基于雙層頻權(quán)剪叉算法探討中藥治療重癥肌無力用藥規(guī)律

楊淑慧， 鄧志遠， 譚梅傲， 樊冬梅

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405）

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是指主要由乙酰膽堿受體抗體介導(dǎo)、累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜乙酰膽堿受體的獲得性自身免疫性疾病[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療重癥肌無力主要采用膽堿酯酶抑制劑、免疫抑制劑、丙球沖擊、胸腺摘除術(shù)等方法。藥物治療在控制病情方面有一定效果，但副作用較明顯，藥物劑量依賴性大，停藥后容易復(fù)發(fā)。研究[2-3]表明，中西醫(yī)結(jié)合治療重癥肌無力的療效優(yōu)于單純西藥組。

中醫(yī)辨證是非線性的復(fù)雜巨系統(tǒng)，在高質(zhì)量辨證數(shù)據(jù)庫的基礎(chǔ)上，實行“雙層頻權(quán)剪叉”算法，可獲得準(zhǔn)確的辨證參數(shù)。雙層頻權(quán)剪叉算法不是機械的以藥物頻數(shù)多少來衡量各個藥物對某個功效的貢獻度，在臨床中頻數(shù)與貢獻度并不存在正比的關(guān)系。有些藥物出現(xiàn)的次數(shù)不是很多，但是對一個功效的判斷卻起著很重要的作用，相反地，有些藥物雖然出現(xiàn)的次數(shù)很高，可是對判斷一個藥物不具有與其出現(xiàn)的頻數(shù)同等重要的特異性。雙層頻權(quán)剪叉算法可保證高頻數(shù)變量具有輕的權(quán)值，低頻數(shù)變量具有重的權(quán)值，使每個藥物和每個功效用來判斷的幾率相同。根據(jù)雙層頻權(quán)剪叉原理，可以分配各個藥物對功效的貢獻度，也可以獲得藥物對相關(guān)功效的權(quán)值分配，從而得到各個藥物和各個功效的標(biāo)準(zhǔn)化權(quán)值。以下采用雙層頻權(quán)剪叉算法對中藥治療重癥肌無力的臨床研究文獻進行數(shù)據(jù)挖掘，分析總結(jié)其治法及用藥規(guī)律，以期為中藥治療重癥肌無力提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 文獻資料來源及檢索方法 以“重癥肌無力”AND“中醫(yī)藥OR中醫(yī)”為檢索詞，于中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）等數(shù)據(jù)庫中檢索中藥方劑治療重癥肌無力的臨床研究文獻。檢索時間為各庫建庫時間至2019年1月。

1.2 文獻資料的納入標(biāo)準(zhǔn) ①與中藥治療重癥肌無力有關(guān)的醫(yī)案報道、病例對照研究等。必須包含對重癥肌無力的明確診斷以及具體的醫(yī)案處方，詳細記錄了確切的中藥組成、劑量、療程及療效。②若有多次復(fù)診記錄，只要出現(xiàn)中藥調(diào)整，均按新的方藥錄入。③隨證加減時，若加減藥物明確，則以主方聯(lián)合加減藥物為完整的組方錄入。

1.3 文獻資料的排除標(biāo)準(zhǔn) ①排除文獻中藥物以中藥提純物、直接磨粉吞服等制劑治療的臨床文獻；②同時運用其他治療方法，無法判斷是否為中藥起效的文獻；③排除無具體組成、信息不全、研究結(jié)果無效的文獻；④重復(fù)的方劑信息只錄入1次。

1.4 文獻數(shù)據(jù)的錄入 中藥復(fù)方篩選、提取均由2位研究者完成，遇有疑問，提請第三方討論解決。1.4.1 方劑—藥物數(shù)據(jù)庫 以Microsoft Excel 2010建立“方劑—藥物”數(shù)據(jù)庫。將收集到的中藥名稱根據(jù)《中華人民國和國藥典》（簡稱《中國藥典》）[4]規(guī)范后錄入表格，同藥不同炮制方法，同藥不同部位，均按不同藥物保留。藥物編號為B1-B159。

1.4.2 藥物—功效數(shù)據(jù)庫 根據(jù)《中國藥典》、《中藥大辭典》（第2版）[5]，收集錄入每種藥物的功效。另外，負面影響或不良反應(yīng)也需錄入，如黃連具有燥濕，但其燥性可傷津液，因而燥濕以正功效收錄，而潤燥以負功效收錄。信息錄入由雙人同時進行，直到雙人錄入信息完全一致，最終共錄入功效100種，并編號a1-a100，生成藥物—功效數(shù)據(jù)庫。

1.4.3 方劑—功效數(shù)據(jù)庫 從藥物—功效數(shù)據(jù)庫選出相應(yīng)的藥物進行組合，計算所有方劑權(quán)值，生成方劑—功效數(shù)據(jù)庫。

1.5 文獻數(shù)據(jù)處理方法

1.5.1 方劑功效權(quán)值和閾值的確定 以藥物—功效數(shù)據(jù)庫為藍本，統(tǒng)計每個藥物出現(xiàn)的頻數(shù)S1，S2……Sn，每個藥物在所有功效中出現(xiàn)的總頻以及每個功效的總頻按雙層頻權(quán)剪叉算法[6]，將每個藥物在所有功效中出現(xiàn)的總頻數(shù)、每個功效的總頻數(shù)分別分配對應(yīng)的權(quán)值Xn1、Xn2。功效的實際權(quán)值計算為：M=Sn× Xn1× Xn2（1），其中i，j代表藥物—功效矩陣中的行和列。

以[1，2]、[2，3]、[3，+∞]作為正功效的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ等級區(qū)間；以[-2，-1]、[-3，-2]、[-∞，-3]作為負功效的-Ⅰ、-Ⅱ、-Ⅲ等級區(qū)間；而[-1，1]則表示該功效很弱，一般不考慮功效成立。

1.5.2 構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)圖和熱圖 ①以藥物—功效數(shù)據(jù)庫為底本，運用Excel 2010計算各藥物間的相關(guān)系數(shù)（r≥0.7），并用Cytoscape 3.4.0生成藥物相關(guān)網(wǎng)絡(luò)圖。②將藥物按文獻中的方劑組成進行疊加，計算方劑總權(quán)值，運用Excel 2010計算各個功效間的相關(guān)系數(shù)（r≥0.7），并用Cytoscape 3.4.0生成功效相關(guān)網(wǎng)絡(luò)圖。③將方劑總權(quán)值歸一化，運用Multi Experiment Viewer 4.9.0軟件生成方劑功效的權(quán)值熱圖。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 本研究共檢索到相關(guān)文獻238篇，按照文獻的納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)進行篩選，最終納入68篇，整理得到124首中藥復(fù)方，含單味藥159味。

2.2 類方功效熱圖分析 熱圖顯示，黑色板塊聚集的區(qū)域大致為a21、a52、a44、a58、a62、a85、a19、a8、a55、a57、a14、a56、a74、a60、a54、a24、 a90、 a26、 a50、 a31、 a71、 a20、 a38、a49、a98、a15、a25、a34、a35、a11、a1、a7、a39、 a51、 a65、 a22、 a59、 a63、 a37、 a43、a17、a67、a6、a33、a70、a100、a45、a53等。即重癥肌無力類方高表達的功效為補脾、健脾、益胃、補肺、補心、清肺、疏肝、平肝、清肝、清膽、補腎、祛濕、滋陰、潛陽、生津、補血、益精、固精、縮尿、止帶、利水、活血、化瘀、溫經(jīng)、祛風(fēng)、散寒、清熱、解毒、解表、祛暑、固表、透疹、降氣、平喘、除痹、通經(jīng)活絡(luò)、強筋骨、明目、利咽、安神、消癰瘡、消腫、止瀉等。具體分布如圖1所示。

2.3 功效組合及藥對組合的網(wǎng)絡(luò)圖分析 熱圖只提供了主要功效分布，尚未能指出各個功效間的搭配組合。為進一步挖掘重癥肌無力的治法，還需計算各功效和各藥物間的相關(guān)系數(shù)（r≥0.7），并生成網(wǎng)絡(luò)圖，結(jié)果如圖2、圖3所示。

圖2顯示的功效組合共16組。第1組：a1-a7-a8-a11-a12-a15-a66-a72-a55-a27-a39為補益心肺脾胃、消食消積、益氣生津、祛濕的組合；第2組：a14-a18-a34-a35-a70為補肝腎、益精固精、止帶縮尿的組合；第3組：a22-a26-a63-a50-a65-a59-a86為利咽解毒、消癰生肌、透疹排膿、固表的組合；第4組：a24-a30-a90-a19-a98清膽為升陽解表、疏肝清膽的組合；第5組：a71-a31-a20-a89-a64-a73為平肝潛陽、熄風(fēng)散結(jié)、降氣的組合；第6組：a6-a10為清肺、清胃的組合。第7組：a44-a45-a16-a77為活血化瘀、清心除煩的組合；第8組：a9-a13-a32為溫補脾胃的組合；第9組：a2-a76-a91為宣肺寬胸的組合；第10組：a3-a68為潤肺止咳的組合；第11組：a74-a87為化飲消腫的組合；第12組：a80-a94為清熱通淋的組合；第13組：a88-a99為開竅定悸的組合；第14組：a17-a47為清肝涼血的組合；第15組：a21-a58為溫經(jīng)除痹的組合；第16組：a54-a60為祛暑止嘔的組合。

圖1 重癥肌無力類方熱圖Figure 1 Herbal categories of therapeutic actions for MG showed by heat map

圖2 重癥肌無力類方功效組合網(wǎng)絡(luò)圖Figure 2 Herbal categories of therapeutic actions for MG showed by network diagram

圖3 重癥肌無力類方藥對組合網(wǎng)絡(luò)Figure 3 Categories of herbal pairs for MG showed by network diagram

圖3顯示的藥對組合為26組。第1組：B30烏藥-B109木香-B104肉豆蔻-B134麥芽-B135谷芽-B145山楂-B92神曲-B123橘紅-B138雞內(nèi)金為補脾益胃、健脾和胃、溫胃行氣、溫陽散寒、止瀉止嘔、消食消積、止痛的藥對；第2組：B21砂仁-B119白扁豆-B120藿香-B121佩蘭-B110小茴香為健脾和胃、溫胃安胎、化濕止瀉、解表祛暑的藥對；第3組：B49千斤拔-B144五加皮為祛風(fēng)祛濕、除痹、強筋骨的藥對；第4組：B37杜仲-B38桑寄生為補肝腎、祛風(fēng)濕、除痹、安胎的藥對；第5組：B43制首烏-B81續(xù)斷為補肝腎、益精血、止血的藥對；第6組：B15肉蓯蓉-B16巴戟天-B111陽起石-B152伸筋草為補腎溫陽、養(yǎng)血通便、祛風(fēng)寒濕的藥對；第7組：B14山藥-B131芡實為健脾補腎、固精止帶、祛濕止瀉的藥對；第8組：B23知母-B59牛膝-B97肉桂為補益肝腎、補陽、活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)、引熱下行的藥對；第9組：B47鉤藤-B89石決明-B124蟬蛻-B128朱砂-B147磁石為清心清肝、平肝潛陽、祛風(fēng)明目、清熱解毒、安神定驚、熄風(fēng)止痙的藥對；第10組：B126僵蠶-B146膽南星-B96全蝎為解毒消癰、祛風(fēng)散結(jié)、祛濕化痰、消腫止痛、熄風(fēng)止痙、通經(jīng)活絡(luò)的藥對；第11組：B26女貞子-B91青葙子-B139刺蒺藜-B150茺蔚子為清肝明目、清熱祛風(fēng)、通經(jīng)活絡(luò)的藥對；第12組：B42防風(fēng)-B83枳殼為疏肝行氣、解表散寒、止痙的藥對；第13組：B33紅花-B34川芎-B78雞血藤為活血化瘀、祛風(fēng)除痹、通經(jīng)活絡(luò)的藥對；第14組：B105黑錫-B106硫磺-B107川楝子-B157青蒿為補陽散寒、平喘、殺蟲的藥對；第15組：B84枳實-B85半夏為化痰、寬胸的藥對；第16組：B46地龍-B86竹瀝為清熱清肝、止咳平喘、定驚開竅的藥對；第17組：B82厚樸-B87杏仁為化痰降氣、止咳平喘的藥對；第18組：B101阿膠-B155龍眼肉-B67五味子為補心安神、補氣、止咳、生津潤燥的藥對；第19組：B56黃芩-B63丹參-B73石膏-B77生地黃為清心肺胃、活血止痛、清熱除煩的藥對；第20組：B58益母草-B153玄參-B132鱉甲為滋陰生津、涼血、退熱除蒸、清熱解毒、散結(jié)消腫的藥對；第21組：B20細辛-B98麻黃為溫肺發(fā)汗的藥對；第22組：B5升麻-B112葛根為升陽、解表透疹、清熱解毒的藥對；第23組：B65黃柏-B74郁金為清熱退黃的藥對；第24組：B94金銀花-B100漏蘆為清胃、涼血止血、清熱解毒、消癰瘡的藥對；第25組：B88穿山甲-B125金蕎麥為解毒排膿、祛風(fēng)止痛、消癰瘡的藥對；第26組：B151松節(jié)-B159桑枝為祛濕除痹、通經(jīng)活絡(luò)、止痛的藥對。

將類同的組合整合后（如功效組合的第1組跟第8組類同，故歸為一組），功效組合與對應(yīng)藥對組合歸納如表1所示。

3 分析與討論

重癥肌無力屬于中醫(yī)“痿證”范疇?！端貑枴ゐ粽摗吩疲骸胺螣崛~焦，則皮毛虛弱，急薄，著則生痿躄。心氣熱，則下脈厥而上，上則下脈虛，虛則生脈痿，樞折挈，脛縱不任地也。肝氣熱，則膽泄口苦，筋膜干，筋膜干則筋急而攣，發(fā)為筋痿。脾氣熱，則胃干而渴，肌肉不仁，發(fā)為肉痿。腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿?！笨梢姽湃嗽\治痿證已重視五臟的調(diào)和。

從表1可知，重癥肌無力的方劑同樣注重調(diào)五臟，且各具特色。（1）針對脾胃，注重補益脾胃、健脾和胃，如砂仁、白扁豆、藿香、佩蘭等藥。其中藿香助脾胃正氣，為治療濕困脾陽、倦怠無力、飲食不甘、舌苔濁垢的最佳之藥；佩蘭辛平，能散結(jié)滯，芬芳能除穢惡；砂仁醒脾調(diào)胃。同時可加強健脾的作用，可配伍消食化積的藥物，如麥芽、谷芽、山楂、神曲、雞內(nèi)金，以化水谷宿食、積滯，健脾暖胃。（2）針對肝膽，肝陽易亢、肝風(fēng)易動[7]，故注重清肝、疏肝、平肝、清膽，如郁金、枳殼、鉤藤、石決明、磁石、黃芩等藥；并配伍風(fēng)藥以祛風(fēng)化痰、通經(jīng)活絡(luò)，如防風(fēng)、蟬蛻；佐以清熱涼血之藥，如益母草、玄參、鱉甲。其中鉤藤輕清而涼，能泄火且能定風(fēng)；枳殼苦泄辛散，兼能引諸風(fēng)藥入于肺胃，為治風(fēng)所需；防風(fēng)治風(fēng)通用，散頭目中滯氣，除上焦風(fēng)邪，多用于眼肌型重癥肌無力。（3）針對肺，則先辨寒熱，寒者多用細辛、麻黃開宣肺氣、溫肺化飲，熱者多以黃芩、丹參、石膏、生地黃等藥清熱泄熱，佐以厚樸、杏仁、地龍、竹瀝、枳實、半夏等化痰寬胸，隨癥加減。（4）針對心，除了注重清心補心，還注重活血化瘀，如阿膠、龍眼肉養(yǎng)心，丹參、生地黃清心熱，紅花、川芎、雞血藤活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)。（5）針對腎，則以溫補為主，并兼顧肝脾，佐以祛風(fēng)濕、除痹、強筋骨等藥，如肉蓯蓉、巴戟天、陽起石溫補腎精，山藥、芡實健脾補腎、固精止瀉，續(xù)斷、制何首烏補益肝腎，千斤拔、五加皮、牛膝、肉桂等祛風(fēng)濕、強筋骨。

表1 治療重癥肌無力的藥物功效組合及代表藥物Table 1 Combinations of therapeutic actions and the representive herbs for MG

本研究采用數(shù)據(jù)挖掘的方法，對近年來國內(nèi)中醫(yī)藥治療重癥肌無力的相關(guān)臨床有效報道進行了回顧性分析，為深入探索治療重癥肌無力的方法提供了借鑒。但本研究存在一定的局限性：（1）納入文獻使用的診斷標(biāo)準(zhǔn)及有效標(biāo)準(zhǔn)不同，部分文獻以有效率為參考標(biāo)準(zhǔn)，但總體主觀性較大；（2）目前臨床治療重癥肌無力，大多數(shù)是在足量或大量膽堿酯酶抑制劑、免疫抑制劑應(yīng)用的基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)藥治療，中藥雖可增強西藥的臨床療效，減輕西藥的副作用，降低對激素西藥的劑量依賴性[8-9]，但極少醫(yī)案單純運用中醫(yī)藥治療重癥肌無力，故反映的是中藥的增效減毒作用。為探討中醫(yī)藥治療重癥肌無力的確切療效，期待更多高質(zhì)量大樣本的中醫(yī)藥臨床試驗。