白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱動(dòng)脈灌注治療進(jìn)展期胰腺癌的安全性和有效性回顧性研究

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤微創(chuàng)治療中心，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

胰腺癌發(fā)病率在全球和中國都呈逐年上升趨勢(shì)，目前居中國惡性腫瘤發(fā)病率第7位，死亡率第6位，預(yù)計(jì)2030年將成為第2位致死性惡性腫瘤［1］。胰腺癌惡性程度高，整體5年生存期（overall survival，OS）率不足5%，晚期患者中位OS（median OS，mOS）僅6個(gè)月［2］。80%的胰腺癌患者初診即為晚期，以吉西他濱為基礎(chǔ)的單藥或聯(lián)合方案靜脈化療是最為有效的治療方法，其中包括白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱（nab-paclitaxel combined with gemcitabine，AG）［3］。經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈灌注化療/栓塞（transcath eter arterial chemotherapy/chemoembolization，TAC/TACE）通過將化療藥物直接灌注至腫瘤血管發(fā)揮治療作用，能顯著提升患者預(yù)后，延長生存期，已經(jīng)被證明是多種原發(fā)性腫瘤肝轉(zhuǎn)移的有效治療方法，對(duì)于那些不能手術(shù)切除的局部晚期或胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者，TAC/TACE是重要的局部治療方法［4］，常用藥物選擇包括吉西他濱、氟尿嘧啶、奧沙利鉑等［5］，但AG方案經(jīng)動(dòng)脈灌注治療胰腺癌的有效性和安全性研究未見報(bào)道。本文回顧性分析了AG方案經(jīng)動(dòng)脈灌注化療治療進(jìn)展期胰腺癌的臨床療效，填補(bǔ)了該領(lǐng)域的研究空白。

1 資料和方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

所有患者需經(jīng)組織病理學(xué)（肝臟）和（或）細(xì)胞學(xué)檢查［胰腺和（或）肝臟］確診為胰腺導(dǎo)管腺癌。有明確的可供評(píng)價(jià)的胰腺或肝臟占位性病變。臨床分期參考胰腺癌美國癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）（第8版）TNM分期［2］。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

⑴組織病理學(xué)（肝臟）和（或）細(xì)胞學(xué)檢查［胰腺和（或）肝臟］確診為起源于胰腺導(dǎo)管上皮的惡性腫瘤；⑵初診的不能手術(shù)切除局部晚期或發(fā)生轉(zhuǎn)移患者；⑶必須有可測(cè)量的病灶，符合實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；⑷住院期間接受白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱為基礎(chǔ)的區(qū)域性動(dòng)脈灌注化療和（或）肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)；⑸ 預(yù)計(jì)OS為3個(gè)月以上。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

⑴胰腺導(dǎo)管腺癌以外的其他類型的胰腺原發(fā)性惡性腫瘤和轉(zhuǎn)移性胰腺癌，包括壺腹部癌，或胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、腺泡細(xì)胞癌、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤等其他類型的胰腺腫瘤；⑵過去或同時(shí)有原發(fā)灶或組織學(xué)特征完全不同于胰腺癌的癌癥，原位宮頸癌、曾治療的基底細(xì)胞癌、淺表膀胱腫瘤除外；⑶既往接受針對(duì)胰腺病灶或轉(zhuǎn)移病灶的全身或局部治療，包括但不限于手術(shù)、化療和局部治療；⑷主要研究資料不全者。

1.4 手術(shù)操作和給藥

患者完善術(shù)前檢查，排除治療禁忌，術(shù)中取仰臥位，常規(guī)腹股溝區(qū)消毒鋪巾，腹股溝區(qū)域局部麻醉，Seldinger法穿刺股動(dòng)脈，放置動(dòng)脈鞘，選擇性動(dòng)脈插管［6］：將導(dǎo)管分別選擇性置于腹腔動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈造影，造影持續(xù)至靜脈期，觀察靜脈受侵情況，若可見腫瘤供血血管，則超選至供血?jiǎng)用}灌注化療。若未見腫瘤供血?jiǎng)用}，則根據(jù)腫瘤部位、侵犯范圍及供血情況確定靶血管，胰頭、胰頸部腫瘤經(jīng)胃十二指腸動(dòng)脈灌注化療，胰體尾部腫瘤視腫瘤侵犯范圍、血管造影情況，經(jīng)腹腔動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈或脾動(dòng)脈灌注化療。灌注藥物為吉西他濱1 000 mg/m2，使用前用0.9%氯化鈉溶解至250 mL置于室溫下，1 h內(nèi)使用，白蛋白結(jié)合型紫杉醇125 mg/m2，使用前用0.9%的氯化鈉溶解至250 mL置于室溫下，1 h內(nèi)使用，灌注時(shí)間≥10 min。伴肝轉(zhuǎn)移者同時(shí)經(jīng)肝固有動(dòng)脈灌注化療，若造影下見肝內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的血供較豐富，供血?jiǎng)用}給予吡柔比星40～60 mg混合碘化油3～10 mL栓塞。

1.5 觀察指標(biāo)和病例隨訪

觀察接受治療患者mOS，即從影像學(xué)確診之日起至死亡或隨訪截止日期，失訪的患者以末次隨訪時(shí)間為準(zhǔn)，觀察患者1年OS，評(píng)價(jià)生存情況。觀察患者6 個(gè)月無進(jìn)展生存（progression-free survival，PFS）率和中位PFS（median PFS，mPFS），從接受治療到放射影像學(xué)腫瘤進(jìn)展或因任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間，評(píng)價(jià)疾病控制情況。參考美國國立衛(wèi)生研究院（National Cancer Institute，NCI）發(fā)布的常見不良反應(yīng)術(shù)語評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）評(píng)估不良反應(yīng)和并發(fā)癥發(fā)生率，評(píng)價(jià)安全性。所有患者出院后以電話方式每3個(gè)月隨訪1次，末次隨訪日期為2019年12月1日。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 18.0軟件，Kaplan-Meier法估算總體生存情況，log-rank法進(jìn)行組間比較；COX回歸模型分析預(yù)后因素；Kaplan-Meier法估算各治療組無病生存情況，log-rank法進(jìn)行組間比較；采用卡方檢驗(yàn)比較各治療組間不良反應(yīng)差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床資料

共收集71例患者信息，排除不符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)和資料不全患者，共63例患者納入分析，所有患者均為2016年1月—2019年6月在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院接受治療的初診的進(jìn)展期胰腺癌患者，患者均經(jīng)病理學(xué)檢查確診為胰腺導(dǎo)管腺癌，中位年齡56歲（37～84歲），男女比例7∶3，92.06%的患者KPS評(píng)分≥80，分期采用AJCC（第8版）分期標(biāo)準(zhǔn)，其中Ⅲ期15例，Ⅳ期48例；腫瘤位于胰頭頸和胰體尾的比例分別為36.51%和63.49%，胰腺癌≤4 cm和＞4 cm的比例分別為66.67%和33.33%；80.95%的患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。具體情況見表1。

表1 63例進(jìn)展期胰腺癌患者臨床資料Tab.1 Clinical characteristics of 63 patients with advanced pancreatic cancer

2.2 治療情況

所有患者分別于腹腔干、脾動(dòng)脈和腸系膜上動(dòng)脈造影，伴有肝轉(zhuǎn)移患者在肝固有動(dòng)脈造影，必要時(shí)超選至胃十二指腸動(dòng)脈造影、胰背動(dòng)脈和胰大動(dòng)脈造影。63例患者造影可見胰腺血供來源的為42例，占66.67%，其中胰頭頸部癌患者供血?jiǎng)用}來源依次為胰十二指腸動(dòng)脈前上或后上弓、胰十二指腸動(dòng)脈前下或后下弓和胰背動(dòng)脈，胰體癌患者主要供血?jiǎng)用}為胰背動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈和胰大動(dòng)脈，胰尾部癌患者主要供血?jiǎng)用}為胰尾動(dòng)脈、胰大動(dòng)脈和胰背動(dòng)脈。51例伴有肝轉(zhuǎn)移的患者中，造影可見血供來源的為18例，占35.29%。63例患者中，接受治療1次4例，2次6例，3次6例，4次及以上47例，治療次數(shù)最多為9次，間隔時(shí)間為21～45 d。

2.3 生存評(píng)估

全部病例中位隨訪時(shí)間為14個(gè)月，其中2例患者失訪，隨訪率為96.83%。63例患者1年OS率為36.51%，mOS為9.2個(gè)月（圖1）。Kaplan-Meier法分析顯示接受4次及以上TAC或TACE治療的患者OS明顯延長，接受1～3次治療的患者1年OS率為25.00%，mOS為7.2個(gè)月，接受4次及以上的患者1年OS率為40.43%，mOS為11.4個(gè)月，兩者mOS之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.038，圖1）。DSA術(shù)中造影胰腺腫瘤動(dòng)脈是否有動(dòng)脈供血、肝轉(zhuǎn)移灶是否有動(dòng)脈供血未顯示與患者生存直接相關(guān)。COX回歸模型統(tǒng)計(jì)顯示KPS≥80、TNM分期Ⅲ期與較長的生存期相關(guān)，接受TAC/TACE治療提示為較好的預(yù)后相關(guān)因素，結(jié)果證實(shí)AG方案經(jīng)動(dòng)脈灌注化療可有效地延長進(jìn)展期胰腺癌患者的生存時(shí)間，使患者生存獲益（表2）。

圖1 進(jìn)展期胰腺癌患者生存相關(guān)因素分析Fig.1 Analysis of survival-related factors in patients with advanced pancreatic cancer

表2 進(jìn)展期胰腺癌患者預(yù)后相關(guān)因素多因素分析Tab.2 Multivariate analysis of prognostic factors in advanced pancreatic cancer patients

2.4 疾病控制評(píng)估

所有患者6個(gè)月PFS率為44.44%，mPFS為4.7個(gè)月。接受1～3次TAC/TACE治療患者6個(gè)月PFS率為31.25%，接受≥4次以上治療患者為48.94%，二者的mPFS分別為4.3個(gè)月和5.8個(gè)月，此外，DSA造影胰腺腫瘤有血供患者和無血供患者相比，6個(gè)月PFS率分別為50.00%和33.33%。Kaplan-Meier法分析顯示接受≥4次以上TAC或TACE治療、DSA造影顯示胰腺動(dòng)脈供血的患者能夠獲得更長的病灶控制時(shí)間，與1～3次、DSA胰腺腫瘤無血供患者相比，兩者mPFS之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.029，P=0.001；圖2）。

2.5 不良反應(yīng)評(píng)估

接受TAC或TACE治療的63例患者中，Ⅲ度及以上血液學(xué)毒性反應(yīng)發(fā)生率為1%～3%，主要為血小板減少和中性粒細(xì)胞減少，與AG方案靜脈化療相比發(fā)生率明顯降低。非血液學(xué)不良反應(yīng)主要為惡心、嘔吐和乏力，發(fā)生率分別為9.52%、9.52%和6.35%，與AG方案靜脈化療相比發(fā)生率也明顯降低。與靜脈化療不同的是，接受動(dòng)脈灌注化療尤其是接受栓塞的患者治療后出現(xiàn)栓塞綜合征，主要癥狀為發(fā)熱、肝區(qū)疼痛，大部分患者在治療后出現(xiàn)并持續(xù)24～72 h，輕度患者可自行緩解，部分較重患者對(duì)癥治療后可有效控制，本研究中22.22%的患者出現(xiàn)明顯的疼痛，均為栓塞患者，17.46%的患者術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱，所有患者對(duì)癥處理后不良反應(yīng)均緩解并消失。接受≥4次以上治療的患者和＜4次患者相比，不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，增加治療次數(shù)并沒有增加治療的不良反應(yīng)（表3）。

圖2 進(jìn)展期胰腺癌患者PFS相關(guān)因素分析Fig.2 Analysis of factors related to progression-free survival (PFS) in patients with advanced pancreatic cancer

表3 63例胰腺癌患者3～4度不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)Tab.3 Most common grade 3 or 4 adverse events occurring in 63 patients with advanced pancreatic cancer

3 討 論

胰腺癌發(fā)病率逐年上升，繼胃癌、肺癌和肝癌后成為第4位導(dǎo)致死亡的惡性腫瘤，目前居中國惡性腫瘤發(fā)病率第7位，死亡率第6位，預(yù)計(jì)2030年將成為第2位致死性惡性腫瘤［7-8］。胰腺癌惡性程度高，整體5年生存率不足8%，晚期患者mOS僅6個(gè)月，是目前預(yù)后最差的實(shí)體腫瘤［9-10］。早期癥狀不典型，患者就診時(shí)往往處于進(jìn)展期，手術(shù)是根治性治療胰腺癌的首選方式，僅有約20%的患者可行手術(shù)切除，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高，5年生存率約為20%，因此，對(duì)于不能手術(shù)切除或術(shù)后復(fù)發(fā)的患者系統(tǒng)化療仍是目前最為有效的治療方法［11］。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱在進(jìn)展期胰腺癌可有效延長晚期胰腺癌患者生存期并控制疾病進(jìn)展，與FOLFIRINOX方案相比，具有更低的不良反應(yīng)發(fā)生率和更高的耐受性，為高齡患者和體力狀況不佳的患者提供了有效的可選方案［12-13］，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱成為目前進(jìn)展期胰腺癌治療中最為有效且不良反應(yīng)較輕的聯(lián)合方案。

動(dòng)脈灌注化療是指經(jīng)動(dòng)脈內(nèi)將導(dǎo)管或微導(dǎo)管插入到胰腺癌病灶的主要供血?jiǎng)用}，根據(jù)臨床資料確定相應(yīng)化療藥物及其方案，將藥物在一定時(shí)間內(nèi)經(jīng)導(dǎo)管灌注到腫瘤組織內(nèi)的治療方法［14］，具有局部藥物濃度高、全身反應(yīng)小的優(yōu)勢(shì)，通過導(dǎo)管經(jīng)動(dòng)脈進(jìn)入腫瘤的供血?jiǎng)用}內(nèi)再進(jìn)行化療藥物的灌注，藥物分布不受全身無關(guān)的血流影響，腫瘤區(qū)域是全身藥物分布量最多且濃度最高的地方，即使以少于靜脈給藥量的劑量進(jìn)行灌注，腫瘤區(qū)域的藥物濃度仍遠(yuǎn)高于全身的藥物濃度，其隨血液循環(huán)流至全身其他地方的藥物同樣對(duì)靶器官外可能存在的其他轉(zhuǎn)移性病灶起作用，是一種微創(chuàng)、相對(duì)高效，同時(shí)也兼顧局部和全身的治療方式［15］。其發(fā)揮作用的機(jī)制在于胰腺血供主要由肝總動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈及脾動(dòng)脈提供，經(jīng)由動(dòng)脈局部灌注，藥物能夠覆蓋整個(gè)胰腺組織發(fā)揮作用，且濃度較高，同時(shí)，部分化療藥物可能經(jīng)門靜脈實(shí)現(xiàn)二次灌注，能有效地消滅轉(zhuǎn)移病灶［16］。Vogl等［5］對(duì)112例胰腺癌伴肝轉(zhuǎn)移患者的回顧性調(diào)查分析結(jié)果顯示，在TACE術(shù)后，78.26%的患者病情穩(wěn)定，11.59%的患者表現(xiàn)為部分緩解，患者的mOS為19個(gè)月，其中病情控制穩(wěn)定的患者，mOS達(dá)26個(gè)月。此外，肝轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目與TACE的療效無關(guān)，提示對(duì)于那些胰腺癌伴多發(fā)肝轉(zhuǎn)移的病例，TACE是一種值得選擇的治療方法。一項(xiàng)對(duì)接受TACE治療的125例胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者的評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，在可評(píng)估療效的105例患者中，疾病穩(wěn)定68例，部分緩解12例，最小緩解17例，疾病進(jìn)展8例，mOS為6.7個(gè)月［17］，上述研究證實(shí)對(duì)于不能手術(shù)切除的晚期胰腺癌，經(jīng)動(dòng)脈灌注化療的局部藥物濃度顯著高于全身靜脈化療，在改善疾病相關(guān)癥狀、延長OS、控制病灶等方面均具有明確的療效。

關(guān)于動(dòng)脈灌注化療中灌注化療藥物的選擇，目前使用的藥物主要包括吉西他濱、氟尿嘧啶、多柔比星、鉑類藥物等［5］，而白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱作為目前靜脈化療最為有效的方案，動(dòng)脈灌注化療是否安全有效未見報(bào)道，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院回顧性分析了63例接受白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱經(jīng)動(dòng)脈灌注化療的進(jìn)展期胰腺癌患者，通過分析接受治療后的有效性和安全性初步明確了AG方案在胰腺癌動(dòng)脈灌注化療中的價(jià)值，63例患者中治療＜4次的患者16例，4次及以上47例，高達(dá)74.6%的患者治療次數(shù)大于4次，治療次數(shù)最多為9次，間隔時(shí)間為21～45 d，顯示出了方案較好的耐受性，同時(shí)治療間隔的延長也減少了患者的痛苦，提高患者的生活質(zhì)量。分析結(jié)果顯示，接受治療的所有患者均表現(xiàn)出較高的安全性，出現(xiàn)Ⅲ度及以上不良反應(yīng)的患者經(jīng)對(duì)癥治療后均恢復(fù)，未出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡病例，發(fā)生治療相關(guān)的Ⅲ度及以上血液學(xué)不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少占3.17%，血小板下降占4.76%，非血液學(xué)不良反應(yīng)包括乏力（6.35%）、惡心嘔吐（9.52%）、腹瀉（4.76%）和轉(zhuǎn)氨酶升高（4.76%）；22.22%和17.46%的患者出現(xiàn)發(fā)熱、肝區(qū)疼痛栓塞綜合征，與發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（The New England Journal of Medicine）上的白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱靜脈注射一線治療進(jìn)展期胰腺癌Ⅲ期臨床研究結(jié)果相比，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低，該研究結(jié)果顯示，出現(xiàn)Ⅲ度及以上血液學(xué)毒性中性粒細(xì)胞減少和血小板減少的比例分別為38%和13%，非血液學(xué)毒性的乏力和惡心嘔吐發(fā)生的比例分別高達(dá)17%和6%［12］，動(dòng)脈灌注治療明顯降低了血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性的發(fā)生率。

本研究回顧性分析了63例接受動(dòng)脈灌注化療患者。結(jié)果顯示，63例患者1年OS率為36.51%，mOS為9.2個(gè)月，AG方案靜脈治療Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，1年OS率為35.00%，mOS為8.5個(gè)月，入組患者主要為轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，其中85%的患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，8%的患者KPS評(píng)分＜80。兩組患者具有一定可比性，結(jié)果顯示，AG方案動(dòng)脈灌注化療在mOS、1年OS率兩個(gè)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)上與靜脈治療效果相當(dāng)，可以有效地延長胰腺癌患者的OS，動(dòng)脈灌注化療突出的優(yōu)勢(shì)表現(xiàn)在延長了患者治療周期同時(shí)降低了化療藥物的總劑量，最終減少對(duì)患者生活質(zhì)量的影響，提供了一種可長期接受的治療方案。同時(shí)，該方案可有效控制病灶進(jìn)展，接受治療的患者6個(gè)月PFS率為44.44%，中位mPFS為4.7個(gè)月，AG靜脈治療方案中6個(gè)月PFS率為44.00%，mPFS為4.5個(gè)月，整體療效與靜脈化療相當(dāng)。接受1～3次和4次及以上治療的患者1年生存率分別為25.00%和40.43%，6個(gè)月的PFS分別為31.25%和48.94%，兩者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.038，P=0.029），說明接受4次及以上治療的患者無論在OS還是PFS方面均明顯優(yōu)于1～3次患者，并且治療次數(shù)的增加并沒有增加患者不良反應(yīng)的發(fā)生率，此外，DSA造影顯示，胰腺腫瘤有血供患者與無血供患者相比，前者在PFS方面顯示出明顯優(yōu)勢(shì)，而在OS方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱經(jīng)動(dòng)脈灌注化療方案治療進(jìn)展期胰腺癌具有較高的安全性，不良反應(yīng)與靜脈給藥相比明顯減少，可有效地控制病情，使患者生存獲益，可以作為不能手術(shù)切除胰腺癌患者的有效治療選擇之一。進(jìn)一步開展動(dòng)脈灌注化療與單純靜脈化療臨床療效對(duì)比的前瞻性臨床研究具有重要的臨床價(jià)值。