持續(xù)性非臥床腹膜透析患者的鐵代謝與腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能的相關(guān)性分析

黃世雪 楊定平

持續(xù)性非臥床腹膜透析(CAPD，以下簡稱腹透)是終末期腎臟替代治療的方法之一，而腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能直接影響腹膜的溶質(zhì)清除和液體超濾，因此監(jiān)測腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能，不僅可指導(dǎo)腹透方案調(diào)整，而且可以判定患者預(yù)后，對于CAPD患者來說，腹膜的高轉(zhuǎn)運(yùn)狀態(tài)可能導(dǎo)致患者體內(nèi)蛋白質(zhì)及多種必需氨基酸的丟失，加重患者的營養(yǎng)不良，另一方面，亦可導(dǎo)致患者的高炎性反應(yīng)及殘腎功能的下降，因此腹膜的高轉(zhuǎn)運(yùn)狀態(tài)具有較高的技術(shù)失敗率及死亡風(fēng)險(xiǎn)[1，2]。SF是人體內(nèi)主要鐵儲存蛋白，同時(shí)SF也是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，隨著終末期腎臟病患者病程的加深，鐵代謝紊亂程度也逐漸加劇，SF水平升高是終末期腎病透析患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。有研究提示，鐵離子濃度的增加可延緩腎性貧血發(fā)病程度，但在腹膜透析患者中，即使改善了腎性貧血程度，但加劇了微炎性反應(yīng)程度[4]。有數(shù)據(jù)表明，高達(dá)86%腹膜透析患者血清鐵蛋白濃度>100μg/L[5]，但是目前對于CAPD患者鐵代謝對于患者腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能的影響研究較少，本研究旨在探討CAPD患者體內(nèi)鐵代謝水平對腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能的影響及與腹膜高轉(zhuǎn)運(yùn)狀態(tài)的相關(guān)性。

對象與方法

1.研究對象：2017年1月～2018年12月在武漢大學(xué)人民醫(yī)院腹膜透析中心規(guī)律隨診的維持性腹膜透析患者171例，其中，男性94例，女性77例，患者平均年齡為46.2±14.4歲。透析時(shí)間3～96個(gè)月，平均透析時(shí)間為15個(gè)月。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①透析時(shí)間<3個(gè)月；②3個(gè)月內(nèi)服用過糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑，靜脈使用或者口服鐵劑，輸過血制品；③存在嚴(yán)重的感染、心力衰竭、肝臟疾病、惡性腫瘤、原發(fā)性血液系統(tǒng)疾病等其他難以控制的疾病?；颊呷朐汉缶袠?biāo)準(zhǔn)的CAPD腹膜透析，全部使用美國百特公司生產(chǎn)的腹膜透析液及雙聯(lián)系統(tǒng)，每日透析3～5次，每日透析劑量為6000～10000ml?；颊咴l(fā)病構(gòu)成：慢性腎炎70例(40.9%)，高血壓腎病26例(15.2%)，糖尿病腎病34例(19.9%)，梗阻性腎病5例(2.9%)，其他36例(21.1%)。

2.腹膜平衡試驗(yàn)(peritoneal equilibration test，PET)：評估腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能：使用2.5%百特腹膜透析液置腹過夜后，充分排放殘留腹膜透析液，將2L 2.5%腹膜透析液注入腹腔，分別在0、2、4h留取腹膜透析液和2h靜脈采血，均進(jìn)行葡萄糖、肌酐測定，且肌酐經(jīng)公式校正。計(jì)算4h D/Pcr值判定患者的腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能。

3.臨床數(shù)據(jù)的搜集：記錄所有患者的性別、年齡、腹透持續(xù)時(shí)間、原發(fā)病、收縮壓、舒張壓。檢測患者血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、紅細(xì)胞(red blood cell，RBC)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血肌酐(serum creatinine， Scr)、尿酸(uric acid，UA)、前白蛋白(prealbumin，PA)、 ALB、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、 高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)、膽固醇(cholesterol，TCh)、甘油三酯(triacylglycerol，TG)、血清鈣、磷、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)、hs-CRP、SI、SF、TIBC、TRF。轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度=SI/TIBC。臨床生化指標(biāo)的檢測均由武漢大學(xué)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科完成。

4.實(shí)驗(yàn)分組:(1)根據(jù)Twardowski分類標(biāo)準(zhǔn)，以PET的D/Pcr比值分為4組：D/Pcr比值0.81～1.03為高轉(zhuǎn)運(yùn)組(A組)，D/Pcr比值0.65～0.80為高平均轉(zhuǎn)運(yùn)組(B組)，D/Pcr比值為0.50～0.64為低平均轉(zhuǎn)運(yùn)(C組)，D/Pcr比值為0.34～0.49為低轉(zhuǎn)運(yùn)(D組)。本研究中，A組 20例、B組65例、C組60例和D組26例。(2)依據(jù)鐵蛋白是否高于筆者醫(yī)院檢驗(yàn)的正常參考值分組：SF>291μg/L為高SF組(Ⅰ組)，22μg/L

結(jié) 果

1.不同腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)類型組間一般情況、生化指標(biāo)及鐵代謝的比較：4組之間的性別比例、年齡和腹透持續(xù)時(shí)間、收縮壓、舒張壓等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。4組間hs-CRP、SF、TRF、D/Pcr測量指標(biāo)兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其中高轉(zhuǎn)運(yùn)組測得的hs-CRP、SF、D/Pcr值最高，其次依次為高平均轉(zhuǎn)運(yùn)組、低平均轉(zhuǎn)運(yùn)組和低轉(zhuǎn)運(yùn)組。TRF在低轉(zhuǎn)運(yùn)組測得的最高，其次依次為低平均轉(zhuǎn)運(yùn)組、高平均轉(zhuǎn)運(yùn)組、高轉(zhuǎn)運(yùn)組。高轉(zhuǎn)運(yùn)組TG、PA、ALB、TP水平較其他3組明顯減低，其他3組之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。高平均轉(zhuǎn)運(yùn)組和高轉(zhuǎn)運(yùn)組測得的SI水平較其他兩組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而低轉(zhuǎn)運(yùn)組和低平均轉(zhuǎn)運(yùn)組、高轉(zhuǎn)運(yùn)組和高平均轉(zhuǎn)運(yùn)組之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，4組間RBC、Hb、Tch、LDL、HDL、TIBC、TS、BUN、Cr、UA、Ca、IP、PTH、eGFR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表1。

表1 4組一般情況、鐵代謝指標(biāo)及生化指標(biāo)比較

2.高SF組和正常SF組腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能及生化指標(biāo)的比較：兩組之間的性別比例、年齡和腹透持續(xù)時(shí)間、收縮壓、舒張壓等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。高SF組中測得的腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能高轉(zhuǎn)運(yùn)組 14例、高平均轉(zhuǎn)運(yùn)組33例、低平均轉(zhuǎn)運(yùn)組25例和低轉(zhuǎn)運(yùn)組6例，正常SF組分別為高轉(zhuǎn)運(yùn)組6例、高平均轉(zhuǎn)運(yùn)組32例、低平均轉(zhuǎn)運(yùn)組35例和低轉(zhuǎn)運(yùn)組20例，高轉(zhuǎn)運(yùn)組在高SF組中占比高于正常SF組，χ2檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(17.9% vs 6.5%,χ2=11.2，P=0.01)。高SF組Hb、RBC、ALB、TP、PA、TRF水平較正常SF組低，SF、TIBC、TS、D/Pcr水平較正常SF組升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其余的測量指標(biāo)BUN、Cr、UA、Ca、IP、PTH、TCh、TG、HDL、LDL、eGFR、SI之間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),詳見表2。

表2 高SF組和正常SF組腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能及生化指標(biāo)比較

3.相關(guān)因素分析：SF與hs-CRP、D/Pcr呈正相關(guān)，與RBC、Hb、TIBC、ALB、PA呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，詳見表3。腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能指標(biāo)D/Pcr水平與SF、hs-CRP、SI呈正相關(guān)，與TRF、TP、PA、ALB呈負(fù)相關(guān)(P<0.05),詳見表4。

表3 SF與臨床指標(biāo)的相關(guān)因素分析

表4 D/Pcr水平與臨床指標(biāo)的相關(guān)因素分析

4.危險(xiǎn)因素分析:將表1中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行Logistic回歸分析(LR向后逐步法)，在逐步回歸分析中若P<0．05，則該變量進(jìn)入方程，若P>0.05，則該變量撤出方程，結(jié)果提示SF、ALB和hs-CRP是腹膜高轉(zhuǎn)運(yùn)的危險(xiǎn)因素，詳見表5。

表5 CAPD患者發(fā)生腹膜高轉(zhuǎn)運(yùn)危險(xiǎn)因素的Logistic分析

討 論

CAPD患者的腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能是影響透析效果和癥狀改善程度的重要因素，不同腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)特性可能導(dǎo)致不同的遠(yuǎn)期預(yù)后。對于CAPD患者來說，多種因素可影響腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能。既往報(bào)道認(rèn)為隨著腹透時(shí)間延長，長期高糖腹透液刺激導(dǎo)致腹膜硬化、微血管面積減少、腹膜炎等因素的影響，腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能會(huì)發(fā)生明顯變化[6]。但本研究中不同腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能的患者之間的腹透時(shí)間無明顯差異，考慮可能一方面和本研究樣本量小有關(guān)；另一方面，本研究為橫斷面研究，患者可能在隨訪過程中及時(shí)調(diào)整腹透方案，進(jìn)行了干預(yù)調(diào)整。腹膜高轉(zhuǎn)運(yùn)即腹膜透析液和血漿小分子溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)達(dá)到平衡所需的速度較快，同時(shí)由于葡萄糖的迅速吸收而引起滲透梯度快速喪失，反而出現(xiàn)超濾減少[7]。以往認(rèn)為腹膜高轉(zhuǎn)運(yùn)的患者對代謝廢物清除能力較強(qiáng)，可以改善尿毒癥癥狀，有益于患者的治療及預(yù)后，隨著近年來研究的深入，以上觀點(diǎn)受到質(zhì)疑。有研究表明腹膜高轉(zhuǎn)運(yùn)類型中營養(yǎng)不良-炎性反應(yīng)-動(dòng)脈粥樣硬化綜合征發(fā)生的頻率較高，并且與患者死亡及技術(shù)失敗相關(guān)[8，9]。因此，尋找影響腹膜高轉(zhuǎn)運(yùn)的相關(guān)因素，對于預(yù)估其轉(zhuǎn)運(yùn)功能并改善CAPD患者預(yù)后顯得尤為重要。

本研究發(fā)現(xiàn)，隨著D/Pcr水平的升高，測得的反映患者營養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo)PA、TP、ALB、TG、TRF的值逐漸下降，而反映體內(nèi)炎性狀態(tài)的hs-CRP 水平明顯上升，且相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)D/Pcr水平與hs-CRP水平呈正相關(guān)，與TRF、TP、PA、ALB呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，提示CAPD患者的腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能與體內(nèi)的營養(yǎng)狀況及炎性水平相關(guān)，營養(yǎng)狀況及炎性水平可能是影響腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能的一個(gè)重要原因。既往研究表明，不同腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能的患者腹膜不同程度的漏失蛋白質(zhì)和多種必需氨基酸，導(dǎo)致機(jī)體負(fù)氮平衡，其次高轉(zhuǎn)運(yùn)者腹腔葡萄糖吸收較多，使血糖升高，抑制了患者食欲，使蛋白質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)攝入減少，加重了患者的營養(yǎng)不良狀態(tài)[10]。而腹腔局部炎性反應(yīng)也影響腹膜溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)功能的改變，腹腔里炎性因子IL-6及hs-CRP水平也被證實(shí)是預(yù)測腹膜溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)功能改變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11,12]。因此，尋找影響機(jī)體營養(yǎng)狀況及炎性水平的因素可間接發(fā)現(xiàn)影響腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能的影響因素。

SF是一個(gè)鐵儲存蛋白，主要參與了機(jī)體細(xì)胞的增殖代謝和免疫調(diào)控，有研究表明96%血液透析患者SF>100μg/L,20%～60%的患者可以>800μg/L，86%腹膜透析患者SF>100μg/L，高水平SF(>250μg/L)與腹膜透析患者殘余腎功能下降有關(guān)[5,13]。由于受到腫瘤、慢性炎癥、肝病等多種因素的影響,單純SF升高并不能作為CAPD患者鐵過載的診斷標(biāo)準(zhǔn),過高水平的SF可能與鐵儲備狀況無關(guān)[14～16]。SF可以聚集和激活巨噬細(xì)胞并促進(jìn)活性氧的產(chǎn)生，因此在一定程度上與炎性水平有關(guān)[17]。有研究表明維持性血液透析患者中高SF水平者較正常SF水平者發(fā)生感染的概率更大[18]。血液透析患者開始時(shí)的SF水平是感染相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素,CAPD患者SF水平受微炎性狀態(tài)的影響，高濃度的SF可影響腹膜透析患者的透析充分性，但是目前對于鐵代謝對于CAPD患者腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能的影響研究較少[15，19]。

本研究中高SF水平組測得的Hb、RBC、PA、ALB水平明顯低于正常SF水平組，表明SF水平的增加在一定程度上可以反映慢性貧血及機(jī)體的營養(yǎng)狀態(tài)。微炎性狀態(tài)是機(jī)體在各種微生物、內(nèi)毒素、化學(xué)物質(zhì)等各種刺激下，以單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)激活為主，表現(xiàn)為全身循環(huán)中炎性標(biāo)志蛋白、炎性細(xì)胞因子升高的低水平持續(xù)炎性狀態(tài)[20]。影響腹膜透析患者微炎性狀態(tài)的因素除了終末期腎病本身，還有腹膜長期暴露于非生物相容性的腹膜透析液中、腹膜透析導(dǎo)管對腹膜的長期局部刺激以及患者潛在的腹膜炎等因素都是炎性因子升高的原因[21]。

筆者研究發(fā)現(xiàn)，CAPD患者體內(nèi)SF水平與hs-CRP水平呈正相關(guān)，高SF水平組hs-CRP水平明顯高于正常SF水平組，提示CAPD患者的微炎性狀態(tài)與SF水平相關(guān)，高SF水平可能是微炎性狀態(tài)的另一原因。筆者將D/Pcr值與hs-CRP間的關(guān)系做了進(jìn)一步分析，發(fā)現(xiàn)D/Pcr值與hs-CRP水平呈正相關(guān)，提示腹膜高轉(zhuǎn)運(yùn)狀態(tài)的患者體內(nèi)微炎性狀態(tài)更為明顯。既往研究發(fā)現(xiàn)腹透患者腹腔炎性狀態(tài)可能影響循環(huán)中的炎性因子水平，且SF水平與患者D/Pcr 值獨(dú)立相關(guān)[22]。因此，高SF血癥與患者腹膜高轉(zhuǎn)運(yùn)及系統(tǒng)微炎性狀態(tài)之間具有相關(guān)性。也就是說，微炎性狀態(tài)可能在高SF和腹膜高轉(zhuǎn)運(yùn)狀態(tài)的相關(guān)性中起著重要作用。作為鐵代謝的常見評價(jià)指標(biāo)，鐵離子濃度增加時(shí)，SF、TIBC、TS均明顯增加，鐵循環(huán)功能增強(qiáng)，體內(nèi)鐵釋放與體外鐵的吸收增加,在CAPD患者中，SI同樣加劇了微炎性反應(yīng)程度，通過相關(guān)性分析還發(fā)現(xiàn)，患者D/Pcr 值與SI呈正相關(guān)，本研究結(jié)果與Zaritsky等[23]在慢性腎臟疾病中血液鐵離子的相關(guān)性研究結(jié)果相符。

綜上所述，部分CAPD患者體內(nèi)存在鐵代謝的紊亂，而鐵代謝是影響腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能的重要因素，高SF水平通過加重患者體內(nèi)微炎性狀態(tài)促進(jìn)腹膜高轉(zhuǎn)運(yùn)的發(fā)生。同時(shí)SF水平與腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能具有一定的相關(guān)關(guān)系，因此，SF水平對于患者的腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能具有一定的預(yù)測意義。SF水平是終末期腎病患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，應(yīng)當(dāng)重視SF水平，結(jié)合患者的hs-CRP、Hb、RBC等相關(guān)指標(biāo)綜合判斷患者的缺鐵情況，控制SF水平在合適的范圍內(nèi)，避免一昧的追求高SF而盲目補(bǔ)鐵。本研究是局限于單中心的小樣本研究，今后還需要開展多中心、大樣本的研究來進(jìn)一步證實(shí)。