吉西他濱聯(lián)合順鉑治療復發(fā)或轉移性晚期鼻咽癌的臨床研究

練英妮　毛進星　陳玉蘭　歐慶蓮　曾志堅

【摘要】 目的：評價吉西他濱聯(lián)合順鉑治療復發(fā)或轉移性晚期鼻咽癌的臨床效果和不良反應。方法：將174例復發(fā)或轉移性晚期鼻咽癌患者隨機分為試驗組和對照組，各87例，試驗組采用吉西他濱聯(lián)合順鉑，對照組采用5-氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑。檢測兩組循環(huán)腫瘤細胞，評價與化療效果和預后的關系。結果：試驗組臨床總有效率為72.4%，對照組為52.9%，試驗組臨床總有效率明顯高于對照組（P<0.05）。對照組惡心嘔吐、口腔黏膜反應等發(fā)生率均明顯高于試驗組（P<0.05），化療后血小板抑制情況較對照組嚴重（P<0.05）?；熼_始前后，循環(huán)腫瘤細胞呈陽性率由71.8%逐步下降至12.1%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.001）。試驗組的無病生存和總生存均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），Cox多因素回歸分析，結果顯示轉移、化療后循環(huán)腫瘤細胞狀態(tài)以及化療方法是晚期鼻咽癌患者的獨立預后因子。結論：吉西他濱聯(lián)合順鉑治療復發(fā)或轉移晚期鼻咽癌效果較好，循環(huán)腫瘤細胞檢測可作為評估化療效果和預后的有效指標。

【關鍵詞】 吉西他濱; 順鉑; 復發(fā)或轉移性晚期鼻咽癌; 臨床療效

【Abstract】 Objective：To evaluate the clinical efficacy and adverse reactions of gemcitabine combined with cisplatin in the treatment of recurrent or metastatic advanced nasopharyngeal carcinoma.Method：174 cases of recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma were randomly divided into the experimental group and the control group，87 cases in each group.The experimental group used Gemcitabine combined with Cisplatin，and the control group used 5-Fluorouracil combined with Cisplatin.Circulating tumor cells were detected by immunomagnetic enrichment and fluorescence，the relationship with efficacy and prognosis was analyzed.Result：The clinical effective rate of the experimental group was 72.4%，the control group was 52.9%，the efficiency of the experimental group was significantly higher than that of the control group（P<0.05）.The incidence of gastrointestinal reaction and oral mucosa reaction of the control group were significantly higher than those of the experimental group（P<0.05），while the platelet inhibition after chemotherapy of the experimental group was more serious than that of the control group（P<0.05）.After chemotherapy，the positive rate of circulating tumor cells decreased from 71.8% to 12.1%，and the difference was statistically significant（P<0.001）.The disease-free survival and overall survival of the experimental group were superior to the control group，and the differences ere statistically significant（P<0.05）.The results of Cox multiple factors regression analysis showed that metastasis，circulating tumor cells and chemotherapy were the independent prognostic factor of the progression-free survival and overall survival in patients with advanced nasopharyngeal carcinoma.Conclusion：Gemcitabine combining with Cisplatin in the treatment of recurrent or metastatic advanced nasopharyngeal carcinoma has a better curative effect，and circulating tumor cell detection can be used as an effective indicator to evaluate the efficacy and prognosis of chemotherapy.

【Key words】 Gemcitabine; Cisplatin; Recurrent or metastatic advanced nasopharyngeal carcinoma;Clinical effect

First-authors address：First Peoples Hospital of Zhaoqing City，Zhaoqing 526000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.12.001

鼻咽癌是一種常見的惡性腫瘤，全球范圍內(nèi)每年大約有86 000例新增患者，5 000例患者死于鼻咽癌[1]。早期或局部晚期鼻咽癌主要采用放療或放化療協(xié)同使用，5年生存率約為85%[2]。但是，有一部分人在診斷時就出現(xiàn)了遠處轉移，亦有放療后復發(fā)的患者。復發(fā)或轉移性鼻咽癌患者預后較差，中位生存期僅20個月左右[3]。目前，5-氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑是國內(nèi)外常用的化療方案，但此方案反應率為40%～65%，有效持續(xù)時間較短，副作用發(fā)生頻繁，且往往難以耐受[4]。吉西他濱是一種核苷酸類似物，通過抑制DNA的合成，產(chǎn)生抗腫瘤的效果，常用于乳腺癌、胰腺癌和非小細胞肺癌。近期報道的2期臨床試驗結果顯示，吉西他濱可用于治療鼻咽癌，且療效顯著，并可以耐受不良反應[5-7]。本研究旨在評估吉西他濱聯(lián)合順鉑治療復發(fā)或轉移性晚期鼻咽癌的臨床效果和不良反應情況，為治療晚期鼻咽癌提供臨床依據(jù)。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2012年3月-2017年3月本院腫瘤科收治的174例復發(fā)或轉移晚期鼻咽癌患者。納入標準：病理確診為原發(fā)性鼻咽癌;治療后復發(fā)或轉移晚期鼻咽癌，至少有一處可以測量的病灶;復發(fā)或轉移后尚未接受系統(tǒng)性治療;肝腎功能正常;預計生存期大于半年者。排除標準：既往接受吉西他濱聯(lián)合順鉑治療者;精神與認知異常者;合并其他惡性腫瘤者。采用隨機數(shù)表法將納入本研究的患者分為試驗組和對照組，每組87例。同時，考慮到患者年齡跨度較大的問題，而年齡的不均衡可能影響研究結果，故本研究將年齡作為平衡因素進行隨機分組。174例患者中，男121例，女53例;年齡29～72歲，中位年齡55歲;肺部轉移95例，肝轉移83例，骨轉移69例，其他部位22例（患者可無遠處轉移，或者單發(fā)轉移，或者多發(fā)轉移）;循環(huán)腫瘤細胞陽性125例，陰性49例。該研究已經(jīng)倫理學委員會批準，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 試驗組采用吉西他濱聯(lián)合順鉑的GP方案，對照組采用順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶的PF方案。

試驗組GP方案：吉西他濱[生產(chǎn)廠家：齊魯制藥（海南）有限公司，批準文號：國藥準字H20113286，規(guī)格：1.0 g/瓶]在化療第1天和第8天靜脈注射（30 min內(nèi)滴完），劑量為1 000 mg/m2，順鉑（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20023461，規(guī)格：20 mg/支）在化療第1天靜脈注射（約3 h），劑量為80 mg/m2。對照組PF方案：順鉑在化療第1天靜脈注射（約3 h），劑量為80 mg/m2，完成以后行靜脈5-氟尿嘧啶（生產(chǎn)廠家：上海旭東海普藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H31020593，規(guī)格：10 mL︰0.25 g/支）持續(xù)滴注，持續(xù)96 h，劑量為4 000 mg/m2。以上治療藥物原則上按全量給藥，但根據(jù)患者實際情況可允許總量10%的浮動。治療持續(xù)最少4個療程，最多6個療程，每療程21 d。非疾病進展，或出現(xiàn)不可耐受的毒副作用，一般不考慮停藥。

1.3 觀察指標與評定標準 （1）該研究的療效評價標準采用WHO制定的實體瘤療效評價標準，根據(jù)患者的體格檢查和治療后的影像學資料，將療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR），穩(wěn)定（SD）及進展（PD），臨床總有效（RR）=CR+PR。同時，本研究還測定了上述患者化療前后循環(huán)腫瘤細胞的變化，以深入研究鼻咽癌患者的疾病進展程度，探索更為直觀地反映兩種化療方案臨床療效的方法。以上評價會在每2個療程進行一次，如果患者達到CR或者PR則需在4個療程后進行確認。（2）不良反應按照WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性反應分度標準為依據(jù)，重點監(jiān)測血象、胃腸道生化指標及腎功能，根據(jù)實驗室檢查結果分為0～Ⅳ級。治療開始后，每3個月對患者進行生存狀態(tài)的隨訪，直至患者參加研究的12個月后或者死亡（不分先后順序）。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 19.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以率（%）表示，等級資料進行秩和檢驗處理，生存分析采用Kaplan-Meier法，生存差異采用Log-Rank檢驗，進行多因素Cox分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組性別、年齡、吸煙與否、組織類型、復發(fā)或轉移情況、轉移器官、循環(huán)腫瘤細胞狀態(tài)等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組臨床療效比較 試驗組臨床總有效率為72.4%，對照組為52.9%，試驗組臨床總有效率明顯高于對照組（字2=7.098，P=0.008），見表2。化療開始前，125例（71.8%）患者循環(huán)腫瘤細胞呈陽性，化療過程中循環(huán)腫瘤細胞陽性率逐步下降，至患者完成規(guī)定周期的化療后，僅21例（12.1%）患者呈陽性，化療前后比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.001）。其中CR陽性0例，PR陽性2例，SD陽性6例，PD陽性13例。

2.3 兩組不良反應比較 兩組均未出現(xiàn)嚴重不良反應，以至于停止化療。對照組惡心嘔吐、口腔黏膜反應等發(fā)生率明顯高于試驗組（P<0.05），而試驗組化療后血小板抑制情況比對照組嚴重（P<0.05），兩組肝腎功能指標比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表3。

2.4 兩組預后比較 根據(jù)隨訪情況，對兩組患者進行了生存分析，結果顯示試驗組的無病生存和總生存均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P=0.027、0.006<0.05），見圖1。進一步采用Cox多因素回歸分析，結果顯示轉移、化療后循環(huán)腫瘤細胞狀態(tài)及化療方法是晚期鼻咽癌患者的獨立預后因子，見表4。

3 討論

鼻咽癌是頭頸部常見的惡性腫瘤，以我國南方最為高發(fā)，歐美罕見。早期患者的5年生存率可達80%以上，而發(fā)生轉移或復發(fā)的中晚期鼻咽癌的5年生存率僅30%左右，因此中晚期鼻咽癌的合理治療對改善患者的預后尤為關鍵。復發(fā)或轉移性鼻咽癌對化療敏感，但其持續(xù)有效時間較短，預后較差[4]。5-氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑是國內(nèi)外常用的化療方案，但此方案反應率為40%～65%，反應時間較短，胃腸副作用較大，一部分患者不能耐受。吉西他濱作為一種廣譜抗實體腫瘤的核苷類藥物，臨床效果好，已成為目前抗腫瘤一線藥物。Zhang等[8]在一項2期臨床試驗中使用吉西他濱單藥治療鼻咽癌，結果顯示總有效率為43.8%，一年生存率為67.0%，由此可見吉西他濱抗鼻咽癌的效果值得肯定。近年來，也有一批臨床試驗采用吉西他濱聯(lián)合其他藥物協(xié)同治療鼻咽癌。其中，Wang等[6]在一項早期的臨床試驗中就曾用吉西他濱聯(lián)合順鉑治療鼻咽癌，獲得的總有效率為42.7%，1年生存率為67.0%。Chan等[9]利用吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療鼻咽癌的總有效率52.0%，一年生存率33.9%。Chen等[10]用吉西他濱聯(lián)合長春瑞濱治療鉑類藥物抵抗的晚期鼻咽癌患者，亦獲得了37.7%的總有效率，5.2個月的無進展生存時間。以上研究均表明吉西他濱單藥或者聯(lián)合用藥治療鼻咽癌均具有較好的療效。

本研究采用GP方案治療復發(fā)或者轉移的晚期鼻咽癌，結果顯示總有效率為72.4%，中位無進展生存時間為10.3個月，優(yōu)于PF方案?；煻靖弊饔梅矫?，兩組均未出現(xiàn)嚴重的不良事件，總體來說可以耐受完成規(guī)定療程的化療，對照組惡心嘔吐、口腔黏膜反應等發(fā)生率均明顯高于試驗組（P<0.05）。此外，兩組骨髓抑制發(fā)生率相近，約為50%。生存分析結果顯示，試驗組的無病生存和總生存均優(yōu)于對照組（P<0.05），Cox多因素分析顯示腫瘤轉移情況和化療方案（GP方案）可作為無病生存和總生存的獨立預后因素。

本研究還將循環(huán)腫瘤細胞作為一個獨立的觀察指標。循環(huán)腫瘤細胞常被用于評價腫瘤患者復發(fā)轉移及預后分析[11-16]，目前常用的方法有細胞計數(shù)法和核算檢測法[17-22]。本研究采用的細胞計數(shù)法，化療開始前，125例（71.8%）患者循環(huán)腫瘤細胞呈陽性，化療過程中循環(huán)腫瘤細胞陽性率逐步下降，至患者完成規(guī)定周期的化療后，僅21例（12.1%）患者呈陽性，化療前后比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。Cox多因素分析顯示循環(huán)腫瘤細胞還可以作為無病生存和總生存的獨立預后因素。因此，在臨床應用中可以作為化療效果和預后的一個指導參數(shù)。

綜上所述，吉西他濱聯(lián)合順鉑治療復發(fā)或轉移的晚期鼻咽癌療效較好，患者副反應較小，能夠耐受，臨床應用可使患者獲益。此外，循環(huán)腫瘤細胞檢測可作為評估化療效果和預后的有效指標。

參考文獻

[1] Ferlay J，Soerjomataram I，Dikshit R，et al.Cancer incidence and mortality worldwide：sources，methods and major patterns in GLOBOCAN 2012[J].Int J Cancer，2015，136（5）：E359-386.

[2] Blanchard P，Lee A，Marguet S，et al.Chemotherapy and radiotherapy in nasopharyngeal carcinoma：an update of the MAC-NPC meta-analysis[J].Lancet Oncol，2015，16（6）：645-655.

[3] Tang L Q，Chen Q Y，F(xiàn)an W，et al.Prospecti ve study of tailoring whole-body dual-modality fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography with plasma Epstein-Barr virus DNA for detecting distant metastasis in endemic nasopharyngeal carcinoma at initial staging[J].J Clin Oncol，2013，31（23）：2861-2869.

[4] Jin Y，Shi Y X，Cai X Y，et al.Comparison of five cisplatin-based regimens frequently used as the first-line protocols in metastatic nasopharyngeal carcinoma[J].J Cancer Res Clin Oncol，2012，138（10）：1717-1725.

[5] Ma B B，Tannock I F，Pond G R，et al.Chemotherapy with gemcitabine-containing regimens for locally recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma[J].Cancer，2002，95（12）：2516-2523.

[6] Wang J，Li J，Hong X，et al.Retrospective case series of gemcitabine plus cisplatin in the treatment of recurrent and metastatic nasopharyngeal carcinoma[J].Oral Oncol，2008，44（5）：464-470.

[7] Ngan R K，Yiu H H，Lau W H，et al.Combination gemcitabine and cisplatin chemotherapy for metastatic or recurrent nasopharyngeal carcinoma：report of a phase Ⅱ study[J].Ann Oncol，2002，13（8）：1252-1258.

[8] Zhang L，Zhang Y，Huang P Y，et al.PhaseⅡclinical study of gemcitabine in the treatment of patients with ad-vanced nasopharyngeal carcinoma after the failure of platinum-based chemotherapy[J].Cancer Chemother Phar-macol，2008，61（1）：33-38.

[9] Chan A T，Ma B，Tung S，et al.Biweekly gemcitabine and oxaliplatin（GEMOX）in first-line metastatic or recurrent nasopharyngeal carcinoma（NPC）-an early report[J].J Clin Oncol，2007，25（18）：6071-6074.

[10] Chen C，Wang F H，Wang Z Q，et al.Salvage gemcitabine vinorelbine chemotherapy in patients with metastatic nasopharyngeal carcinoma pretreated with platinum-based chemotherapy[J].Oral Oncol，2012，48（11）：1146-1151.

[11] Joosse S A，Gorges T M，Pantel K.Biology，detection，and clinical implications of circulating tumor cells[J].EMBO Mol Med，2014，7（1）：1-11.

[12] Masuda T，Hayashi N，Iguchi T，et al.Clinical and biological significance of circulating tumor cells in cancer[J].Mol Oncol，2016，10（3）：408-417.

[13] Ferreira M M，Ramani V C，Jeffrey S S.Circulating tumor cell technologies[J].Mol Oncol，2016，10（3）：374-394.

[14] Song Y J，Ji L，Yang L.Advances in techniques for Detecting circulating tumor cells[J].Chin J Clin Oncol，2012，39（22）：1859-1863

[15]董苗苗，王芳，孫國平.吉西他濱聯(lián)合順鉑與氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑方案治療晚期鼻咽癌療效和不良反應的Meta分析[J].安徽醫(yī)藥，2017，21（7）：1325-1330.

[16]王帆，易軍.吉西他濱聯(lián)合順鉑治療遠處轉移性鼻咽癌的效果觀察[J].中國當代醫(yī)藥，2016，23（30）：72-74.

[17]袁曄.吉西他濱聯(lián)合順鉑同期放化療治療中晚期鼻咽癌療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2015，24（36）：4081-4082.

[18]饒勝.細胞因子誘導殺傷細胞回輸聯(lián)合吉西他濱和順鉑治療鼻咽癌放療后肝肺轉移瘤的效果及機制分析[J].吉林醫(yī)學，2015，36（5）：834-835.

[19]紀榮佳，管凱，莊建發(fā)，等.吉西他濱聯(lián)合奈達鉑化療后序貫行姑息性放療治療復發(fā)性鼻咽癌的療效及不良反應分析[J].醫(yī)學綜述，2017，23（11）：2285-2288.

[20]胡少軒，何小慧，董梅，等.吉西他濱聯(lián)合異環(huán)磷酰胺對鉑類方案化療失敗的晚期鼻咽癌患者的療效及安全性評價[J].中華腫瘤雜志，2015，37（8）：632-636.

[21]高天生，范小玲，李庚，等.吉西他濱聯(lián)合奈達鉑化療后序貫行姑息性放療治療復發(fā)性鼻咽癌的臨床療效分析[J].臨床合理用藥雜志，2015，8（24）：38-40.

[22]張華，梁劍苗，馮衛(wèi)能，等.吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療復發(fā)性鼻咽癌的療效[J].中國腫瘤臨床與康復，2015，22（10）：1203-1205.

（收稿日期：2018-10-26） （本文編輯：程旭然）