床干預(yù)提供理論依據(jù)，減少PDM及T2DM的發(fā)生。

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（收稿日期：2019-10-12? 本文編輯：封? ?華）

[基金項目] 甘肅省中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥防治重大疾病科研項目（GZKZD-2018-01）。

[作者簡介] 左嬌嬌（1994.2-），女，甘肅中醫(yī)藥大學(xué)2018級中醫(yī)內(nèi)科學(xué)在讀碩士研究生;研究方向：中醫(yī)藥防治內(nèi)分泌代謝性疾病。

[通訊作者] 邱連利（1962.12-），男，主任醫(yī)師;研究方向：針灸針刺手法治療常見病、多發(fā)病、疑難病。