特發(fā)性膜性腎病合并其他腎臟病理損害的臨床病理特征分析

翟亞玲 陳雅卓 竇艷娜 劉 棟 程根陽 肖 靜 趙占正 劉章鎖

膜性腎病(membranous nephropathy, MN)是引起成人腎病綜合征最常見的腎病病理類型，以腎小球上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積(IgG和C3為主)且伴有基膜彌漫性增厚為特征。MN中75%以上為特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)，且大約1/3的IMN患者可最終發(fā)展為終末期腎臟疾病(end-stage renal disease，ESRD)，提示IMN研究的重要性[1，2]。既往的MN研究多是以原發(fā)性、繼發(fā)性、遺傳性分型或病理分期來分析MN患者的臨床病理特征，但對于以MN合并不同腎臟病理損害為分型來分析臨床病理特征的研究尚未見報道。本研究選取病理確診為IMN的患者資料，比較單純IMN患者與IMN合并腎臟病理損害患者的臨床病理特征，結(jié)果如下。

對象與方法

1.研究對象：收集2015年1月1日～2018年6月30日于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎活檢證實為IMN的1102例患者的臨床病理及診療資料，排除系統(tǒng)性紅斑狼瘡、慢性乙型病毒性肝炎、惡性腫瘤等因素引起的繼發(fā)性MN及系膜增生性腎小球腎炎、局灶節(jié)段性腎小球硬化、狼瘡性腎炎等非MN病變。

2.分組標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)腎臟病理報告結(jié)果，有無合并其他腎臟病理損害，將IMN患者分為5組。單純IMN組：光鏡下可見腎小球基膜(glomerular basement membrane，GBM)增厚；免疫熒光可見IgG和C3沿腎小球毛細(xì)血管壁沉積，且IgG亞型以IgG4沉積為主，PLA2R染色陽性；電鏡下可見GBM增厚，上皮下電子致密物沉積。此外，實驗室檢查常提示PLA2R抗體效價升高。IMN合并腎小管/間質(zhì)損傷(IMN+RTI)組：在病理符合IMN診斷標(biāo)準(zhǔn)的同時，光鏡下可見腎小管上皮細(xì)胞變性，腎小管管腔擴(kuò)張，上皮細(xì)胞呈扁平狀，刷狀緣脫落，部分可見裸露的基膜，腎間質(zhì)水腫；電鏡可見腎小管上皮細(xì)胞微絨毛脫落。IMN合并缺血性腎損傷(IMN+IRI)組：在病理符合IMN診斷標(biāo)準(zhǔn)的同時，光鏡下可見腎小囊腔擴(kuò)張，入球小動脈玻璃樣變性，小葉間動脈和弓狀動脈內(nèi)膜增厚；腎小球缺血硬化及基膜缺血性皺縮，且缺血硬化腎小球比例超過25%；電鏡下可見腎小球基膜屈曲皺縮或者硬化，腎小管萎縮，腎間質(zhì)纖維化。IMN合并IgA腎病(IMN+IgAN)組：在病理符合IMN診斷標(biāo)準(zhǔn)的同時，光鏡下可見系膜細(xì)胞和基質(zhì)增生，部分可見到內(nèi)皮細(xì)胞增生；免疫熒光可見IgG沿腎小球毛細(xì)血管壁沉積，IgA沉積于系膜區(qū)，且IgG亞型以IgG4為主，PLA2R染色陽性，C1q多數(shù)為陰性；電鏡下上皮下及系膜區(qū)均可見電子致密物沉積。且臨床實驗室檢查除外乙型肝炎、丙型肝炎等感染、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病及腫瘤引起的繼發(fā)性IgAN。IMN合并糖尿病腎病(IMN+DN)組：在病理符合IMN診斷標(biāo)準(zhǔn)的同時，兼顧有糖尿病腎損害的特點：光鏡下可見系膜細(xì)胞和基質(zhì)增多，系膜基質(zhì)增多相對顯著，甚至出現(xiàn)特征性的K-W結(jié)節(jié)，以及晚期的腎小球硬化；電鏡可見腎小球基膜彌漫性均質(zhì)增厚，系膜細(xì)胞和系膜基質(zhì)增生，系膜基質(zhì)增多相對顯著。

3.病理資料及判斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù) Ehrenreich-Churg 膜性腎病分期的標(biāo)準(zhǔn)，將IMN分為Ⅰ～Ⅳ期[3]。為便于統(tǒng)計，當(dāng)介于兩個分期之間時，以高分期為最終分期。免疫熒光染色強度<+為陰性，染色強度≥+為陽性；腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化及腎小動脈損傷進(jìn)行半定量積分[4]：腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化病變面積為0、<25%、25%～50%、>50%時，分別記為0、1、2、3分；腎小血管為無病變、血管壁增厚、血管壁增厚且伴其他病變時，分別記為0、1、2分。

4.統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。非正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)(四分位間距)[M(P25，P75)]表示，組間比較用Wilcoxon秩和檢驗。計數(shù)資料用例數(shù)(百分比)[n(%)]表示，2×2表組間比較采用χ2檢驗或校正χ2檢驗或Fisher確切概率法，R×C表兩組多分類有序資料組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.單純IMN組患者與IMN+OPI組患者的臨床病理特征及治療比較：與單純IMN組患者比較，臨床表現(xiàn)方面，IMN+OPI組患者男性比例、BUN、Scr、24h尿蛋白、PLA2R-Ab效價均顯著增高(P<0.05)，Hb、Alb均顯著降低(P<0.05)，詳見表1。病理表現(xiàn)及治療方面，兩組患者均以IgG及C3沉積為主，但I(xiàn)MN+OPI組患者具有更高的IgA沉積率[59(6.2%) vs 31(20.8%),P<0.05]；兩組患者在病理分期分布方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，均以Ⅱ期膜性腎病為主，所占比例約為60%，其次為Ⅲ期膜性腎病，約20%左右; 此外，IMN+OPI組腎小管間質(zhì)病變、腎小血管病變積分顯著高于單純IMN組。IMN+OPI組與單純IMN組的治療方案比較，采用激素或免疫抑制劑治療的比例比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，詳見表2。

2.不同類型IMN患者分布特點：1102例膜性腎病患者中，單純IMN組占86.48%；而剩余IMN合并其他腎臟病理損害患者中，IMN+RTI組占6.72%；IMN+IRI組占2.81%；IMN+IgAN組占2.36%；IMN+DN組占1.63%(圖1)。

表1 單純特發(fā)性膜性腎病與特發(fā)性膜性腎病合并其他腎臟病理損害患者相關(guān)指標(biāo)比較 [M(P25,P75),n(%)]

與單純IMN組比較，*P<0.05; IMN+OPI組為IMN+IRI組、IMN+RTI組、IMN+IgAN、IMN+DN組總和

表2 單純IMN與IMN合并腎臟病理損害患者病理特征及治療方案比較 [n(%)]

與單純IMN組比較，*P<0.05；IMN+OPI組為IMN+IRI組、IMN+RTI組、IMN+IgAN組、IMN+DN組總和；#兩組間半定量積分分布比例差異P<0.05

圖1 單純IMN和IMN合并腎臟病理損害所占百分比圖例

3.合并不同類型腎臟病理損害的IMN患者臨床病理特征及治療方案比較:為進(jìn)一步明確IMN合并不同類型腎臟病理損害患者的特點，筆者將合并不同類型腎臟病理損傷的患者分別與單純IMN組患者進(jìn)行臨床及病理特征的比較。與單純IMN組比較的臨床表現(xiàn)方面：IMN+RTI組患者年齡、男性比例、收縮壓、BUN、Scr、24h尿蛋白、PLA2R-Ab效價水平較高(P<0.05)，Hb水平、Alb水平均較低(P<0.05)；IMN+IRI組患者年齡、收縮壓、BUN、Cr、24h尿蛋白較高(P<0.05)，Hb水平較低(P<0.05)；IMN+IgAN組患者的年齡、PLA2R-Ab效價較低(P<0.05)；IMN+DN組患者BUN、24h尿蛋白水平較高(P<0.05)，詳見表3。

表3 單純特發(fā)性膜性腎病與不同類型特發(fā)性膜性腎病合并腎臟病理損害患者相關(guān)指標(biāo)比較[M(P25，P75)，n(%)]

與單純IMN組比較，*P<0.05

與單純IMN組比較，IMN+RTI組患者Ⅲ期MN比例、腎小管間質(zhì)病變積分、腎小血管病變積分較高(P<0.05)，Ⅱ期MN比例、熒光染色I(xiàn)gM的陽性比例、采用免疫抑制劑治療的比例較低(P<0.05)；IMN+IRI組患者腎小管間質(zhì)病變積分、腎小血管病變積分較高(P<0.05)；IMN+IgAN組患者Ⅱ期MN的比例、熒光染色I(xiàn)gA的陽性比例較高(P<0.05)，腎小血管病變積分較低(P<0.05)；IMN+DN組患者腎小血管病變積分均高于單純IMN組(P<0.05)，詳見表4。

討 論

隨著腎活檢的廣泛開展，人們發(fā)現(xiàn)許多腎臟疾病并非單獨存在，而不同病理類型的腎臟病理改變會導(dǎo)致不同的臨床表現(xiàn)、病理特點及治療方法。近年來，國內(nèi)外IMN發(fā)生率逐漸增加，IMN合并其他腎臟病理損害患者并不少見[5，6]。

本研究通過對比IMN+OPI組與單純IMN組患者的臨床及病理特征，發(fā)現(xiàn)多數(shù)類型IMN+OPI組比單純IMN組患者重，其原因可能與合并其他腎臟病理損害造成的不同腎臟病理改變、腎功能減退等有關(guān)。為探究其差異的根本原因，又將IMN+OPI按合并不同類型腎臟病理損害分組，進(jìn)行亞組分析。

國內(nèi)外關(guān)于IMN合并腎小管/間質(zhì)損傷的臨床病理特征報道甚少,但Chen 等[7]研究指出腎小管/間質(zhì)損傷是MN 進(jìn)展至ERSD的獨立危險因素。本研究結(jié)果顯示，與單純IMN組比較，IMN+RTI組患者年齡、收縮壓、BUN、Scr、24h尿蛋白、PLA2R-Ab效價水平更高，Hb、Alb水平更低。MN+RTI組患者臨床表現(xiàn)較單純IMN患者更重，腎小血管病變更顯著,與其他研究相似[8]。其原因可能是IMN的臨床表現(xiàn)主要為腎病綜合征(NS)或無癥狀性蛋白尿，而蛋白尿又是腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化的獨立危險因素，IMN+RTI提示該類型患者可能尿蛋白量更大，或者有其他原因?qū)е履I小管間質(zhì)損傷，最終造成臨床表現(xiàn)更重,與此類患者PLA2R抗體效價更高相對應(yīng)，但具體何種原因，未見明確報道，需要進(jìn)一步深入探索[9]。臨床上對此類患者應(yīng)更加重視，盡早給予治療。

缺血性腎病是指由于腎動脈顯著梗阻引起的血流動力學(xué)改變，導(dǎo)致的腎小球濾過率(GFR)下降。本研究顯示，與單純IMN組比較，IMN+IRI組患者年齡、收縮壓、BUN、Scr、24h尿蛋白水平更高，Hb水平更低，可能是因為IMN+IRI組患者的腎臟病理上出現(xiàn)腎小管萎縮或間質(zhì)纖維化，同時腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化也是肌酐升高、腎功能惡化的獨立危險因素[10]。另外，當(dāng)腎臟低灌注時，腎素-血管緊張素系統(tǒng)被激活，可在腎血管性高血壓的形成中起到關(guān)鍵作用，能直接或間接導(dǎo)致多種病理生理反應(yīng)，造成更加嚴(yán)重的腎臟損傷[11]。

表4 單純特發(fā)性膜性腎病與不同類型特發(fā)性膜性腎病合并腎臟病理損害患者病理特征及治療方案比較[n(%)]

與單純IMN組比較，*P<0.05

IgA腎病是病理表現(xiàn)為腎小球系膜細(xì)胞和系膜基質(zhì)增生伴以IgA和C3為主的免疫復(fù)合物沉積的腎小球疾病，該病占我國原發(fā)性腎小球腎炎的1/3，并且是導(dǎo)致ESRD發(fā)生的主要病因之一[12，13]。由于IMN與IgA 腎病的發(fā)生機(jī)制不同，IMN伴IgA腎病的發(fā)生率低，相關(guān)文獻(xiàn)報道較少。本研究顯示，IMN+IgAN組病理是兩種腎小球疾病病理的綜合表現(xiàn)，與單純IMN組比較，IMN+IgAN組患者年齡、PLA2R-Ab效價水平、腎小血管病變積分更低。與其他組結(jié)果不同的是，病情比IMN更輕，與筆者單位邢國蘭教授團(tuán)隊以及北京大學(xué)第一醫(yī)院王素霞教授既往發(fā)表的文章結(jié)論是一致的，其原因目前暫不清楚，可能是IMN和IgA腎病發(fā)病機(jī)制中存在相互獨立又相互抑制的因素，導(dǎo)致最終臨床表現(xiàn)較輕[14，15]。

隨著糖尿病患者人數(shù)的不斷增加，糖尿病腎病已經(jīng)成為我國慢性腎臟病的首要原因[16]。IMN通常是可逆的腎臟疾病，但DN幾乎不可逆[17]。通過腎活檢鑒別IMN是否合并DN，可影響患者的治療方案及預(yù)后[18]。本研究顯示，與單純IMN組比較，IMN+DN組患者尿素氮、24h尿蛋白水平、腎小血管病變積分更高，該結(jié)果與崔英春等[19]研究結(jié)果大致相符。有研究認(rèn)為,其原因可能是糖尿病腎病的病理改變主要為腎小球毛細(xì)血管壁、系膜及基膜普遍增厚使血管的彈性阻力增大，最終導(dǎo)致彌漫性腎小球硬化或部分腎單位閉塞，從而加重原有的腎損害[20]。

值得注意的是，血清PLA2R-Ab被認(rèn)為是區(qū)分IMN和繼發(fā)性MN的重要生物學(xué)標(biāo)志物，且可以作為診斷IMN和提示疾病發(fā)展和預(yù)后的可靠工具，IMN+IgAN組血清PLA2R-Ab效價較單純IMN組顯著降低，提示IMN+IgAN組可能疾病表現(xiàn)更輕，預(yù)后更好，這與本研究臨床病理表現(xiàn)比較結(jié)果是一致的；與此相反，IMN+RTI組血清PLA2R-Ab效價顯著高于單純IMN組，提示IMN+RTI組疾病表現(xiàn)更重，預(yù)后更差，而在本研究中，IMN+RTI組的患者臨床病理表現(xiàn)更重，與PLA2R-Ab效價相一致；以上均提示，即便在IMN合并的這兩種病理損害患者中，PLA2R-Ab效價依然可以對疾病表現(xiàn)有一定的預(yù)測作用。而其他幾組的PLA2R抗體效價和單純IMN組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

本研究存在一定的局限性，如為單中心橫斷面研究，缺乏預(yù)后的研究資料，為了更深入了解IMN合并腎臟病理損害患者的臨床及病理特征，還需大樣本、多中心、前瞻性研究來探索IMN合并腎臟病理損害患者的自然變化規(guī)律；此外，IMN合并其他腎臟病理損害的具體病理生理機(jī)制目前并不完全清楚，需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，多數(shù)IMN合并腎臟病理損害患者疾病更嚴(yán)重，針對合并的不同腎臟病理損害類型進(jìn)行分析，可以幫助更深層次的理解疾病，并對治療提供更多參考。