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    鼻腔用冷敷凝膠的急性毒性及纖毛毒性實(shí)驗(yàn)研究

    2020-04-01 10:33:54嚴(yán)國(guó)鴻林亞娟胡博志徐偉王曉穎
    藥學(xué)研究 2020年2期
    關(guān)鍵詞:冷敷纖毛生理鹽水

    嚴(yán)國(guó)鴻,林亞娟,胡博志,徐偉,王曉穎

    (1.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院,福建 福州 350122;2.福建中醫(yī)藥大學(xué),福建 福州 350122;3.藍(lán)佳堂生物醫(yī)藥<福建>有限公司,福建 福州 350007)

    鼻黏膜容易受到外來有害物質(zhì)或致敏性物質(zhì)的侵?jǐn)_,從而引發(fā)鼻充血、鼻炎,繼而可能會(huì)造成耳部不適、干擾聽覺、影響發(fā)音,甚至?xí)绊懰?。配合藥物治療,緩解局部癥狀的鼻腔用敷料成為臨床需求之一[1-3]。藍(lán)佳堂生物醫(yī)藥(福建)有限公司研發(fā)的由卡波姆、聚乙二醇、卵黃分離物、薄荷腦等組成的鼻腔用冷敷凝膠Ⅱ型(簡(jiǎn)稱鼻腔凝膠),針對(duì)鼻黏膜局部癥狀使用,令使用部位的毛細(xì)血管收縮,減輕局部充血,黏膜神經(jīng)末梢的敏感性降低,可以達(dá)到冷敷的目的;并有助于緩解急慢性鼻炎、過敏性鼻炎、鼻竇炎及普通感冒等引起的不適癥狀(如:鼻塞、鼻痛、鼻干癢、流鼻涕、打噴嚏等),也可用于鼻竇術(shù)后或放療后的冷敷護(hù)理,適合臨床需求。

    鼻腔制劑或敷料使用后,由于其組成成分的影響,鼻纖毛運(yùn)動(dòng)常會(huì)受到不同程度的損害,甚至可使纖毛運(yùn)動(dòng)不可逆的停止,影響鼻纖毛的清除功能,故對(duì)鼻纖毛毒性的影響是鼻腔制劑或敷料的重要研究?jī)?nèi)容之一[4-5]。本實(shí)驗(yàn)采用牛蛙上顎離體法,對(duì)鼻腔凝膠的鼻纖毛毒性進(jìn)行了研究[6-7],并以高于臨床給藥濃度100倍的鼻腔凝膠濃縮液,測(cè)定該鼻腔凝膠的急性毒性,為鼻腔冷敷凝膠的臨床應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

    1 材料

    1.1 動(dòng)物 ICR小鼠,清潔級(jí),雌性,體重24~33 g,由上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限責(zé)任公司提供,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物許可證號(hào):SCXK(滬)2016-0002。

    1.2 試劑 冷敷凝膠Ⅱ型(鼻腔)[藍(lán)佳堂生物醫(yī)藥(福建)有限公司,批號(hào):L01332101];脫氧膽酸鈉(美侖生物有限公司,批號(hào):S0802A)。

    1.3 儀器 Nikon YS100型生物顯微鏡(日本Nikon公司)。

    2 方法

    2.1 急性毒性評(píng)價(jià)

    2.1.1 急性毒性試驗(yàn)預(yù)試驗(yàn) 取20只ICR小鼠,雌雄各半。給藥前禁食不禁水 12 h 后進(jìn)行稱重。體重相近的4只為一組,共5組。再隨機(jī)從各組中取2只作為給藥組,剩余10只作為生理鹽水對(duì)照組。按小鼠灌胃最大給藥劑量為0.3 mL/10 g,最多不超過1.0 mL/只,灌胃鼻腔凝膠,其濃度為臨床制劑濃度的100倍。給藥后記錄小鼠體重、外觀、行為、飲食、分泌物、排泄物的變化。

    2.1.2 小鼠一日最大耐受量(MTD)的測(cè)定 因鼻腔凝膠用最大允許濃度和最大允許容量給予動(dòng)物時(shí)仍未能測(cè)出LD50,為進(jìn)一步研究該鼻腔凝膠的毒性情況,做一日最大耐受量(MTD)測(cè)定。取 ICR小鼠20只,按0.3 mL/10 g劑量進(jìn)行灌胃給藥,間隔6 h給藥1次。給藥3次后連續(xù)觀察7 d,記錄小鼠給藥后外觀(體重、皮膚毛發(fā)、眼和黏膜的變化)、行為、飲食、分泌物、排泄物及其中毒和死亡情況,生理鹽水組按上述同法操作。

    2.2 鼻纖毛毒性

    2.2.1 鼻纖毛毒性考察方法[6-7]為考察鼻腔凝膠對(duì)纖毛運(yùn)動(dòng)的影響,選擇牛蛙上顎黏膜作為動(dòng)物模型。將牛蛙脊髓搗毀后,仰臥固定于自制蛙板上,使口腔張開,用止血鉗牽拉,用膠頭滴管往上顎黏膜滴加3滴鼻腔凝膠,使黏膜完全被藥物淹沒。接觸10 min后用手術(shù)剪小心分離上顎黏膜,分割成3 mm×3 mm的黏膜。用生理鹽水洗去血塊及雜物,纖毛面向上平鋪于載玻片上,蓋上蓋玻片,置于40×10倍的光學(xué)顯微鏡下觀察纖毛擺動(dòng)及脫落情況。觀察后立即將載玻片擱置于含有飽和蒸餾水的層析缸中,密閉 (環(huán)境溫度20~25 ℃,水蒸氣近飽和狀態(tài))。黏膜表面間隔30 min給藥0.2 mL,每隔20 min從展開缸取出觀察,直至纖毛停止運(yùn)動(dòng)。將從給鼻腔凝膠開始到纖毛停止擺動(dòng)的時(shí)間(PVD)記錄下來。纖毛停止擺動(dòng)后,用生理鹽水沖洗黏膜上的鼻腔凝膠,繼續(xù)觀察纖毛擺動(dòng)可否恢復(fù),并記錄下纖毛恢復(fù)運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間。另取陽性對(duì)照組(1%去氧膽酸鈉)、空白對(duì)照組(生理鹽水)處理方法同上,觀察其纖毛擺動(dòng)情況。

    2.2.2 纖毛毒性評(píng)價(jià)方法[8]纖毛持續(xù)運(yùn)動(dòng)時(shí)間的百分率(PPV)=鼻腔凝膠組(或陽性對(duì)照組)的纖毛持續(xù)運(yùn)動(dòng)時(shí)間/生理鹽水對(duì)照組的纖毛持續(xù)運(yùn)動(dòng)時(shí)間。PPV 越高,表示鼻腔凝膠組(或陽性對(duì)照組)對(duì)纖毛運(yùn)動(dòng)影響越小,即對(duì)纖毛毒性越小。

    3 結(jié)果

    3.1 急毒性試驗(yàn)評(píng)價(jià)

    3.1.1 急性毒性試驗(yàn)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果 小鼠給予鼻腔凝膠或生理鹽水后,均出現(xiàn)短暫靜臥,大約 1 h 后恢復(fù)正常,均無小鼠死亡情況。鼻腔凝膠組與生理鹽水組小鼠,大、小便顏色正常,毛色光澤。連續(xù)觀察7 d,分別于給予鼻腔凝膠或生理鹽水后每天同一時(shí)間稱量各組小鼠的體重。結(jié)果(見表 1)數(shù)據(jù)表明各劑量組小鼠體重與空白對(duì)照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。給藥后 14 d 各組小鼠無死亡、無異常反應(yīng)。處死小鼠,解剖后,檢測(cè)各組小鼠的心、肝、脾、肺、腎、胃、胰腺、大腸、小腸等主要臟器體積、顏色、質(zhì)地均無明顯改變,故無法測(cè)得 LD50。

    3.1.2 小鼠MTD測(cè)定結(jié)果 給予鼻腔凝膠或生理鹽水后動(dòng)物表現(xiàn)均無異常,除第 1 天小鼠灌胃后出現(xiàn)短暫不適,活動(dòng)減少以外,均未見小鼠中毒與死亡。結(jié)果(見表2)表明鼻腔凝膠組小鼠體重與生理鹽水組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P> 0.05)。給予鼻腔凝膠或生理鹽水后7 d 各組小鼠均無死亡及任何異常反應(yīng)。處死小鼠后觀察其心臟、肝臟、脾臟、肺、腎臟、胃、胰腺、大腸及小腸等主要臟器體積、顏色、質(zhì)地均無明顯改變。本實(shí)驗(yàn)給予小鼠的鼻腔凝膠濃度為成品濃度的100倍,日累積劑量為臨床成人擬推薦日用劑量的160倍。表明鼻腔凝膠型臨床應(yīng)用的安全性較高。

    表1 一日最大給藥量各組小鼠體重變化(n=20)

    表2 一日最大耐受量各組小鼠體重變化(n=20)

    3.2 鼻纖毛毒性試驗(yàn)結(jié)果 顯微鏡下觀察結(jié)果顯示,生理鹽水組和鼻腔凝膠組纖毛清晰完整(如圖1A),排列整齊,有規(guī)律地向同一方向擺動(dòng),纖毛運(yùn)動(dòng)活躍,呈“風(fēng)吹麥浪”式擺動(dòng)[8],且擺動(dòng)頻率極快;鼻腔凝膠組纖毛較清晰,纖毛運(yùn)動(dòng)較活躍(見圖1B)。給予脫氧膽酸鈉后,纖毛停止擺動(dòng)、纖毛邊緣基本脫離,黏膜受損較嚴(yán)重,部分基部裸露(見圖1C),表明脫氧膽酸鈉對(duì)黏膜組織有嚴(yán)重的破壞作用,對(duì)纖毛運(yùn)動(dòng)有嚴(yán)重的不可逆的抑制作用。

    本實(shí)驗(yàn)采用多次給藥牛蛙上顎黏膜,每隔30 min對(duì)牛蛙上顎黏膜滴加2 mL鼻腔凝膠,纖毛持續(xù)運(yùn)動(dòng)時(shí)間為(187.6±66.4)min,相對(duì)運(yùn)動(dòng)百分率為69.4%,結(jié)果見表3。當(dāng)纖毛停止運(yùn)動(dòng)后,用生理鹽水沖洗黏膜上的鼻腔凝膠,纖毛恢復(fù)擺動(dòng)記錄其恢復(fù)擺動(dòng)時(shí)間為(23.6±6)min。說明該鼻腔凝膠對(duì)鼻纖毛的毒性較小,纖毛毒性可逆,可以應(yīng)用于鼻腔局部。

    表3 各組纖毛持續(xù)運(yùn)動(dòng)時(shí)間和持續(xù)運(yùn)動(dòng)百分率

    4 討論

    通過急性毒性實(shí)驗(yàn)證明該鼻腔凝膠安全性良好,并且牛蛙黏膜纖毛實(shí)驗(yàn)顯示單次使用后其對(duì)纖毛運(yùn)動(dòng)無影響。本實(shí)驗(yàn)考慮鼻腔凝膠連續(xù)使用的問題,采用多次給藥方式,測(cè)得纖毛持續(xù)運(yùn)動(dòng)時(shí)間的百分率為69%,纖毛停止運(yùn)動(dòng)后,用生理鹽水沖洗后纖毛可以恢復(fù)擺動(dòng),說明對(duì)黏膜纖毛的損傷并不嚴(yán)重,但仍要注意合理的給藥間隔和給藥次數(shù)。

    鼻腔凝膠為鼻腔用敷料,主要用于緩解鼻腔黏膜由于炎癥及感冒等引起的充血等不適,配合臨床藥物治療使用,減少患者的痛苦[9-10]。經(jīng)測(cè)試,鼻腔凝膠安全性良好,對(duì)鼻纖毛的毒性小,對(duì)纖毛的影響具有可逆性,可以用于鼻腔局部,在臨床應(yīng)用上有較好的應(yīng)用前景。

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