注射用鹿瓜多肽治療腦梗死恢復(fù)期臨床療效觀察

張萍， 杜少輝， 李伶， 單韻， 郭瑞勝

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，廣東深圳 518033；2.深圳市中醫(yī)院老年病科，廣東深圳 518033）

腦梗死即缺血性腦卒中，屬于祖國醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”范疇，歷代醫(yī)家為尋求其有效治療之法不懈努力，以虛實為總綱，從虛、火、風(fēng)、痰、氣、血六端立論中風(fēng)病機，根據(jù)對病機的不同理解創(chuàng)立了不同的治療方法。杜少輝教授先后師從國醫(yī)大師鄧鐵濤、火神派傳人盧崇漢，其延承鄧、盧之道，治病求于先后天，在遵承盧氏“人身立命，在于以火立極；治病立法，在于以火消陰”學(xué)術(shù)思想的基礎(chǔ)上，結(jié)合自己大量的臨床實踐，提出治療腦梗死以扶陽通督為大法，在腦梗死恢復(fù)期常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用中藥制劑注射用鹿瓜多肽，取得了顯著的療效，現(xiàn)將觀察結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 選取2018年8月至2019年6月深圳市中醫(yī)院老年病科門診收治的明確診斷為腦梗死恢復(fù)期陽虛患者，共60例。采用隨機數(shù)字表將患者隨機分為試驗組和對照組，每組各30例。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理要求并通過深圳市中醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組制定的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[1]中有關(guān)腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[2]中有關(guān)中風(fēng)病陽虛證的辨證標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)中風(fēng)病陽虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)；②屬于恢復(fù)期，男女不限；③無鹿瓜多肽藥物過敏史；④自愿參加本研究，嚴(yán)格遵循腦卒中二級預(yù)防治療，具有良好依從性的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①腦出血患者；②伴有嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能損害的患者；③伴有凝血功能障礙的患者；④伴有嚴(yán)重意識障礙的患者；⑤依從性差，未按規(guī)定接受治療，或自行加用其他有治療作用的藥物，從而影響療效評定的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 給予西醫(yī)常規(guī)治療。①阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字20171021）口服，每次100 mg，每日1次；②阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20051408）口服，每次20 mg，每日1次。療程為30 d。

1.5.2 試驗組 在對照組常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用注射用鹿瓜多肽靜滴治療。用法：0.9%氯化鈉注射液250 mL+注射用鹿瓜多肽（黑龍江迪龍制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20051051，規(guī)格：8 mg/支，10支/盒）24 mg靜脈滴注，每日1次，療程為30 d。

1.6 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.6.1 觀察指標(biāo) 觀察2組患者治療前后美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）、改良版RANKIN量表（MRS）[3-4]、Barthel指數(shù)（BI）[5]評分的變化情況。

1.6.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 以NIHSS評分為依據(jù)，并根據(jù)1995年全國第四屆腦血管病會議修訂的腦卒中患者臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn)判定療效[3]。功能缺損評分減少率=（治療前評分－治療后評分）/治療前評分×100%。基本痊愈：功能缺損評分減少91%～100%，病殘程度為0級；顯著進(jìn)步：功能缺損評分減少46%～90%，病殘程度為1～3級；進(jìn)步：功能缺損評分減少18%～45%；無變化：功能缺損評分減少17%左右；惡化：功能缺損評分減少或增多18%以上；死亡。

1.7 統(tǒng)計方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料組間比較采用秩和檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較 試驗組30例患者中，男18例，女12例；平均年齡（62.77±9.39）歲；平均病程（1.83±0.71）個月。對照組30例患者中，男19例，女11例；平均年齡（59.13±10.59）歲；平均病程（1.81±0.52）個月。2組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后NIHSS評分比較 表1結(jié)果顯示：治療前，2組患者NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者NIHSS評分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且治療組對NIHSS評分的降低作用明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組患者治療前后NIHSS評分比較Table 1 Comparison of NIHSS scores in the two groups before and after treatment （，s/分）

表1 2組患者治療前后NIHSS評分比較Table 1 Comparison of NIHSS scores in the two groups before and after treatment （，s/分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

治療后3.73± 2.72①②4.77±2.65①組別試驗組對照組N/例30 30治療前6.73±3.60 6.30±3.40

2.3 2組患者治療前后BI評分比較 表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者BI評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者BI評分均較治療前明顯升高（P＜0.01），且治療組對BI評分的升高作用明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組患者治療前后BI評分比較Table 2 Comparison of BI scores in the two groups before and after treatment （，s/分）

表2 2組患者治療前后BI評分比較Table 2 Comparison of BI scores in the two groups before and after treatment （，s/分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

治療后80.50± 24.05①②73.83±27.19①組別試驗組對照組N/例30 30治療前60.17±31.00 67.50±31.78

2.4 2組患者治療前后MRS評分比較 表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者M(jìn)RS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者M(jìn)RS評分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且治療組對MRS評分的降低作用明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組患者治療前后MRS評分比較Table 3 Comparison of MRS scores in the two groups before and after treatment （，s/分）

表3 2組患者治療前后MRS評分比較Table 3 Comparison of MRS scores in the two groups before and after treatment （，s/分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

治療后1.90± 1.30①②2.47±1.17①組別試驗組對照組N/例30 30治療前2.97±1.38 2.67±1.24

2.5 2組患者NIHSS評分療效比較 表4結(jié)果顯示：治療1個月后，試驗組的總有效率為80.00%，對照組為63.33%；組間比較，試驗組的總體療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 2組患者NIHSS評分療效比較Table 4 Comparison of efficacy evaluated with NIHSS scores in the two groups after treatment [n/例（p/%）]

3 典型病案

患者曹某，男，75歲。于2019年3月24日無明顯誘因下出現(xiàn)頭暈、四肢乏力而就診于當(dāng)?shù)乇焙Ｊ兄嗅t(yī)醫(yī)院，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院頭顱CT結(jié)果提示腦梗塞，予以降糖、降壓、改善循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)、調(diào)脂穩(wěn)斑等對癥治療，患者頭暈、四肢乏力未見明顯改善，隨至本院老年病科門診就診。現(xiàn)主訴：頭暈伴四肢乏力2周。癥見：神疲乏力，嗜睡，頭暈，嚴(yán)重時天旋地轉(zhuǎn)感，言語不利，視物模糊，四肢乏力，行走不能，口渴喜熱飲，大便軟，每日7～8次，小便多，夜尿2～3次。其他病史：高血壓病史16年，2型糖尿病病史12年，甲狀腺結(jié)節(jié)6年。查體：神清，對答切題，言語欠流利。伸舌居中，示齒正常，右側(cè)鼻唇溝變淺，四肢肌張力正常，雙上肢肌力4+級，雙下肢肌力3級，指鼻試驗欠穩(wěn)準(zhǔn)，生理反射存在，病理征未引出。治療前NIHSS評分6分，BI評分65分，MRS評分4分。舌脈情況：舌淡紅苔薄白，右脈弦緊稍大，右關(guān)芤，左脈細(xì)緊少神，左尺弱。輔助檢查：①本院經(jīng)顱多普勒（TCD）結(jié)果顯示：符合腦動脈硬化血流頻譜形態(tài)改變，基底動脈血流速度明顯增快；②頭顱MRI結(jié)果顯示：腦干亞急性腦梗塞，腦白質(zhì)脫髓鞘，多發(fā)性腔隙性腦梗塞。診斷：中風(fēng)（陽虛型）。

辨證分析：患者為老年男性，因“頭暈伴四肢乏力2周”就診。患者年老體衰，真陽衰弱，加之久病，長期服用藥物，更使真陽耗散，陽虧土濕，中氣不能四達(dá)，下肢經(jīng)絡(luò)凝澀不運，衛(wèi)氣梗阻，則四肢乏力、行走不穩(wěn)。臟腑濕盛，五臟運化盡失，清陽不生，濁陰不降，化生痰濁，堵塞清道，從而導(dǎo)致神疲乏力、嗜睡、頭暈，嚴(yán)重時天旋地轉(zhuǎn)感、語言不利等。陽虧中焦虛寒，故喜熱飲；溫煦運化乏力，故大便軟，每日7～8次；腎水寒，腎陽氣化不足，膀胱失約，故小便多、夜尿頻。陽虛，腎中真陽不足，則左尺脈弱；真陽衰弱，木火升發(fā)不利，故左脈細(xì)緊少神；金水宣降不暢，則右脈弦緊稍大、右關(guān)芤。四診合參，本病屬于“中風(fēng)”范疇，證屬陽虛，病位在腦。

治療措施：阿司匹林腸溶片口服，每次100 mg，每日1次，連用30 d；阿托伐他汀鈣片口服，每次20 mg，每日1次，連用30 d；0.9%氯化鈉注射液250 mL+注射用鹿瓜多肽24 mg靜滴，每日1次，連用30 d。

隨訪情況：治療11 d時，頭暈好轉(zhuǎn)，雙下肢乏力較前好轉(zhuǎn)，上肢乏力同前，仍言語不利。治療18 d時，頭暈好轉(zhuǎn)，四肢肢乏力改善，以雙下肢改善明顯。治療30 d時，精神好，頭暈好轉(zhuǎn)，四肢乏力改善明顯，上肢握舉有力，可自行行走，言語稍含糊，無口渴喜飲，視物好轉(zhuǎn)，納眠可，大便轉(zhuǎn)硬，每日3次，小便減少，夜尿1～2次；治療后NIHSS評分1分，BI評分100分，MRS評分1分。

4 討論

鄭欽安提出“眾人皆作中風(fēng)治之，專主祛風(fēng)化痰不效，余經(jīng)手專主先天真陽衰損”。何也？緣“真氣衰于何部，內(nèi)邪外邪即在此處竊發(fā)”，故提出“治之但扶其真元，內(nèi)外兩邪皆能絕滅，是不治邪而實以治邪，未治風(fēng)而實以祛風(fēng)，握要之法也”?？梢娻崥J安認(rèn)為中風(fēng)根源在于“真陽衰損”，治療之要在于“扶其真元”[6]。其實早于鄭氏之前黃元御已經(jīng)提出“中風(fēng)者，土濕陽衰，四肢失秉而外感風(fēng)邪者也”[7]，認(rèn)為中風(fēng)根源于“陽虧”。天一生水，在人身為腎，一點真陽寓其中，乃人立命之本，稱為真陽，即腎中真陽。故腎水寒則克火，陽衰氣化無力致土濕。陽虧土濕，中氣不能四達(dá)，致使四肢經(jīng)絡(luò)，凝澀不運，衛(wèi)氣梗阻，則四肢麻木、干枯。臟腑濕盛，五臟運化盡失，清陽不升，濁陰不降，化生痰濁，堵塞清道，而致神志昏蒙、愚鈍，語言謇澀、甚或不能。因此，治療此證當(dāng)以扶陽為法。

注射用鹿瓜多肽是由鹿科動物梅花鹿的骨骼和葫蘆科植物甜瓜的干燥成熟種子，經(jīng)分別提取后制成的無菌凍干品，具有“生精補髓、養(yǎng)血益陽、強筋健骨”的功效。《神農(nóng)本草經(jīng)》記載：“鹿茸，味甘，溫。主......益氣強志；生齒；不老。角，主......逐邪惡氣；留血在陰中”?！侗R氏藥物配合闡述》對其作了進(jìn)一步的闡述：“其角從冬至一陽所發(fā)，至夏至而熟，其質(zhì)根于沖督而生，得生長之氣最富，其茸得沖督之精氣結(jié)合而成......大壯真陽，補益精髓”[8]。鹿乃純陽之物，其角乃骨的延續(xù)，骨為腎精所化，鹿茸、鹿角是督脈的延續(xù)，得沖督精氣充養(yǎng)而成。督脈乃“諸陽之?！?，通一身之陽，故鹿茸可通達(dá)沖、督，大壯真陽，填精益髓，充五臟陰陽之本，養(yǎng)氣血生化之根，使氣行血運，軀體得養(yǎng)；氣行則能祛“留血”，故可“逐邪惡氣，留血在陰中”。鹿角、鹿茸得生長之氣最為豐富，而“頭為諸陽之會”，服之可引陽氣上行顱腦，且百獸中唯鹿角中有血，“是本能引血至上者”，故鹿茸可引氣血上達(dá)巔頂，氣血匯腦而顱腦得養(yǎng)，故腦絡(luò)暢行，腦神旺盛，清靈暢達(dá)。通過注射鹿瓜多肽，可直接引衛(wèi)氣入營分，較水谷化生營衛(wèi)之效速，從而快速達(dá)到壯真陽、填精髓、行氣運血、充養(yǎng)四肢及腦絡(luò)的作用。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，鹿骨提取物中骨誘導(dǎo)多肽類生物因子包括骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic proteins，BMPs）、轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）等，具有多種生物活性，發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂及分化與趨化作用[9]。TGF-β1是TGF-β家族中的最重要成員之一，其廣泛分布于中樞神經(jīng)的海馬、中央核、杏仁核、中腦、腦橋和延髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中，具有促進(jìn)神經(jīng)再生、延緩神經(jīng)元死亡、為神經(jīng)元提供營養(yǎng)和代謝支持、改善突觸重塑、參與多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等作用[10]。Yu Y等[11]在缺血性腦卒中模型實驗中發(fā)現(xiàn)TGF-β1可縮小梗死灶面積，保護(hù)腦組織。BMPs也屬于TGF-β超家族，是一類具有多向調(diào)節(jié)作用的生長因子，對心臟、神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、形成、修復(fù)均起重要的調(diào)節(jié)作用[12]。在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育期，BMPs調(diào)節(jié)神經(jīng)管、神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞的分化與形成。神經(jīng)干細(xì)胞早期主要分化為神經(jīng)元，晚期主要分化為膠質(zhì)細(xì)胞[13]。星型膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神系統(tǒng)內(nèi)含量最多的膠質(zhì)細(xì)胞，成熟的星形膠質(zhì)細(xì)胞在建立血—脊髓屏障，維持神經(jīng)元胞外離子濃度的隱定（尤其是K+和Ca+），神經(jīng)遞質(zhì)再攝?。ㄈ绻劝彼岬龋┮约吧窠?jīng)元的支持、營養(yǎng)、絕緣中發(fā)揮重要作用[14]。成年期神經(jīng)系統(tǒng)損傷時，BMPs信號促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞、星型膠質(zhì)細(xì)胞的激活[15]，抑制少突膠質(zhì)細(xì)胞分化，從而達(dá)到促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)的作用。研究[16]還表明，鹿骨蛋白特異富集到了氧化還原、嘌呤核苷酸合成、細(xì)胞組分組裝、蛋白定位、低密度脂蛋白受體代謝、黑質(zhì)體發(fā)育、血管再生、RNA剪切、細(xì)胞凋亡信號通路調(diào)節(jié)等過程。這些研究均為注射用鹿瓜多肽治療腦梗死提供了理論依據(jù)。

本研究結(jié)果表明，治療1個月后，試驗組基于NIHSS評分的總體療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。同時，試驗組和對照組患者的NIHSS評分及MRS評分均較治療前明顯降低，BI評分均較治療前明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），且試驗組對NIHSS評分和MRS評分的降低作用及對BI評分的升高作用均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。綜上所述，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合注射用鹿瓜多肽對腦梗死患者有顯著療效，該研究結(jié)果為治療腦梗死提供了新的方法和思路，值得臨床借鑒和推廣。但目前對注射用鹿瓜多肽治療腦梗死還缺乏更充分的臨床和實驗研究，值得今后進(jìn)一步深入研究。