術(shù)前口服腸內(nèi)免疫營(yíng)養(yǎng)在食管癌新輔助化療患者中的臨床應(yīng)用

徐延昭，張縝，郭強(qiáng)，張?jiān)路澹瑴厥客?，張帆，田子?qiáng)△

食管癌是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，全球每年約70%的病例發(fā)生在中國(guó)［1］。目前，食管癌采用以手術(shù)為主的綜合性治療。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，新輔助化療已廣泛應(yīng)用于臨床。研究表明，新輔助化療聯(lián)合手術(shù)能顯著提高食管癌患者的生存率［2］。但化療后的惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，加上食管癌患者本身存在營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)，很可能導(dǎo)致患者產(chǎn)生營(yíng)養(yǎng)不良，進(jìn)而影響患者預(yù)后［3］。本研究通過(guò)對(duì)食管癌新輔助化療患者術(shù)前給予腸內(nèi)免疫營(yíng)養(yǎng)，觀察其對(duì)患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、免疫狀況及臨床結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年10月—2019年2月在我院行新輔助化療的食管癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前行新輔助化療2周期，方案為多西他賽+奈達(dá)鉑。血液檢查、心肺功能等無(wú)手術(shù)禁忌證。營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查2002 評(píng)分（NRS-2002）≤2 分。胃腸道消化功能吸收基本正常。臨床分期Ⅱ～Ⅲ期。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重的心肺功能不全等不能耐受手術(shù)者；先天性氨基酸代謝異常等代謝性疾病者；糖尿病患者；消化道梗阻者；術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤侵犯其他臟器無(wú)法根治切除或損傷脾臟、肝臟或胰腺者；術(shù)后發(fā)生吻合口瘺者；新輔助化療期間發(fā)生化療毒性反應(yīng)≥3 級(jí)者；新輔助化療后拒絕手術(shù)者。符合入組的患者共65 例，男42 例，女23 例。由隨機(jī)軟件NDST 將患者分為 EIN組（34 例）和對(duì)照組（31 例）。2 組患者性別、年齡、吸煙、酗酒、術(shù)中出血、腫瘤位置、臨床分期等方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

Tab.1 Comparison of clinical data between two groups表1 2組患者一般資料比較

1.2 新輔助化療方案 第1天應(yīng)用多西他賽，60～75 mg/m2；第2 天應(yīng)用奈達(dá)鉑，80～100 mg/m2。每3 周1 個(gè)周期。所有入組患者術(shù)前均行新輔助化療2周期，并于新輔助化療結(jié)束后3～4周行食管癌根治術(shù)。

1.3 術(shù)前營(yíng)養(yǎng)支持 EIN組于新輔助化療第2療程結(jié)束后第7 天開(kāi)始在常規(guī)飲食基礎(chǔ)上給予口服腸內(nèi)免疫營(yíng)養(yǎng)乳劑（瑞能，華瑞制藥有限公司，含ω-3多不飽和脂肪酸、精氨酸等），三餐后2 h口服1瓶，每瓶200 mL，每日共3瓶，直至術(shù)前1 d，對(duì)照組自然進(jìn)食。

1.4 食管癌根治術(shù) 2組患者進(jìn)行同樣的術(shù)前準(zhǔn)備，手術(shù)當(dāng)日留置胃管。所有患者均在全麻下行根治性食管癌切除手術(shù)，2 組術(shù)中均行十二指腸營(yíng)養(yǎng)管或空腸營(yíng)養(yǎng)管置入術(shù)。所有患者術(shù)前30 min預(yù)防性應(yīng)用抗生素，術(shù)后應(yīng)用自控式鎮(zhèn)痛泵止痛24 h，避免應(yīng)用阿片類(lèi)止痛藥物。

1.5 術(shù)后營(yíng)養(yǎng) 術(shù)后2 組均采用華瑞公司生產(chǎn)的瑞能，2 組患者給予相同的總熱量，按非蛋白質(zhì)熱量104.65 kJ/（kg·d）。術(shù)后1 d 2 組患者經(jīng)營(yíng)養(yǎng)管給予5%葡萄糖500 mL，術(shù)后第2天給予目標(biāo)熱量的1/3，第3天給予1/2，第4天全量補(bǔ)充腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)液。由靜脈營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充全量營(yíng)養(yǎng)液不足的部分，應(yīng)用營(yíng)養(yǎng)泵勻速泵入腸內(nèi)免疫營(yíng)養(yǎng)制劑（溫度控制在38～42 ℃）。

1.6 觀察指標(biāo) 所有患者于新輔助化療第2 療程結(jié)束后1周、術(shù)前1 d 測(cè)量體質(zhì)量指數(shù)、肱三頭肌皮皺厚度和上臂圍。新輔助化療第2療程結(jié)束后1周、術(shù)前1 d、術(shù)后第1、7天同時(shí)測(cè)定營(yíng)養(yǎng)及免疫指標(biāo)：白蛋白（ALB）、前白蛋白（PAB）、轉(zhuǎn)鐵蛋白（TF）、IgA、IgG、CD4+T 細(xì)胞、CD4+/CD8+。臨床結(jié)局：觀察術(shù)后第1 天下床活動(dòng)時(shí)間完成例數(shù)（下床活動(dòng)3 次，每次≥15 min），術(shù)后腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)相關(guān)不良反應(yīng)例數(shù)，術(shù)后首次肛門(mén)排氣時(shí)間和肺炎發(fā)生例數(shù)及住院時(shí)間。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間單因素比較采用獨(dú)立樣本資料的t檢驗(yàn)，雙因素采用重復(fù)測(cè)量方差分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組人體測(cè)量指標(biāo)比較 EIN 組新輔助化療第2療程結(jié)束后1周體質(zhì)量指數(shù)、肱三頭肌皮皺厚度和上臂圍與對(duì)照組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。術(shù)前1 d 體質(zhì)量指數(shù)、肱三頭肌皮皺厚度和上臂圍均高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.2 2組患者營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)比較 見(jiàn)表3。處理方法、時(shí)間對(duì)白蛋白、前白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白等營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)均有影響，且存在交互作用（均P＜0.05）。新輔助化療后1周，2 組白蛋白、前白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白等營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F分別為 0.251、0.088、0.000，P＞0.05）。術(shù)前1 d EIN 組營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)較對(duì)照組明顯上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F分別為11.322、16.368、69.030，P＜0.01）。術(shù)后1 d 各營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)均明顯下降，與術(shù)前1 d相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），術(shù)后1 d 2組間白蛋白、前白蛋白差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F分別為0.111和2.146，P＞0.05），轉(zhuǎn)鐵蛋白差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=72.306，P＜0.05）。術(shù)后1 周2 組患者各指標(biāo)均明顯上升，與術(shù)后1 d比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。術(shù)后1周2組間白蛋白、前白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F分別為116.962、141.080、152.179，均P＜0.05）。

Tab.2 Comparison of anthropometric indexes between two groups表2 2組人體測(cè)量指標(biāo)比較 （）

Tab.2 Comparison of anthropometric indexes between two groups表2 2組人體測(cè)量指標(biāo)比較 （）

＊P ＜0.05，＊＊P＜0.01；表3、4同

組別EIN組對(duì)照組t n 34 31體質(zhì)量指數(shù)（kg/m2）化療結(jié)束19.87±0.56 19.87±0.57 0.026術(shù)前1 d 21.87±0.64 21.27±0.50 4.215＊肱三頭肌皮皺厚度（cm）化療結(jié)束12.04±0.27 12.04±0.24 0.007術(shù)前1 d 13.87±0.39 12.92±0.33 10.575＊上臂圍（cm）化療結(jié)束24.87±0.29 24.93±0.31 0.825術(shù)前1 d 27.46±0.38 26.52±0.25 11.687＊

Tab.3 Comparison of the nutritional status and immune function before and after surgery between two groups表3 2組患者術(shù)前、術(shù)后營(yíng)養(yǎng)及免疫指標(biāo)比較 （）

Tab.3 Comparison of the nutritional status and immune function before and after surgery between two groups表3 2組患者術(shù)前、術(shù)后營(yíng)養(yǎng)及免疫指標(biāo)比較 （）

組別EIN組（n=34）化療后1周術(shù)前1 d術(shù)后1 d術(shù)后1周對(duì)照組（n=31）化療后1周術(shù)前1 d術(shù)后1 d術(shù)后1周ALB（g/L）PAB（mg/L）轉(zhuǎn)鐵蛋白（mg/L）IgA（g/L）IgG（g/L）CD4+（%）CD4+/CD8+32.82±0.52 39.08±2.33 32.82±0.51 37.51±0.74 217.85±5.11 272.71±7.84 221.97±5.26 269.94±3.96 2.07±0.18 2.94±0.12 1.83±0.06 2.65±0.10 1.59±0.05 1.87±0.04 1.59±0.06 1.79±0.05 9.68±0.51 12.71±0.37 9.64±0.50 11.89±0.44 37.95±0.57 42.89±0.54 36.71±0.49 42.78±0.54 1.19±0.06 1.79±0.04 1.19±0.07 1.80±0.05 F交互F組間F時(shí)間32.89±0.51 37.59±0.80 32.86±0.54 35.32±0.89 20.648＊＊37.913＊＊482.380＊＊218.23±5.03 263.84±9.79 220.19±4.43 255.77±5.58 936.040＊＊61.100＊＊1 249.270＊＊2.07±0.19 2.66±0.15 1.68±0.07 2.32±0.11 20.695＊＊125.870＊＊787.490＊＊1.58±0.06 1.79±0.05 1.58±0.06 1.69±0.05 15.706＊＊24.917＊＊409.210＊＊9.82±0.52 11.90±0.42 9.77±0.52 10.09±0.48 25.890＊＊21.810＊＊588.680＊＊38.00±0.58 41.03±0.33 36.78±0.51 40.32±0.76 33.424＊＊156.840＊＊1 735.200＊＊1.19±0.05 1.50±0.07 1.20±0.05 1.50±0.07 175.710＊＊260.800＊＊1 582.600＊＊

2.3 2 組患者免疫指標(biāo)比較 處理方法、時(shí)間對(duì)IgA、IgG、CD4+、CD4+/CD8+均有影響，且存在交互作用（均P＜0.05）。新輔助化療后1 周，2 組免疫指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F分別為0.006、1.196、0.019、0.149，P＞0.05）。術(shù)前1 d EIN組免疫指標(biāo)較對(duì)照組明顯上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F分別為38.788、68.072、278.189、413.357，均P＜0.05）。術(shù)后1 d 各免疫指標(biāo)均明顯下降，與術(shù)前1 d相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），術(shù)后 1 d 2 組組間 IgA、IgG、CD4+、CD4+/CD8+比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F分別為0.117、1.103、0.335、0.797，P＞0.05）。術(shù)后1 周2 組患者各指標(biāo)均明顯上升，與術(shù)后1 d比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），術(shù)后 1 周 2 組組間 IgA、IgG、CD4+、CD4+/CD8+比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F分別為51.888、50.736、230.138、397.040，P＜0.05），見(jiàn)表3。

2.4 2 組患者臨床結(jié)局比較 下床活動(dòng)完成例數(shù)EIN 組較對(duì)照組明顯增多，術(shù)后腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)相關(guān)不良反應(yīng)（腹脹、腹瀉）及肺炎并發(fā)癥例數(shù)EIN 組較對(duì)照組少，術(shù)后首次排氣時(shí)間和住院時(shí)間EIN 組比對(duì)照組均較短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

Tab.4 Comparison of clinical outcome between two groups of patients表4 2組患者術(shù)后臨床結(jié)局觀察

3 討論

食管癌是我國(guó)最常見(jiàn)的消化道腫瘤之一，手術(shù)是首選的治療方式，對(duì)于局部中、晚期的食管癌患者，術(shù)前新輔助化療能提高R0 切除率及生存率，且并不增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率［4-5］。但化療常常會(huì)引起惡心、嘔吐等各種消化道不良反應(yīng)、免疫力低下等毒性作用，可能會(huì)導(dǎo)致患者產(chǎn)生營(yíng)養(yǎng)不良，從而降低了患者對(duì)手術(shù)的耐受能力，并增加了手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，不利于患者術(shù)后恢復(fù)和生活質(zhì)量的提高。此外，部分患者還會(huì)對(duì)手術(shù)產(chǎn)生恐懼甚至拒絕手術(shù)，從而影響患者的預(yù)后［3，6］。

對(duì)于腫瘤患者，早期給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)能刺激腹腔臟器的血液循環(huán)，并能改善患者的胃腸道功能。本研究中的腸內(nèi)免疫營(yíng)養(yǎng)制劑瑞能為水果味，口服方便，患者易于接受，其富含免疫增強(qiáng)劑ω-3多不飽和脂肪酸、精氨酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。研究證實(shí)，ω-3多不飽和脂肪酸能改善化療藥物的敏感性并且在腫瘤的預(yù)防中起著重要的作用［7-8］。精氨酸能促進(jìn)T 淋巴細(xì)胞增殖與釋放，提高自然殺傷細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的溶解作用并增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬能力，從而提高機(jī)體免疫功能［8-9］。胃癌患者術(shù)前采用新輔助化療結(jié)合營(yíng)養(yǎng)支持治療能提高患者免疫力，改善營(yíng)養(yǎng)狀況，減少手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生，提高患者術(shù)后生活質(zhì)量［10-11］。本研究結(jié)果顯示，在新輔助化療后1 周給予口服腸內(nèi)免疫營(yíng)養(yǎng)直至術(shù)前，與對(duì)照組相比，EIN組體質(zhì)指數(shù)及股三頭肌皮皺厚度和上臂圍明顯增加，且EIN組的營(yíng)養(yǎng)和免疫指標(biāo)均較前明顯增加，證明腸內(nèi)免疫營(yíng)養(yǎng)能改善新輔助化療患者營(yíng)養(yǎng)狀況，提高患者免疫力，提高患者對(duì)手術(shù)的耐受性，同時(shí)減輕了患者的心理負(fù)擔(dān)，有利于術(shù)后快速康復(fù)。

本研究結(jié)果顯示，在術(shù)后1 d，2組患者的營(yíng)養(yǎng)和免疫指標(biāo)均較術(shù)前明顯下降，說(shuō)明手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致了機(jī)體免疫系統(tǒng)抑制。術(shù)后1周2組患者的營(yíng)養(yǎng)狀況、免疫功能較術(shù)后1 d上升，EIN組上升最快。提示隨著病情的恢復(fù)，2組患者的營(yíng)養(yǎng)狀況、免疫功能均逐漸恢復(fù)，但EIN 組在提高機(jī)體免疫力及改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀況等方面效果更佳、更能減輕手術(shù)創(chuàng)傷造成的免疫抑制及手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)患者的快速康復(fù)。EIN 組術(shù)后肛門(mén)排氣時(shí)間明顯早于對(duì)照組，且EIN組術(shù)后發(fā)生腹脹、腹瀉等腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)相關(guān)并發(fā)癥明顯減少，提示術(shù)前給予腸內(nèi)免疫營(yíng)養(yǎng)可使腸道預(yù)適應(yīng)，提高術(shù)后腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的耐受性，并改善患者的主觀舒適度，提高了生活質(zhì)量。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)EIN組與對(duì)照組相比，術(shù)后1 d下床活動(dòng)時(shí)間完成例數(shù)明顯增多、術(shù)后發(fā)生肺炎例數(shù)較少、出院時(shí)間明顯縮短，這說(shuō)明EIN組患者術(shù)前應(yīng)用腸內(nèi)免疫營(yíng)養(yǎng)后，患者免疫功能增強(qiáng)，營(yíng)養(yǎng)狀況改善，術(shù)后體力狀態(tài)明顯好轉(zhuǎn)，早期下床活動(dòng)時(shí)間增加，進(jìn)而有效咳嗽次數(shù)增多，從而降低了肺炎的發(fā)生率，促進(jìn)了患者的快速康復(fù)。

綜上所述，對(duì)于術(shù)前行新輔助化療的食管癌患者，結(jié)合腸內(nèi)免疫營(yíng)養(yǎng)可以增強(qiáng)患者的免疫力，改善患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，提高患者對(duì)手術(shù)的耐受能力，有利于患者術(shù)后快速康復(fù)及生活質(zhì)量提高。但本研究樣本量仍較小，筆者后續(xù)將進(jìn)行長(zhǎng)期大樣本隨訪分析。