伴嗜酸性粒細(xì)胞增高慢性阻塞性肺疾病急性加重期肺功能及影像學(xué)特征

魏 霞，李 潔，丁 琦，許淑娣，米九運(yùn)，任京婷，李瑞麗，姚 靜，金晨望，郭佑民

(1.西安市第九醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，陜西 西安 710054；2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，陜西 西安 710061)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease， COPD)是世界范圍重大疾病之一，對(duì)社會(huì)帶來(lái)經(jīng)濟(jì)和健康雙重負(fù)擔(dān)[1]。2015年流行病學(xué)調(diào)查顯示我國(guó)40歲以上人群COPD發(fā)病率高達(dá)13.7%[2]。COPD急性加重(acute exacerbation of COPD, AECOPD)定義為呼吸癥狀急性惡化,導(dǎo)致需要額外治療[3]，是COPD管理中占據(jù)醫(yī)療資源最多的部分。我國(guó)COPD總死亡人群占全球的31.1%[4]，急性加重是導(dǎo)致死亡的重要原因，因此，預(yù)測(cè)管理AECOPD具有重要意義。COPD全球倡議(global initiative for chronic obstructive lung disease， GOLD)自2017年起增加了血嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophil， EOS)作為預(yù)測(cè)急性加重的標(biāo)志物，GOLD 2019和2020更新提出血EOS界值及其對(duì)于指導(dǎo)吸入糖皮質(zhì)激素(inhaled glucocorticoids， ICS)治療的價(jià)值。本研究探討外周血EOS增高的AECOPD與肺功能參數(shù)、影像學(xué)參數(shù)的關(guān)系，旨在識(shí)別其特征，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2014年10月—2017年9月西安市第九醫(yī)院收治的357例AECOPD患者，均符合GOLD診斷標(biāo)準(zhǔn)，即吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second， FEV1)占用力肺活量(forced vital capacity, FVC)的百分比(FEV1/FVC)<70%；其中男316例，女41例，年齡41～93歲，平均(68.3±10.3)歲；根據(jù)入院時(shí)血常規(guī)檢查EOS絕對(duì)計(jì)數(shù)分為2組，將EOS≥300/μl者歸入研究組，以<300/μl者為對(duì)照組。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<40歲；孕婦；合并其他肺病如肺癌、肺炎等；既往肺部手術(shù)史；無(wú)法配合肺功能檢查。

1.2 方法

1.2.1 人口學(xué)和臨床資料 收集性別、年齡、吸煙狀況、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)和過(guò)去12個(gè)月因AECOPD住院次數(shù)等資料，入院時(shí)患者自主完成COPD評(píng)估測(cè)試(COPD assessment test， CAT)和醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸困難量表(modified medical research council dyspnea scale， mMRC)評(píng)分。采用BC-6800全自動(dòng)血液分析儀，以鞘流阻抗法、激光放射法結(jié)合熒光顏色的流式細(xì)胞計(jì)數(shù)方法檢測(cè)炎癥指標(biāo)，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell count， WBC)、中性粒細(xì)胞比率(neutrophil ratio， N%)及EOS比率(eosinophil ratio， E%)；以Siemens全自動(dòng)蛋白分析儀以散射比濁法檢測(cè)C反應(yīng)蛋白(C reactive protein， CRP)；采用STA-R凝血分析儀以凝固法檢查纖維蛋白原(fibrinogen， FIB)；以Coapresta 2000全自動(dòng)凝血分析儀用乳膠免疫比濁法檢測(cè)D二聚體(D-dimer)和纖維蛋白降解產(chǎn)物(fibrin degradation products， FDP)；按檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行質(zhì)控。

1.2.2 肺功能檢查 于患者出院前無(wú)喘息癥狀時(shí)檢測(cè)肺功能，依序進(jìn)行脈沖振蕩阻力測(cè)定(impulse oscillometry system， IOS)、流速容積曲線(xiàn)測(cè)定以及一口氣彌散法測(cè)量彌散功能及支氣管舒張?jiān)囼?yàn)；對(duì)符合質(zhì)控要求者[5-6]記錄傳統(tǒng)肺功能參數(shù)，包括第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)、FEV1/FVC、一氧化碳彌散量(carbon monoxide diffusing capacity, DLCO)與肺活量(vital capacity， VC)比值(DLCO/VC)、殘氣量(residual volume， RV)與肺總量(total lung capacity, TLC)比值(RV/TLC)以及最大呼氣中期流速(MMEF25%-75%pred)；同時(shí)記錄IOS參數(shù)包括阻抗指標(biāo)呼吸總阻抗占預(yù)計(jì)值百分比(Z5%pred)、呼吸道總黏性阻力(R5)、呼吸道總黏性阻力占預(yù)計(jì)值百分比(R5%pred)、中心氣道黏性阻力(R20)、中心氣道黏性阻力占預(yù)計(jì)值百分比(R20%pred)、周邊氣道黏性阻力(R5-R20)和電抗參數(shù)X5、響應(yīng)頻率Fres及電抗面積Ax。

1.2.3 64排容積CT檢查 采用Siemens SOMATOM 64排容積CT機(jī)，行仰臥位吸氣末屏氣掃描，掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流自動(dòng)調(diào)節(jié)，曝光時(shí)間0.5 s，矩陣512×512。使用標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)核算法連續(xù)重建圖像，層厚1 mm(重疊0.625 mm)。

利用影像學(xué)測(cè)量軟件，于“數(shù)字肺”平臺(tái)[7-8]采用骨架提取算法對(duì)支氣管進(jìn)行三維分割，提取各級(jí)支氣管骨架，并自動(dòng)測(cè)量支氣管參數(shù)。肺實(shí)質(zhì)分析包括自動(dòng)分割葉間裂、測(cè)定全肺及各肺葉肺密度和肺容積。定量分析肺氣腫時(shí)，先使用三維邊界自適應(yīng)推算法計(jì)算整個(gè)肺容積，再用幾何算法分割葉間裂；個(gè)別葉裂以隱式曲面函數(shù)確定?！皵?shù)字肺”平臺(tái)自動(dòng)分析并記錄以下參數(shù)：各葉第4～9代支氣管壁面積百分比(支氣管壁橫截面積占支氣管橫截面積的比例，WA%)，肺氣腫指數(shù)(emphysema index，EI)[指CT值小于-950 HU的低衰減區(qū)(low attenuation area, LAA)占肺體積的比例(LAA%-950)]，肺組織CT值分布頻率圖中第15百分位點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的CT值(PD15)，平均肺氣腫密度(mean emphysema density, MED)[指CT值小于-950 HU的LAA平均密度]，平均肺密度(mean lung density， MLD)(特定肺體積內(nèi)的平均密度)；肺體積是吸氣相測(cè)定的肺容積；肺氣腫異質(zhì)性指數(shù)(emphysema heterogeneity index， HI)[8-9]表示肺氣腫分布情況，變化范圍-1～+1。HI=(上肺葉肺氣腫指數(shù)-下肺葉肺氣腫指數(shù))/(上肺葉肺氣腫指數(shù)+下肺葉肺氣腫指數(shù))×100%。數(shù)值靠近+1表示上肺肺氣腫優(yōu)勢(shì)；靠近-1表示下肺肺氣腫優(yōu)勢(shì)；靠近0表示肺氣腫在上下肺分布均勻。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。以Kolmogorov-Simimov非參數(shù)檢驗(yàn)判斷計(jì)量資料是否符合正態(tài)分布，對(duì)符合數(shù)據(jù)以±s表示，不符合數(shù)據(jù)表達(dá)為中位數(shù)(上下四分位數(shù))，用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。分類(lèi)資料表示為比例，以χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間統(tǒng)計(jì)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 AECOPD臨床參數(shù) 研究組N%較對(duì)照組低(64.70% vs 73.00%，P<0.001)；FIB(3.59 vs 3.97，P=0.031)、CRP較低(3.30 mg/L vs 8.63 mg/L，P=0.012)及吸煙量亦均低(25包/年 vs 40包/年，P=0.009)； 但2組患者年齡、CAT評(píng)分、mMRC、BMI差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05，表1)。

2.2 AECOPD肺功能參數(shù) 研究組RV/TLC低于對(duì)照組(51.91% vs 57.44%，P=0.041)， FEV1/FVC(55.00% vs 46.25%)、FEV1%pred(57.21% vs 53.84%)和DLCO/VA(87.70% vs 78.90%)均較好，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

IOS中，研究組R5(0.56 vs 0.49，P=0.036)和R5%pred(178.65% vs 155.70%，P=0.027)高于對(duì)照組，而Z5%pred、R20、R20%pred、R5-R20、X5、Fres和Ax差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05，表2)。

表1 組間AECOPD臨床參數(shù)比較

表2 組間兩種肺功能檢查參數(shù)比較

2.3 各組影像學(xué)參數(shù) 研究組全肺、右肺和左肺的MED和PD15均高于對(duì)照組(P均<0.05)，見(jiàn)圖1、2；肺體積、EI、MLD和HI差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見(jiàn)表3。2組WA%在右上葉、右中葉和左上葉第4～7代支氣管以及右下葉和左下葉第4～9級(jí)支氣管差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

3 討論

COPD為復(fù)雜異質(zhì)性疾病，識(shí)別對(duì)治療具有最佳反應(yīng)的表型對(duì)臨床決策具有重要意義，使得識(shí)別治療表型的生物標(biāo)志物成為研究的重要部分[10]。COPD的本質(zhì)是慢性炎癥性疾病，大多數(shù)主要是中性粒細(xì)胞炎癥，有些會(huì)出現(xiàn)EOS計(jì)數(shù)增加，COPD具有EOS表型，可能由TH2細(xì)胞和2型先天性淋巴樣細(xì)胞通過(guò)上皮細(xì)胞釋放IL-33引起，故對(duì)ICS的反應(yīng)更強(qiáng)[11]。研究[10]發(fā)現(xiàn)，外周血EOS相對(duì)值偏低的COPD易發(fā)肺部感染，而EOS是關(guān)鍵的先天免疫細(xì)胞，在宿主防御中發(fā)揮抗感染作用。

目前臨床通過(guò)肺功能診斷COPD，以肺功能受損程度為判定COPD嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。用力肺活量測(cè)定和支氣管舒張?jiān)囼?yàn)是我國(guó)及世界范圍內(nèi)診斷并監(jiān)測(cè)COPD的傳統(tǒng)方法，但有其局限性，尤其要求患者能配合良好，呼吸困難者難以完成檢查。脈沖振蕩阻力對(duì)配合度要求低，平靜呼吸即可完成，對(duì)于反映氣道阻塞性疾病阻力分布有獨(dú)特價(jià)值[12]。多層螺旋CT(multi-slice spiral CT， MSCT)容積掃描及薄層重建成像技術(shù)使呼吸系統(tǒng)成像極其接近解剖學(xué)，形態(tài)學(xué)改變可反映功能變化，對(duì)COPD表型分型等具有重要價(jià)值。前期研究[13-14]顯示，聯(lián)合影像學(xué)結(jié)構(gòu)改變與功能學(xué)改變，結(jié)合臨床特征，可更精準(zhǔn)判斷特定AECOPD特征。

圖1 患者男，55歲，研究組數(shù)字肺圖像 EOS=539/μl,FEV1%pred=28.40%，F(xiàn)EV1/FVC=46.83%，MED=-979.65 HU，PD15=-1 004 HU 圖2 患者男，63歲，對(duì)照組數(shù)字肺圖像 EOS=42/μl,FEV1%pred=21.7%，F(xiàn)EV1/FVC=38.01%，MED=-991.2 HU，PD15=-1 023 HU

表3 組間影像學(xué)參數(shù)比較

本研究中研究組中性粒細(xì)胞和非特異炎癥指標(biāo)均偏低，提示中性粒細(xì)胞相關(guān)炎癥反應(yīng)偏低。既往研究[15]發(fā)現(xiàn)吸煙者EOS下降，香煙煙霧與中性粒細(xì)胞活性增加相關(guān)；本研究中研究組吸煙量亦偏低。本研究肺功能結(jié)果提示研究組氣道阻力增加，以氣道病變?yōu)橹?，并?jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)；肺容積增加提示存在氣體潴留，全肺、右肺和左肺的肺氣腫程度指標(biāo)(MED和PD15)在對(duì)照組更嚴(yán)重，而反映肺氣腫范圍的指標(biāo)(EI)組間并無(wú)顯著差異，原因可能在于對(duì)照組炎癥以中性粒細(xì)胞為主，其所釋放的彈性蛋白酶引起的肺實(shí)質(zhì)破壞更為嚴(yán)重；肺功能和影像學(xué)檢查顯示研究組氣道病變明顯，提示對(duì)于此類(lèi)患者應(yīng)加強(qiáng)擴(kuò)張支氣管治療，而針對(duì)對(duì)照組以中性粒細(xì)胞為主的COPD亞型則應(yīng)以抗氧化抗炎癥反應(yīng)為治療重點(diǎn)。

本研究中EOS≥300/μl的病例數(shù)遠(yuǎn)低于既往文獻(xiàn)報(bào)道[10,16]，原因可能在于中國(guó)COPD人群特征，即發(fā)病與吸煙、環(huán)境污染密切相關(guān)。識(shí)別治療表型的標(biāo)記物,尤其中國(guó)EOS COPD患者尚需更多臨床研究。