血清孕酮、胰島素樣生長因子在預(yù)測妊娠早期不良結(jié)局的研究

劉新娟　張棟武　麥紅梅　羅家怡　陳惠敏

【摘要】 目的：研究血清孕酮（P）、胰島素樣生長因子等指標(biāo)在孕早期對妊娠不良結(jié)局的預(yù)測價值。方法：回顧性分析本院97例先兆流產(chǎn)患者（研究A組）、85例稽留流產(chǎn)患者（研究B組）、正常妊娠孕婦97例（對照組）的資料，均檢測P、胰島素樣生長因子1（IGF-1）、胰島素樣生長因子2（IGF-2）、游離β-hCG（fβ-hCG）含量等指標(biāo)，分析不良妊娠的影響因素。結(jié)果：研究A、B組fβ-hCG水平均高于對照組，P、IGF-1、IGF-2水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;研究B組fβ-hCG水平高于研究A組，P、IGF-1、IGF-2水平低于研究A組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;fβ-hCG病理性增高、P水平降低、IGF-1和IGF-2低表達均是不良妊娠的危險因素（P<0.05）。結(jié)論：流產(chǎn)患者P、IGF-1和IGF-2水平不升或降低而fβ-hCG含量居高不下，預(yù)示妊娠結(jié)局不良。

【關(guān)鍵詞】 孕酮; 胰島素樣生長因子; 游離β-hCG; 妊娠

【Abstract】 Objective：To study the predictive value of serum progesterone（P）and insulin-like growth factoron adverse pregnancy outcomes in early pregnancy.Method：The data of 97 threatened abortion patients（study A group），85 missed abortion patients（study B group）and 97 normal pregnant women（control group）in our hospital were retrospectively analyzed.The P，insulin-like growth factor-1（IGF-1），insulin-like growth factor-2（IGF-2）and free β-hCG（fβ-hCG）were detected，and the influencing factors of adverse pregnancy were analyzed.Result：The levels of fβ-hCG in study A and B groups were higher than those of control group，and the levels of P，IGF-1 and IGF-2 were lower than those of control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The level of fβ-hCG in study B group was higher than that of study A group，and the levels of P，IGF-1 and IGF-2 were lower than those of study A group，the differences were statistically significant（P<0.05）.Pathological increase of fβ-hCG，decrease of P level and low expression of IGF-1 and IGF-2 were risk factors for adverse pregnancy（P<0.05）.Conclusion：The levels of P，IGF-1 and IGF-2 in patients with abortion did not increase or decrease，but the levels of fβ-hCG remained high，indicating poor pregnancy outcome.

【Key words】 Progesterone; Insulin-like growth factor; Free β-hCG; Pregnancy

First-authors address：Peoples Hospital of Gaoming District，F(xiàn)oshan 528500，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.12.008

不良妊娠是妊娠過程中的常見病癥，包括先兆流產(chǎn)、稽留流產(chǎn)等。先兆流產(chǎn)在流產(chǎn)病例中最為常見，臨床表現(xiàn)為少量的陰道流血、繼而出現(xiàn)陣發(fā)性下腹痛或腰痛，盆腔檢查宮口未開，胎膜完整，無妊娠物排出，子宮大小與孕周相符，若不積極治療，往往發(fā)展為難免流產(chǎn)或其他類型的流產(chǎn);稽留流產(chǎn)又稱為過期流產(chǎn)或死胎不下。胚胎死亡而仍稽留于宮腔內(nèi)者，且孕產(chǎn)物一般多在癥狀產(chǎn)生后1～2個月內(nèi)排出，孕婦多有早期妊娠先兆流產(chǎn)經(jīng)歷，此后子宮不再長大，反而逐漸縮小且亦不像一般妊娠那樣柔軟[1-2]。研究發(fā)現(xiàn)，15%左右的懷孕者會發(fā)生自然流產(chǎn)，而其中約80%的流產(chǎn)會發(fā)生在孕早期，究其原因，認為大多與孕婦早期黃體功能不足、胚胎內(nèi)分泌孕激素不足、遺傳因素等直接相關(guān)[3-5]。因此，如何早期發(fā)現(xiàn)并鑒定流產(chǎn)性質(zhì)，對于預(yù)防或治療流產(chǎn)，防范不良妊娠的發(fā)生，顯得尤為重要。本研究以2016年1月-2018年1月來本院就診的不良妊娠患者為研究對象，回顧分析不良妊娠者中

97例先兆流產(chǎn)患者及85例稽留流產(chǎn)患者妊娠基本資料，通過對兩組患者血清孕酮（P）、胰島素樣生長因子1（IGF-1）、胰島素樣生長因子2（IGF-2）、游離β-hCG（fβ-hCG）含量等孕激素指標(biāo)進行對比研究，同時與同期正常孕婦進行相應(yīng)指標(biāo)比較分析，旨在為不良妊娠防治提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月-2018年1月來本院就診的不良妊娠患者182例為研究組，選取同期正常妊娠孕婦97例為對照組。不良妊娠判定標(biāo)準(zhǔn)見文獻[1]。納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床影像學(xué)資料顯示單胎妊娠且孕周與停經(jīng)計算孕周相符，部分患者表現(xiàn)為陰道流血、下腹疼痛等先兆流產(chǎn)征兆等。排除標(biāo)準(zhǔn)：就診前已經(jīng)使用過或正在使用孕酮等激素治療患者、人工輔助生殖技術(shù)受孕的孕婦及各類先天原因（如染色體異常）導(dǎo)致的流產(chǎn)患者、有明確感染因素導(dǎo)致的不良妊娠患者等。追蹤妊娠結(jié)局，將研究組分為研究A組（n=85，先兆流產(chǎn)）和研究B組（n=90，稽留流產(chǎn)）。本研究之研究方法、預(yù)期結(jié)果及可能存在的醫(yī)療風(fēng)險上報本院道德倫理委員會審定，結(jié)果認為符合道德倫理標(biāo)準(zhǔn)要求;同時研究對象均簽署醫(yī)療知情同意書。

1.2 方法 建立孕檢卡，采用詢問式方法記錄研究對象年齡結(jié)構(gòu)、孕產(chǎn)史，專用測量秤測量孕婦身高、體重及體重指數(shù);運用西門子全自動電化學(xué)發(fā)光分析儀Centaur XP測定研究對象血清P、fβ-hCG含量;采用西門子IMMULITE2000型全自動化學(xué)發(fā)光分析儀測定IGF-1、IGF-2水平。研究測試前準(zhǔn)備：研究對象均要求空腹并取坐姿抽取肘靜脈血3 mL置于室溫30 min內(nèi)分離血清并于4 h內(nèi)完成檢測;檢測前儀器準(zhǔn)備：對儀器采用日常維護且結(jié)果正常、室內(nèi)質(zhì)控檢測結(jié)果在控時所有檢測數(shù)據(jù)方能認定有效，否則應(yīng)該重新校準(zhǔn)儀器設(shè)備并重新檢測;需要注意的是：若不能在規(guī)定時限內(nèi)完成樣本測試，需要將分離血清置于-70 ℃冰箱保存，待檢測時提前取出樣本置室溫讓其自然融化并平衡至室溫后方可進行測試，所有過程均應(yīng)該避免研究樣本反復(fù)凍融或使用溶血樣本。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 19.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗;多因素分析采用Logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 各組孕激素水平比較 研究A、B組fβ-hCG水平均高于對照組，P水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;研究B組fβ-hCG水平高于研究A組，P水平低于研究A組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 各組胰島素樣生長因子比較 研究A、B組IGF-1、IGF-2均呈不同程度的低表達，均低于對照組（P<0.05），且研究B組IGF-1、IGF-2水平均低于研究A組（P<0.05），見表3。

2.4 不良妊娠的影響因素分析 將不良妊娠群體中與正常對照比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：fβ-hCG病理性增高、P水平降低、IGF-1和IGF-2低表達均是不良妊娠的危險因素（P<0.05），見表4。

3 討論

不良妊娠是生殖醫(yī)學(xué)常見病癥，其中80%發(fā)生在孕早期，文獻[5-7]顯示不良妊娠大多與黃體功能不足、胚胎內(nèi)分泌及遺傳因素有關(guān)。發(fā)現(xiàn)并早期干預(yù)是臨床治療不良妊娠的主要課題。一直以來，對于不良給妊娠的鑒定及治療都是婦科領(lǐng)域最為重要的課題之一，也是關(guān)系到家庭穩(wěn)定的重要因素。徐麗娜等[2]認為雌、孕激素水平的低表達與稽留流產(chǎn)關(guān)系密切;張棟武等[3]發(fā)現(xiàn)不良妊娠患者fβ-hCG水平較正常妊娠人群有統(tǒng)計學(xué)差異等，均提示孕激素結(jié)果在妊娠過程中扮演了重要作用，因此，對妊娠過程的判斷，有賴于對孕激素水平的準(zhǔn)確檢測及實時監(jiān)控。

先兆流產(chǎn)與稽留流產(chǎn)早期臨床癥狀相似，均表現(xiàn)為早孕反應(yīng)減弱或消失而致臨床醫(yī)生判斷困難甚至導(dǎo)致誤診，尋找鑒別兩者的檢驗方法或指標(biāo)成為臨床醫(yī)生亟待解決的問題。呂會娟等[8]通過血清P、IGF-2在預(yù)測妊娠早期不良結(jié)局中的作用研究發(fā)現(xiàn)：先兆流產(chǎn)患者經(jīng)過保胎治療成功組與保胎未成功組（稽留流產(chǎn)組）血清P、IGF-2比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05），且均低于正常妊娠組對應(yīng)指標(biāo)（P<0.05），認為血清P聯(lián)合IGF-2監(jiān)測在孕早期有積極意義;陸宇萍等[9]通過對孕婦血清IGF-1、IGF-2、IGFBP-3水平與正常胎兒生長的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，血清IGF-1水平在不同孕期表達不同，IGFBP-2水平的表達在更多地顯示了對正常胎兒生長的監(jiān)控價值。本研究結(jié)果顯示，研究A、B組fβ-hCG水平均高于對照組，P水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），提示fβ-hCG病理性增高及孕酮低表達，預(yù)示妊娠結(jié)局不良，兩者聯(lián)合檢測，能夠?qū)θ焉锝Y(jié)果判定有積極意義，與文獻[6-10]報道相近。

胰島素樣生長因子廣泛分布與人體各器官組織，是一組具有促進機體生長生物活性的多肽物質(zhì)，其水平受生長激素的調(diào)節(jié);P對妊娠早期受精卵的著床和維持妊娠起著重要的作用。近年研究提示胰島素樣生長因子系統(tǒng)與胚泡植入、胎盤的形成和功能以及胎兒生長發(fā)育有關(guān);胰島素生長因子具有促進細胞增殖、分化、生長和代謝等多種生物學(xué)效應(yīng)，并成為生殖醫(yī)學(xué)研究的熱點[11-15]。馮艷萍等[13]研究發(fā)現(xiàn)，稽留流產(chǎn)患者血中IGF-1、IGF-2均顯著低于對照組，當(dāng)IGF-1低水平表達時，會導(dǎo)致絨毛膜滋養(yǎng)層細胞過度凋亡;而IGF-2低表達亦會影響胎盤功能及滋養(yǎng)葉的生長發(fā)育，最終導(dǎo)致稽留流產(chǎn)的發(fā)生;陳莉等[14]研究發(fā)現(xiàn)，孕婦血清中胰島素樣生長因子水平及胰島素樣生長因子分泌系統(tǒng)低水平表達與不良妊娠及流產(chǎn)發(fā)生關(guān)系密切。本研究結(jié)果顯示，研究A、B組IGF-1、IGF-2均呈不同程度的低表達，均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），提示該類患者胰島素樣生長因子分泌功能受損，且該類患者P水平較正常對照組顯著降低，顯示流產(chǎn)患者P與胰島素樣生長因子分泌具有協(xié)同性，該觀點在文獻中少見報道;文獻[15-20]報道，流產(chǎn)患者fβ-hCG呈病理性高表達，揭示流產(chǎn)患者孕激素分泌功能與胰島素樣生長因子分泌系統(tǒng)紊亂，其中原因有待進一步研究，與本研究結(jié)論相近。

本研究將不良妊娠群體中與正常對照比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：fβ-hCG病理性增高、P水平降低、IGF-1和IGF-2低表達均是不良妊娠的危險因素（P<0.05）。提示臨床醫(yī)生，若流產(chǎn)患者出現(xiàn)上述指標(biāo)的變化趨勢，應(yīng)該高度懷疑不良妊娠的可能性，也為臨床治療流產(chǎn)提供了循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，意義明確。

綜上所述，流產(chǎn)患者P、IGF-1、IGF-2結(jié)果不升或降低而fβ-hCG含量居高不下，預(yù)示妊娠結(jié)局不良。由于妊娠結(jié)局受患者生活習(xí)慣、內(nèi)外界環(huán)境因素及染色體因素等諸多環(huán)節(jié)影響，僅憑單一因素判斷妊娠結(jié)局存在局限性，因此，結(jié)合患者孕激素及胰島素樣生長因子表達來判斷，則能較好解決這一問題。由于本研究受數(shù)據(jù)來源限制，對流產(chǎn)結(jié)局判定閾值尚存不足，有賴同行大規(guī)模數(shù)據(jù)的總結(jié)分析，方能得到客觀結(jié)論。

參考文獻

[1]謝幸，茍文麗.婦產(chǎn)科學(xué)[M].8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：85-86.

[2]徐麗娜，王藹明，夏松云，等.雌、孕激素水平與稽留流產(chǎn)的關(guān)系研究[J].中國醫(yī)刊，2015，50（11）：51-54.

[3]張棟武，袁玉枝，余健全.β-hCG及fβ-hCG倍增率聯(lián)合孕酮值在不良妊娠中的診斷價值[J].中國婦幼保健，2014，29（13）：2052-2054.

[4]孫晶.血清孕酮、β-HCG聯(lián)合檢測在早期先兆流產(chǎn)中的診斷價值[J].中國生化藥物雜志，2015，4（35）：94-96.

[5]陳斌.血清孕酮、β-HCG聯(lián)合檢測在早期先兆流產(chǎn)中的價值研究[J/OL].實用婦科內(nèi)分泌雜志（電子版），2016，3（12）：32，34.

[6]張承敏，斯琴.血清孕酮檢測在早期先兆流產(chǎn)中的臨床應(yīng)用[J/OL].中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志（電子版），2013，9（4）：495-497.

[7]蔣蘇梅.血清孕酮、人絨毛膜促性腺激素、雌二醇水平聯(lián)合檢測對預(yù)測早期先兆流產(chǎn)結(jié)局的臨床意義探討[J].中國婦幼保健，2016，31（9）：1937-1939.

[8]呂會娟，劉玉玲，陳瑞紅，等.血清孕酮、胰島素生長因子-Ⅱ在預(yù)測妊娠早期不良結(jié)局中的作用[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2015，31（8）：1251-1253.

[9]陸宇萍，陸志潔，錢麗娟，等.孕婦血清IGF-1、IGF-2、IGFBP-3水平與正常胎兒生長的相關(guān)性[J].復(fù)旦學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2012，39（6）：617-620.

[10] Hanita O，Hanisha A H.Potential use of single measurement of serum progesterone in detecting early pregnancy failure[J].Malays J Pathol，2012，34（1）：41-46.

[11]裴穎.血清孕酮檢測在早孕先兆流產(chǎn)診斷中的臨床應(yīng)用價值[J].中國實驗診斷學(xué)，2015，19（12）：2108-2109.

[12]王珺，郭穎，宗實，等.胰島素樣生長因子家族成員在早期自然流產(chǎn)中作用的研究[J].中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2012，41（3）：241-243.

[13]馮艷萍，劉芳，李俊，等.血清胰島素樣生長因子1、2與稽留流產(chǎn)的關(guān)系[J].河北醫(yī)藥，2013，35（3）：423-424.

[14]陳莉，張艷，張珠蘭.血清中胰島素樣生長因子系統(tǒng)與早期自然流產(chǎn)相關(guān)性研究[J].國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2011，32（2）：169-170.

[15]林逸飛.早期妊娠先兆流產(chǎn)合并絨毛膜下出血的免疫-內(nèi)分泌機制探討[J].廣東醫(yī)學(xué)，2010，31（23）：3085-3086.

[16]劉亞軍，陳維萍，彭偉，等.胎盤組織中胰島素樣生長因子1受體及胰島素受體底物1的表達與胎兒生長受限發(fā)病的關(guān)系[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2011，46（7）：540-542.

[17] Martin J L，Baxter R C.Signalling pathways of insulin-like growth factors（IGFs）and IGF binding protein-3[J].Growth Factors，2011，29（6）：235-244.

[18]沈丹婷，麥慧芬，吳麗雅，等.正常早孕產(chǎn)婦同稽留流產(chǎn)患者胰島素樣生長因子Ⅱ的對比分析[J].中國實用醫(yī)刊，2016，43（13）：118-119.

[19]姚金翠，林德熙.胎盤組織中胰島素樣生長因子-Ⅱ（IGF-2）的表達水平與妊娠期高血壓疾病的相關(guān)性研究[J].四川醫(yī)學(xué)，2013，34（5）：713-715.

[20]劉杰，章漢旺，魏玉蘭，等.胰島素樣生長因子！對體外培養(yǎng)的滋養(yǎng)細胞黏附作用的影響及機理探討[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2005，40（6）：392-395.

（收稿日期：2018-10-24） （本文編輯：董悅）