利奈唑胺治療新生兒化膿性腦膜炎的療效和安全性

林素梅 吳朝波 呂聰 楊小葉 羅秀

【摘要】目的 探討利奈唑胺治療新生兒化膿性腦膜炎的療效及安全性。方法 收集單用或聯(lián)合使用利奈唑胺治療的14例化膿性腦膜炎患兒的資料，根據(jù)使用利奈唑胺治療前后患兒的癥狀、體征、腦脊液檢查及細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果等指標(biāo)，評(píng)價(jià)利奈唑胺治療新生兒化膿性腦膜炎的療效及安全性。結(jié)果 14例化膿性腦膜炎患兒經(jīng)腦脊液培養(yǎng)明確革蘭陽性球菌感染或經(jīng)前期治療懷疑合并革蘭陽性球菌感染，使用利奈唑胺治療后的總有效率為92.9%（13/14）。治療后患兒的體溫、腦脊液細(xì)胞總數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及腦脊液蛋白質(zhì)水平均較治療前降低，腦脊液葡萄糖水平升高（P均 < 0.05），2例患兒治療后出現(xiàn)白細(xì)胞下降，12例患兒未見利奈唑胺相關(guān)不良反應(yīng)。結(jié)論 利奈唑胺可有效治療新生兒革蘭陽性球菌所致化膿性腦膜炎，且安全性較高。

【關(guān)鍵詞】利奈唑胺;新生兒;化膿性腦膜炎;療效;安全性

【Abstract】Objective To evaluate the efficacy and safety of linezolid in the treatment of neonatal purulent meningitis. Methods Clinical data of 14 suppurative meningitis children treated with linezolid alone or combined use of linezolid were retrospectively collected and analyzed. According to the symptoms， physical signs， cerebrospinal fluid examination and bacterial culture results before and after linezolid treatment， clinical efficacy and safety of linezolid in the treatment of neonatal purulent meningitis were evaluated. Results Cerebrospinal fluid culture confirmed that 14 cases were infected with Gram-positive coccal bacteria or suspectedly complicated with Gram-positive coccal bacterial infection after preliminary treatment. The total effective rate was 92.9% （13/14） after linezolid therapy. After corresponding treatment， body temperature， total amount of cerebrospinal fluid cells， leukocyte count and the protein level in cerebrospinal fluid were significantly lower， whereas the glucose level in cerebrospinal fluid was significantly higher than those before treatment （all P < 0.05）. The leukocyte count was declined in 2 children after treatment. No linezolid-induced adverse events occurred in 12 cases. Conclusion Linezolid can effectively and safely treat Gram-positive coccal bacteria-induced purulent meningitis in neonates.

【Key words】Linezolid;Neonate;Purulent meningitis;Clinical efficacy;Safety

新生兒化膿性腦膜炎是新生科常見的一種重癥感染性疾病，臨床表現(xiàn)不典型，革蘭陽性球菌為主要致病菌[1]。以往用于治療革蘭陽性球菌化膿性腦膜炎的藥物為青霉素類及糖肽類抗生素，但青霉素類存在高耐藥率，糖肽類抗生素在腦脊液的濃度低且易引起紅人綜合征及腎損傷，故兩者在臨床實(shí)踐中受到了限制。近年來，利奈唑胺用于治療成人化膿性腦膜炎的病例越來越多[2-3]。但筆者見其用于治療新生兒化膿性腦膜炎的病例卻少有報(bào)道，故回顧性總結(jié)了我院新生兒科收治的使用利奈唑胺治療的14例化膿性腦膜炎患兒的資料，探討該藥治療新生兒化膿性腦膜炎的療效及安全性，為臨床提供參考。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

選擇2016年10月至2019年10月我院新生兒科收治的接受利奈唑胺治療的化膿性腦膜炎患兒為研究對(duì)象，化膿性腦膜炎的診斷參照新生兒顱內(nèi)感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。患兒具備感染化膿性腦膜炎的臨床表現(xiàn)，腦脊液常規(guī)和生化檢查結(jié)果符合化膿性腦膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，或腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)陽性。本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為：①住院時(shí)日齡< 28 d;②確診為化膿性腦膜炎后初始應(yīng)用頭孢他啶、頭孢曲松鈉或美羅培南治療但療效不佳，或腦脊液培養(yǎng)為革蘭陽性球菌感染;③無藥物過敏或禁忌。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①用藥不足72 h;②病歷資料不完整。符合上述納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的患兒共14例，其中男6例、女8例，用藥時(shí)日齡（17.4±7.1） d，體質(zhì)量（1.9±0.7） kg，足月兒2例、早產(chǎn)兒12例，胎齡（34.0±3.6）周，合并血流感染4例、肺炎4例、壞死性小腸結(jié)腸炎1例。

二、資料收集

應(yīng)用Excel 2013設(shè)計(jì)表格，收集患兒性別、日齡、臨床診斷、腦脊液培養(yǎng)結(jié)果和應(yīng)用利奈唑胺治療前后體質(zhì)量、腦脊液檢查、血常規(guī)、血液生化檢查、肝功能結(jié)果，以及患兒的病情轉(zhuǎn)歸和藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

三、治療方法

腦脊液病原菌培養(yǎng)結(jié)果為革蘭陽性球菌感染陽性者即給予利奈唑胺治療;培養(yǎng)結(jié)果陰性者，臨床醫(yī)師根據(jù)患兒的臨床癥狀、體征、腦脊液檢查結(jié)果、前期用藥情況懷疑合并革蘭陽性球菌感染者則換用或加用利奈唑胺治療。利奈唑胺注射液（規(guī)格：300 ml∶600 mg/瓶），每次10 mg/kg，日齡 ≥7 d者1次/8 h;日齡< 7 d者1次/12 h。每次給藥時(shí)間不少于60 min，使用微量泵靜脈給藥。另外聯(lián)合止驚、鎮(zhèn)靜、降壓或人血Ig支持治療等對(duì)癥處理。療程7 ～ 28 d。本組患兒使用利奈唑胺前均獲得家屬知情同意并簽署知情同意書。

四、療效評(píng)估

根據(jù)使用利奈唑胺前后腦脊液中細(xì)胞總數(shù)、白細(xì)胞數(shù)、蛋白質(zhì)、葡萄糖及患兒體質(zhì)量的變化情況判斷治療是否有效。根據(jù)《抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》將療效分為痊愈、顯效、進(jìn)步和無效4級(jí)，按痊愈、好轉(zhuǎn)、進(jìn)步計(jì)算有效率[5]。痊愈：治療后臨床癥狀完全消失，體征恢復(fù)正常，腦脊液指標(biāo)正常;好轉(zhuǎn)：治療后臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，體征逐漸恢復(fù)，腦脊液指標(biāo)較前好轉(zhuǎn);進(jìn)步：腦脊液指標(biāo)稍改善，但不夠明顯;無效：治療后臨床癥狀、體征無變化或加重以及腦脊液指標(biāo)無變化?？傆行?（治愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)+進(jìn)步例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

五、安全性評(píng)價(jià)

根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)確定是否有肝腎功能、血液系統(tǒng)的損害等，記錄患兒用藥后皮膚顏色以及有無皮疹、皮下淤血、腹瀉、嘔吐等。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0處理數(shù)據(jù)，正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用表示，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）表示，治療前后比較采用符號(hào)秩和檢驗(yàn)，P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、臨床療效評(píng)估及腦脊液病原菌培養(yǎng)結(jié)果

本組患兒利奈唑胺用藥時(shí)間（16.4±7.7）d，其中痊愈6例、好轉(zhuǎn)6例、進(jìn)步1例、無效1例，臨床總有效率92.9%（13/14）。無效患兒為胎齡26+5周的極早早產(chǎn)兒，多器官發(fā)育不良，合并肺炎、敗血癥、消化道穿孔，因治療無效家屬主動(dòng)要求讓患兒出院轉(zhuǎn)上級(jí)醫(yī)院接受治療。14例患兒中3例腦脊液病原菌培養(yǎng)陽性。14例患兒基本情況、臨床表現(xiàn)、用藥情況及療效等見表1。

二、腦脊液檢查結(jié)果及體質(zhì)量變化

經(jīng)利奈唑胺治療后，14例患兒的腦脊液細(xì)胞總數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白定量均降低，葡萄糖定量較治療前升高（P均 < 0.05），見表2。除轉(zhuǎn)院的1例患兒，13例患兒采用利奈唑胺治療前的體質(zhì)量為（1.7±0.7）kg，治療后增長至（2.4±0.7）kg，治療后患兒喂養(yǎng)耐受率高，體質(zhì)量有較大增長，與用藥前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t = -8.532，P < 0.001）。

三、不良反應(yīng)

14例患兒應(yīng)用利奈唑胺治療后，2例出現(xiàn)血白細(xì)胞下降，因下降幅度不大故未做處理，停藥后其白細(xì)胞恢復(fù)至正常，其余患兒未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

討論

新生兒化膿性腦膜炎是指出生后4周內(nèi)由細(xì)菌引起的腦膜炎癥，臨床表現(xiàn)不典型。感染途徑多為產(chǎn)時(shí)感染和產(chǎn)后感染，與胎膜早破、產(chǎn)程延長、難產(chǎn)、皮膚受損及呼吸道、臍部、黏膜、消化道等感染有關(guān)，故常合并肺炎、敗血癥等[6]。本組患兒中合并血流感染4例、肺炎4例、壞死性小腸結(jié)腸炎1例，早產(chǎn)兒因?yàn)轶w質(zhì)量低，免疫功能差，各器官發(fā)育不完善更易合并多種疾病， 故應(yīng)警惕被診斷為敗血癥的患兒是否存在化膿性腦膜炎[7]。新生兒化膿性腦膜炎的病原菌不同于其他年齡段者，賴源等[8]經(jīng)過5年的研究發(fā)現(xiàn)，新生兒化膿性腦膜炎病原菌革蘭陽性球菌占66.03%，主要菌種為表皮葡萄球菌（54.37%），革蘭陰性桿菌占26.92%，主要菌種為大腸埃希菌（26.19%）。朱敏麗等[1]的研究顯示新生兒化膿性腦膜炎病原菌革蘭陽性球菌占55.4%，革蘭陰性桿菌占44.6%，其中凝固酶陰性葡萄球菌占17.9%，大腸埃希菌占28.6%，不同地區(qū)間的病原菌存在差異。筆者所處地區(qū)未見有大樣本的研究報(bào)道，我院新生兒科化膿性腦膜炎患兒因治療前大多使用了廣譜抗生素，故檢出率較低，14例患兒中僅有3例腦脊液培養(yǎng)陽性，2例為大腸埃希菌、1例為溶血葡萄球菌，腦脊液培養(yǎng)結(jié)果為大腸埃希菌患兒單用美羅培南或頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療效果不明顯，加用利奈唑胺后好轉(zhuǎn)出院，提示我院新生兒化膿性腦膜炎可能的致病菌為多種細(xì)菌。

利奈唑胺是第1種應(yīng)用于臨床的新型唑烷酮類抗菌藥，其作用機(jī)制是抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，通過與細(xì)菌50S亞基上核糖體RNA的23B位點(diǎn)結(jié)合，阻止肽鍵形成過程中肽鏈由A位點(diǎn)向P位點(diǎn)移位，從而抑制細(xì)菌70S起始復(fù)合物的形成，發(fā)揮抑菌作用，對(duì)葡萄球菌屬、腸球菌屬、鏈球菌屬均顯示良好的抗菌作用 [9]。與其他抗革蘭陽性球菌藥物相比，利奈唑胺具有親脂性和低分子量，其在兒童血腦屏障腦脊液的滲透率達(dá)0.801（0.742 ～ 1.259），在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患兒腦脊液的濃度達(dá)2.4 μg/L （0.6 ～ 5.48 μg/L），高于利奈唑胺對(duì)致病菌的最低抑菌濃度（1 ～ 2 μg/L） [10-11]。鑒于上述特點(diǎn)，利奈唑胺在治療化膿性腦膜炎時(shí)具有明顯的優(yōu)勢。Ntziora等[12]應(yīng)用利奈唑胺治療25例革蘭陽性球菌顱內(nèi)感染患者，90.5%的患者治療有效。Li等[13]報(bào)道了6例萬古霉素治療后療效不佳的鶉雞腸球菌腦膜炎患者（包括1例嬰兒），在給予利奈唑胺治療3周后取得滿意效果，故認(rèn)為利奈唑胺可作為治療革蘭陽性球菌顱內(nèi)感染的首選用藥。

本研究結(jié)果顯示，利奈唑胺治療新生兒化膿性腦膜炎的總有效率為92.9%，與Langgartner等[14]的研究結(jié)果相當(dāng)。1例治療無效患兒為極早早產(chǎn)兒，其合并多種疾病，13例患兒經(jīng)利奈唑胺治療后臨床癥狀及腦脊液檢查結(jié)果均改善，體質(zhì)量增加，說明該藥能有效治療新生兒化膿性腦膜炎。利奈唑胺的不良反應(yīng)為嘔吐、腹瀉、皮疹、血乳酸升高及血小板減少等。文獻(xiàn)報(bào)道血小板的減少與用藥時(shí)長有關(guān)，7 d內(nèi)發(fā)生的日降幅最大，未發(fā)現(xiàn)小于10歲的患兒出現(xiàn)血小板減少[15]。本研究顯示僅2例患兒于治療后出現(xiàn)血白細(xì)胞下降，其余病例無出現(xiàn)不良反應(yīng)。但因治療化膿性腦膜炎需要長療程用藥，故在治療過程中，應(yīng)密切監(jiān)測血液學(xué)指標(biāo)，一旦發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞或血小板異常應(yīng)立即作出相應(yīng)處理。

綜上所述，本研究結(jié)果提示利奈唑胺能有效治療新生兒革蘭陽性球菌所致的化膿性腦膜炎。但本研究病例數(shù)少，患兒資料中記錄的觀察時(shí)間較短，故今后需行大樣本的相關(guān)研究來進(jìn)一步明確利奈唑胺治療新生兒顱內(nèi)感染的有效性及安全性。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2019-12-08）

（本文編輯：洪悅民）