腫瘤化學(xué)治療所致HBV再激活的研究進(jìn)展

關(guān)瀛 李莉

【摘要】免疫抑制狀態(tài)下的HBV感染者在接受化學(xué)治療、免疫抑制治療或生物治療時(shí)，由于這些治療影響患者自身免疫系統(tǒng)，從而導(dǎo)致抗病毒的免疫功能受損，使原本處于低活躍狀態(tài)的HBV出現(xiàn)復(fù)制增加，引致肝細(xì)胞受損，這稱之為HBV的再激活。HBV的再激活揭示了HBV的基本特征及其以潛伏感染的形式長(zhǎng)期存在的能力。該文主要對(duì)腫瘤化學(xué)治療所致HBV再激活的發(fā)病率、定義、機(jī)制、可能的危險(xiǎn)因素、預(yù)防和治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在加深臨床醫(yī)師對(duì)HBV再激活現(xiàn)象的認(rèn)識(shí)，提高HBV再激活的防治水平。

【關(guān)鍵詞】乙型肝炎病毒;再激活;腫瘤;化學(xué)治療

【Abstract】During chemotherapy， immunosuppressive therapy or biological therapy for hepatitis B virus （HBV）-infected patients in immunosuppressive state， these therapies can affect the autoimmune system and destroy the antiviral immune function， increasing the replication of HBV originally in a low active state and leading to liver cell injury， which is defined as the reactivation of HBV. The reactivation of HBV reveals the fundamental characteristics of HBV and its long-term ability to exist in the form of latent infection. This article mainly reviews the research progress on the incidence， definition， mechanism， potential risk factors， prevention and treatment of HBV reactivation caused by tumor chemotherapy， aiming to deepen the clinicians understanding of HBV reactivation phenomenon and improve the prevention and treatment level of HBV reactivation.

【Key words】Hepatitis B virus;Reactivation;Tumor;Chemotherapy

大多數(shù)HBV感染患者處于免疫耐受狀態(tài)，其HBV DNA穩(wěn)定在較低復(fù)制水平。一般而言，慢性 HBV 攜帶者和非活動(dòng)性HBsAg攜帶者極少發(fā)生 HBV 再激活，但當(dāng)這些患者接受化學(xué)治療、免疫抑制治療或生物治療時(shí)，其抗病毒免疫功能受損，HBV出現(xiàn)再激活。HBV再激活可表現(xiàn)為不同程度的肝損傷，從而導(dǎo)致化學(xué)治療中斷，影響患者的預(yù)后。目前對(duì)HBV再激活的相關(guān)研究很多，但數(shù)據(jù)分散。本文就腫瘤化學(xué)治療所致HBV 再激活的發(fā)病率、定義、機(jī)制、可能的危險(xiǎn)因素、預(yù)防和治療予以綜述，并建議惡性腫瘤患者應(yīng)在化學(xué)治療之前進(jìn)行常規(guī)HBV篩查及治療，避免HBV再激活，提高患者生存質(zhì)量。

一、HBV再激活的發(fā)病率

HBV是一種嚴(yán)重影響人類健康的病原體。根據(jù)WHO的數(shù)據(jù)，全世界HBV感染的人口高達(dá)20億，其中HBsAg陽(yáng)性的HBV攜帶者約有4億，當(dāng)中3/4來(lái)自中國(guó)，全世界每年死于HBV感染的將近100萬(wàn)人，約半數(shù)在中國(guó)[1]。HBV感染合并惡性腫瘤患者并不少見。慢性HBV感染和無(wú)癥狀HBV攜帶者的患者通常很少發(fā)生HBV再激活，但當(dāng)HBV感染合并腫瘤患者接受化學(xué)治療或免疫抑制治療時(shí)，低復(fù)制狀態(tài)的HBV可能會(huì)被短暫激活，從而引發(fā)肝損傷甚至肝衰竭，這可能導(dǎo)致療效下降甚至需中斷治療，其中部分可能危及生命[2]。

對(duì)于HBV再激活的發(fā)生率在學(xué)術(shù)界尚未有共識(shí)，但HBV再激活在臨床上已成為普遍現(xiàn)象。日本一項(xiàng)研究顯示，243例接受化學(xué)治療的抗-HBs或抗-HBc陽(yáng)性的實(shí)體瘤患者中，HBV再激活的發(fā)生率為2.1%（95%CI 0.3% ～ 3.9%），抗-HBs滴度（< 10 U/L）和地塞米松平均劑量（> 1.0 mg/d）

與HBV再激活有關(guān)[3]。另有研究表明，血液系統(tǒng)腫瘤患者比實(shí)體瘤患者更有可能發(fā)生HBV再激活。一項(xiàng)包含55項(xiàng)研究結(jié)果的薈萃分析納入了3640例接受免疫抑制治療的HBsAg陰性且抗-HBc陽(yáng)性的患者，血液疾病患者的HBV再激活發(fā)生率為10.9%，而其他疾病患者的HBV再激活發(fā)生率為3.6%。無(wú)論HBV狀況如何，耗竭B淋巴細(xì)胞的抗體治療均具有很高的HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)[4]。Nakaya等[5]在7項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，100例未經(jīng)抗病毒治療的HBsAg陽(yáng)性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者在進(jìn)行利妥昔單抗（RTX） 聯(lián)合化學(xué)治療的過(guò)程中，40% ～ 80%的患者出現(xiàn)了HBV再激活，部分患者在RTX治療結(jié)束后的第28個(gè)月出現(xiàn)HBV再激活，盡管在HBV再激活后均盡快進(jìn)行了抗病毒治療，仍有31%的患者死于急性肝衰竭，且在化學(xué)治療期間轉(zhuǎn)氨酶升高患者的生存期短于化學(xué)治療期間肝功能正?；颊?。研究者由此認(rèn)為，HBV在化學(xué)治療期間和結(jié)束后的任何時(shí)候都可能發(fā)生再激活，通常不早于2 ～ 3個(gè)周期后，直至治療結(jié)束后大約2年。值得注意的是，不少臨床醫(yī)師錯(cuò)誤地認(rèn)為HBV再激活是HBV潛伏感染與藥物性或酒精性肝炎的疊加。因此，進(jìn)一步了解HBV再激活的現(xiàn)象和分子機(jī)制，從而選擇適當(dāng)?shù)闹委煼绞斤@得尤為重要。

二、HBV與HBV再激活

HBV通過(guò)與一系列宿主因子相互作用進(jìn)入肝細(xì)胞，其中鈉-?；悄懰猁}共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是肝臟關(guān)鍵的特異性受體。HBV進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)合成穩(wěn)定的環(huán)狀DNA分子（cccDNA）[6]。cccDNA在被感染的細(xì)胞中非常穩(wěn)定，并且可以持續(xù)保持潛伏狀態(tài)，作為HBV再激活的儲(chǔ)存庫(kù)[7]。感染后數(shù)月至數(shù)年，大多數(shù)HBV感染患者實(shí)現(xiàn)了免疫抑制，從而使HBV DNA穩(wěn)定在較低水平，減少了肝臟炎癥性病變，甚至使HBsAg消失。HBV感染的結(jié)果取決于宿主的T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞反應(yīng)，T淋巴細(xì)胞可以直接靶向清除感染細(xì)胞，B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的中和抗體可以清除循環(huán)病毒，進(jìn)而阻止了病毒的傳播[8]。目前還沒(méi)有確定的HBV感染治愈方法。

HBV再激活是指慢性HBV感染者既往HBV DNA水平穩(wěn)定或陰性，突然出現(xiàn)HBV復(fù)制活躍，HBV DNA升高或由陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)性。其可在多種環(huán)境中發(fā)生，免疫抑制治療是最常見的病因。免疫抑制劑可抑制多項(xiàng)免疫功能，如蒽環(huán)類衍生物、烷化劑和代謝拮抗物具有細(xì)胞毒性可減少淋巴細(xì)胞增殖導(dǎo)致廣泛的免疫功能障礙和潛在的HBV再激活[9]。免疫系統(tǒng)逐漸弱化的過(guò)程中可出現(xiàn)HBV的突變，使其有利于病毒的再?gòu)?fù)制[10]。HBsAg的氨基酸序列主要由N末端（氨基酸1 ～ 99）、主親水區(qū)（氨基酸100 ～ 169）和C末端（氨基酸170 ～ 226）。主親水區(qū)中的突變?nèi)鏝-糖基化（NLG）位點(diǎn)突變的增加，可能降低抗-HBs的識(shí)別率[11]。在HBV再激活的患者中可檢測(cè)到HBsAg 145位（G145A/R）也存在大量的突變。

HBV的再激活有3個(gè)階段：第一階段，隨著免疫抑制的喪失，HBV DNA復(fù)制增加，通常于免疫抑制治療或化學(xué)治療開始后不久發(fā)生。由于HBV具有非細(xì)胞病變性質(zhì)，因此該階段是無(wú)癥狀的。第二階段，ALT活性增強(qiáng)，出現(xiàn)肝細(xì)胞損傷或肝炎，患者血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高或出現(xiàn)如黃疸等更嚴(yán)重的癥狀，在此階段，機(jī)體的免疫系統(tǒng)逐漸恢復(fù)，HBV DNA水平可能開始下降。第三階段為恢復(fù)期，除非發(fā)展為超急性肝炎，否則炎癥過(guò)程會(huì)通過(guò)誘導(dǎo)減弱過(guò)度炎癥反應(yīng)和再生而消退，HBV DNA恢復(fù)至基線水平。

三、腫瘤化學(xué)治療導(dǎo)致HBV再激活的機(jī)制

HBV的再激活揭示了其復(fù)雜的病毒學(xué)特征，盡管未對(duì)HBV DNA進(jìn)行臨床監(jiān)測(cè)，但病毒基因組可能會(huì)與患者肝細(xì)胞核的DNA結(jié)合，在特定條件下觸發(fā)HBV的激活，進(jìn)而引起一系列嚴(yán)重的臨床癥狀。有研究顯示，HBsAg陽(yáng)性淋巴瘤患者使用環(huán)磷酰胺、表柔比星、長(zhǎng)春新堿、潑尼松（CHOP）方案化學(xué)治療后HBV再激活的發(fā)生率增加了30% ～ 70%，病死率也有所上升[12]。有學(xué)者報(bào)道，當(dāng)患者使用RTX和葉酸等化學(xué)治療藥物時(shí)，其免疫功能會(huì)受到極大的抑制，HBV再激活的發(fā)生率也會(huì)增加。B淋巴細(xì)胞膜上的CD20抗原可以與RTX特異性結(jié)合，引起B(yǎng)淋巴細(xì)胞裂解的免疫應(yīng)答。近年研究顯示，順鉑誘導(dǎo)的HBV再激活中，過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α（PGC-1α）和肝細(xì)胞核因子-4α（HNF-4α）起著關(guān)鍵的作用[13]。此外，PGC-1α的上調(diào)取決于順鉑介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，證明了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激PGC-1α信號(hào)通路在順鉑誘發(fā)的HBV再激活中起著核心作用。有研究表明，HBV亞型F3可以通過(guò)疫苗逃逸突變而重新激活，其S基因中有8個(gè)突變和氨基酸取代，包括最常見的疫苗逃逸突變位點(diǎn)145甘氨酸置換為精氨酸[14]。另有學(xué)者報(bào)道了類似的研究[15]。在免疫抑制或細(xì)胞毒性化學(xué)治療期間或之后，HBV S基因免疫逃逸突變常出現(xiàn)在HBsAg陰性的患者中，因此HBV再激活的分子機(jī)制可能與HBV S區(qū)變異有關(guān)。

四、HBV再激活的危險(xiǎn)因素

HBV再激活的危險(xiǎn)因素大致分為3類：①宿主因素，包括年齡> 65歲、男性、合并基礎(chǔ)疾病;②病毒學(xué)因素，包括HBV DNA> 2000 IU/ml、抗-HBs陰性、HBeAg陽(yáng)性;③免疫抑制治療方案的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間[16]。一項(xiàng)研究觀察了600例接受化學(xué)治療、HBsAg陽(yáng)性的惡性腫瘤患者，結(jié)果顯示男性HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)比女性增加3倍左右[17]。血液腫瘤患者抗-HBs陰性可能與HBV再激活相關(guān)，在免疫抑制狀態(tài)下，抗-HBs的產(chǎn)生減少，具有免疫逃逸突變的HBV完整病毒顆?？赡芨菀走M(jìn)入正常的肝細(xì)胞，從而傳播感染[18]。

HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)可大致分為高風(fēng)險(xiǎn)（> 10%）、中風(fēng)險(xiǎn)（1% ～ 10%）和低風(fēng)險(xiǎn)（< 1%）[19]。HBV再激活的高風(fēng)險(xiǎn)可能與以下因素有關(guān)：耗竭B淋巴細(xì)胞藥物、蒽環(huán)類藥物、全身使用大劑量糖皮質(zhì)激素[如潑尼松>10 mg/（kg·d）持續(xù)> 4周]、高效的TNF-α抑制劑、肝動(dòng)脈化學(xué)治療栓塞。HBV再激活的中風(fēng)險(xiǎn)可能與以下因素相關(guān)：低效的TNF-α抑制劑、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑、全身使用中等劑量糖皮質(zhì)激素[如潑尼松<10 mg/（kg·d）持續(xù)< 4周]。HBV再激活的低風(fēng)險(xiǎn)可能與以下因素相關(guān)：抗代謝物（如甲氨蝶呤）、全身使用少量的糖皮質(zhì)激素≤1周。

五、HBV再激活的預(yù)防及治療

在HBV激活過(guò)程中，血清ALT水平的升高可伴隨HBV DNA水平升高，有時(shí)HBV DNA先升高，當(dāng)HBV DNA下降時(shí)，血清ALT水平再升高。因此，血清ALT水平和HBV DNA水平經(jīng)常被用作監(jiān)測(cè)臨床患者HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)。為了避免HBV的再激活，高危患者在接受化學(xué)治療或免疫抑制治療之前應(yīng)考慮預(yù)防性抗病毒治療[20]。一些國(guó)際協(xié)會(huì)和指南強(qiáng)烈建議所有患者在開始免疫抑制治療之前進(jìn)行HBV篩查（包括HBsAg、抗-HBs、抗-HBc）[21]。2017年的歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)（EASL）指南建議此類患者除了監(jiān)測(cè)外，還應(yīng)開始口服抗病毒藥物預(yù)防HBV再激活[22]。更新的2018年美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)（AASLD）指南建議如果患者HBsAg陰性但抗-HBc陽(yáng)性，也應(yīng)密切監(jiān)測(cè)。對(duì)于使用針對(duì)B淋巴細(xì)胞的藥物如RTX以及進(jìn)行干細(xì)胞移植的患者，推薦進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療[23]。最近更新的2019年慢性乙型肝炎防治指南提出預(yù)防性抗病毒治療可以明顯降低HBV再激活的發(fā)生率，并建議選用強(qiáng)效低耐藥的恩替卡韋、替諾福韋酯或替諾福韋二代治療，所有接受化學(xué)治療或免疫抑制劑治療的患者，起始治療前應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg、抗-HBc。HBsAg陽(yáng)性者應(yīng)在開始使用免疫抑制劑及化學(xué)治療藥物之前（通常為1周）或最遲與之同時(shí)應(yīng)用核苷（酸）類似物進(jìn)行抗病毒治療[24]。

六、小 結(jié)

無(wú)論HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)如何，HBsAg陽(yáng)性且HBV DNA陽(yáng)性的患者應(yīng)接受核苷（酸）類似物預(yù)防性抗病毒治療。在免疫抑制治療期間，監(jiān)測(cè)HBV DNA的時(shí)間間隔應(yīng)不超過(guò)3個(gè)月。抗病毒預(yù)防治療應(yīng)在整個(gè)化學(xué)治療期間持續(xù)進(jìn)行直到化學(xué)治療完成后至少18個(gè)月。HBsAg陽(yáng)性且HBV DNA陰性以及HBsAg陰性或抗-HBc陽(yáng)性的患者，在接受一種或多種HBV再激活高或中風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的藥物治療時(shí)，也應(yīng)根據(jù)上述原則開始使用核苷（酸）類似物。在接受低激活風(fēng)險(xiǎn)的藥物或接受免疫抑制治療過(guò)程中應(yīng)每1 ～ 3個(gè)月監(jiān)測(cè)ALT水平。發(fā)現(xiàn)ALT升高的患者應(yīng)進(jìn)行HBV DNA檢測(cè)，并立即接受核苷（酸）類似物（恩替卡韋、替諾福韋）的治療。如果HBV DNA檢測(cè)結(jié)果時(shí)間較長(zhǎng)，則應(yīng)在檢測(cè)到ALT水平升高后立即考慮采用核苷（酸）類似物治療。如果HBV DNA轉(zhuǎn)陽(yáng)，則應(yīng)立即開始并且終身接受核苷（酸）類似物的治療。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2019-11-27）

（本文編輯：林燕薇）