碘-125粒子植入治療碘難治性分化型甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的臨床研究

中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院/湖南省腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，湖南 長(zhǎng)沙 410013

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤。近年來中國(guó)甲狀腺癌發(fā)病率明顯上升，成為30歲以下女性人群最主要的癌癥類型［1-2］。甲狀腺癌構(gòu)成中以分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）為主，有5%～23%的DTC患者在疾病發(fā)展及治療過程中逐步喪失攝碘能力，發(fā)展為碘難治性DTC（radioactive iodinerefractory DTC，RAIR-DTC）［3-4］。甲狀腺癌多見淋巴結(jié)、肺及骨轉(zhuǎn)移，其中以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最為常見［5］。由于頭頸部解剖位置特殊、復(fù)雜及重要組織較多，手術(shù)摘除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶常導(dǎo)致切口感染、積液、壞死、神經(jīng)及血管受損等并發(fā)癥，外科手術(shù)治療受到一定程度的制約。放射性粒子組織間近距離治療在治療局部惡性腫瘤方面發(fā)展迅速，碘-125（125I）衰變產(chǎn)生的γ射線在瘤體內(nèi)持續(xù)殺傷腫瘤細(xì)胞，且對(duì)周圍正常組織損傷少。125I在碘難治性甲狀腺癌的治療中得到初步應(yīng)用，有學(xué)者在甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移治療方面取得了較好的療效，該治療方法局部控制效果好、操作方便、可明顯改善患者生活質(zhì)量［6］。

本研究旨在探究125I植入治療RAIR-DTC患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的療效及安全性。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院自2013年—2017年行RAIR-DTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶125I粒子植入術(shù)治療患者39例。具體情況見表1。

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)

⑴病灶屬于RAIR-DTC轉(zhuǎn)移灶，在促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）刺激及無外源性碘負(fù)荷干擾的低碘狀態(tài)下出現(xiàn)下列情形之一［4，7］：①轉(zhuǎn)移灶在清甲成功后的首次131I顯像中即表現(xiàn)為不攝碘；②原本攝碘的功能性轉(zhuǎn)移灶經(jīng)131I治療后逐漸喪失攝碘能力；③部分轉(zhuǎn)移灶攝碘，而部分轉(zhuǎn)移灶不攝碘，且可被18F-FDG PET/CT、CT或MRI等其他影像學(xué)檢查手段所顯示；④ 攝碘轉(zhuǎn)移灶在經(jīng)過多次131I治療后雖然保持?jǐn)z碘能力但仍在1年內(nèi)出現(xiàn)病情進(jìn)展。⑵按實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST 1.1），至少有1處可測(cè)量病灶：淋巴結(jié)最大截面短徑≥15 mm。⑶經(jīng)穿刺活組織病理學(xué)檢查證實(shí)為甲狀腺癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。⑷18F-FDG PET/CT、CT或MRI等影像學(xué)檢查提示無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶。⑸均不能或不同意再次進(jìn)行手術(shù)切除、放療、靶向藥物治療。⑹ 簽署知情同意書。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

⑴有凝血障礙患者；⑵心功能不全患者；⑶不能耐受穿刺手術(shù)患者；⑷妊娠及哺乳的女性患者；⑸ 頸部穿刺部位有感染。本研究經(jīng)中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 儀器設(shè)備及方法

1.2.1 設(shè)備

采用德國(guó)西門子公司生產(chǎn)的64排螺旋CT對(duì)患者進(jìn)行診斷。125I粒子和植入槍購自北京智博醫(yī)藥有限公司，粒子大小4.5 mm×0.8 mm，鈦合金包殼，半衰期59.6 d，平均能量27～35 keV，經(jīng)高溫高壓蒸汽滅菌后方可使用。粒子治療計(jì)劃系統(tǒng)（treatment planning system，TPS）由北航粒子計(jì)劃系統(tǒng)公司提供。

1.2.2 術(shù)前計(jì)劃

植入術(shù)前設(shè)計(jì)治療計(jì)劃。對(duì)腫瘤區(qū)行CT掃描，層厚0.5 cm，必要時(shí)掃描前口服造影劑；掃描后將CT圖像導(dǎo)入TPS，在相應(yīng)層面勾畫臨床靶體積（clinical target volume，CTV）及危及器官；確定處方劑量，選取合適活度的粒子，自動(dòng)載入，根據(jù)所需要的處方劑量調(diào)整粒子位置及數(shù)目；計(jì)算等劑量曲線；導(dǎo)出術(shù)前劑量體積直方圖

（dose-volume histogram，DVH）；對(duì)于靶區(qū)與周圍組織器官相對(duì)固定的腫瘤，術(shù)前可應(yīng)用個(gè)性化3D打印模板。計(jì)劃設(shè)計(jì)完成后將數(shù)據(jù)傳輸至3D打印機(jī)，模板打印完畢后即可應(yīng)用。處方劑量為120～140 Gy，粒子活度范圍為0.5～0.6 mCi（1.85×107～2.22×107Bq）。

表1 患者臨床病理特征Tab.1 Clinical and pathological data

1.2.3 術(shù)中實(shí)時(shí)計(jì)劃

粒子植入過程中根據(jù)實(shí)時(shí)的針道位置及植入的粒子位置隨時(shí)計(jì)算劑量，實(shí)行劑量?jī)?yōu)化。根據(jù)術(shù)前預(yù)計(jì)劃，所有脊柱針穿刺到位后CT掃描，層厚0.5 cm；掃描后將CT圖像傳入TPS，在相應(yīng)層面勾畫CTV及危及器官；識(shí)別穿刺針針道，選取粒子的活度，在CT所示針道上載入粒子；計(jì)算等劑量曲線，導(dǎo)出DVH圖；如靶區(qū)內(nèi)劑量不能滿足要求，則在相應(yīng)層面上用TPS增加針道，載入粒子，根據(jù)新增加的針道位置再次穿刺腫瘤；CT掃描植入針位置無誤后按術(shù)中計(jì)劃植入粒子。再次掃描CT，將數(shù)據(jù)傳入TPS行劑量驗(yàn)證。如仍有劑量冷點(diǎn)，重復(fù)上述步驟的最后兩步直至劑量滿足要求。

1.2.4 術(shù)后驗(yàn)證

術(shù)后即刻或術(shù)后不同時(shí)間根據(jù)實(shí)際的粒子植入位置設(shè)計(jì)的劑量驗(yàn)證計(jì)劃。評(píng)價(jià)粒子植入質(zhì)量，如有劑量冷點(diǎn)立即補(bǔ)植。

1.3 療效觀察指標(biāo)

可測(cè)量病灶按RECIST 1.1分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、病情穩(wěn)定（stable disease，SD）、疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）［8］。每3個(gè)月復(fù)查頸部增強(qiáng)CT、TSH抑制狀態(tài)下血清Tg水平至治療后12個(gè)月。淋巴結(jié)屬可測(cè)量病灶時(shí)以最大截面短徑作為病灶最大徑。

1.4 并發(fā)癥

即刻并發(fā)癥（粒子植入后≤24 h）：穿刺部位疼痛、出血（或血腫）。圍手術(shù)期并發(fā)癥（粒子植入后24 h～30 d）：粒子移位和游走。遲發(fā)并發(fā)癥（粒子植入后≥30 d）：皮膚和黏膜損傷。急性放射反應(yīng)指放療開始之日起3個(gè)月內(nèi)發(fā)生的放射反應(yīng)。遲發(fā)性放射反應(yīng)指放療開始之日起3個(gè)月后發(fā)生的放射反應(yīng)。并發(fā)癥分級(jí)參照常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)5.0（common terminology criteria for adverse events 5.0，CTCAE 5.0）分為5級(jí)［9］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

Tg水平采用中位數(shù)描述集中趨勢(shì)，四分位數(shù)間距描述離散趨勢(shì)；淋巴結(jié)最大截面短徑采用描述其分布。數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0軟件（IBM SPSS Software，IBM Corporation）分析，治療前后淋巴結(jié)短徑的大小變化采用重復(fù)測(cè)量方差分析，治療前后的Tg水平采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)分析，植入粒子數(shù)與淋巴結(jié)最大截面短徑改變量的關(guān)系、植入粒子數(shù)與Tg改變量的關(guān)系采用Spearman秩相關(guān)性分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

2.1.1 粒子植入治療后對(duì)TSH抑制狀態(tài)下血清Tg水平的影響

治療后3個(gè)月血清Tg水平較治療前顯著降低（t=2.2，P＜0.05）；血清Tg水平治療后6個(gè)月較治療后3個(gè)月、治療后9個(gè)月較治療后6個(gè)月、治療后12個(gè)月較治療后9個(gè)月差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。因Tg數(shù)值相差大，不滿足正態(tài)分布，故轉(zhuǎn)換為其對(duì)數(shù)形式。粒子植入治療前Tg水平最高，其次為粒子植入后3個(gè)月，第6、9、12個(gè)月水平相當(dāng)。Tg水平中位數(shù)治療前為6.6 ng/mL、治療后3個(gè)月為5.7 ng/mL、治療后6個(gè)月為4.6 ng/mL、治療后9個(gè)月為3.8 ng/mL、治療后12個(gè)月為4.7 ng/mL；四分位數(shù)間距分別為86.4、52.7、43.9、29.1和26.7 ng/mL。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

2.1.2 判斷粒子植入治療后對(duì)可測(cè)量病灶最大截面短徑的影響

如表2所示，治療前及治療后3個(gè)月、治療后6個(gè)月、治療后9個(gè)月和治療后12個(gè)月的可測(cè)量病灶最大截面短徑分別為（18.3±1.2）、（15.1±1.1）、（13.8±1.0）、（12.9±1.0）和（12.9±1.0）mm［F=35.464（1.939，71.751），P＜0.001］，表明粒子植入治療后每3個(gè)月可測(cè)量病灶的最大截面短徑差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩兩比較發(fā)現(xiàn)，治療后3、6、9和12個(gè)月可測(cè)量病灶最大截面短徑比治療前分別降低了3.2、4.5、5.4和5.4 mm（P均＜0.001）；治療3個(gè)月與治療6、9和12個(gè)月比較可測(cè)量病灶最大截面短徑差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.001），短徑隨時(shí)間增加而逐漸縮小。治療后6個(gè)月與9個(gè)月及12個(gè)月比較、治療9個(gè)月與治療12個(gè)月比較短徑變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

表2 TSH抑制治療下靶病灶最大截面短徑（mm）Tab.2 The maximum short diameters of lymph nodes following TSH inhibition

2.1.3 植入粒子數(shù)與淋巴結(jié)最大截面短徑改變量的關(guān)系

對(duì)植入粒子與可測(cè)量病灶短徑縮小量的相關(guān)性分析結(jié)果為第3個(gè)月（rs=0.344，P＜0.05）、第6個(gè)月（rs=0.468，P＜0.05）、第9個(gè)月（rs=0.498，P＜0.05）、第12個(gè)月（rs=0.486，P＜0.05），表明粒子植入數(shù)量與可測(cè)量病灶短徑縮小量呈弱正相關(guān)關(guān)系。

2.1.4 植入粒子數(shù)與Tg改變量的關(guān)系

對(duì)植入粒子數(shù)與Tg水平減少量進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，第3、6、9和12個(gè)月Tg水平減少量，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。植入數(shù)量與Tg水平減少量無明顯相關(guān)關(guān)系。

2.1.5 隨訪

隨訪12個(gè)月，CR 0例，PR 17例，SD 19例，PD 0例，死亡3例?？陀^緩解率為43.6%，疾病控制率為92.3%。治療后1年內(nèi)無進(jìn)展生存期均值11.2個(gè)月（95%CI：10.4～11.8）；截止2018年12月，患者生存情況：39例總生存期的均值為64.7個(gè)月（95% CI：54.4～73.0），最長(zhǎng)78.0個(gè)月，最短為3.0個(gè)月。

2.2 安全性

25例患者在植入術(shù)后24 h內(nèi)出現(xiàn)1度疼痛；3例出現(xiàn)穿刺部位血腫，經(jīng)重新壓迫止血后未繼續(xù)出現(xiàn)。39例患者均未見粒子移位及游走。1例在3個(gè)月內(nèi)植入部位皮膚出現(xiàn)1度潰瘍，未行特殊處理，自行好轉(zhuǎn)；另1例于3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)2度皮膚潰瘍，經(jīng)局部消毒、換藥處理后潰瘍面緩慢愈合。

3 討 論

大多數(shù)DTC患者經(jīng)過手術(shù)、131I治療和TSH抑制治療后預(yù)后良好，可長(zhǎng)期生存。然而部分患者在自然狀態(tài)下或治療過程中病灶逐漸失分化，喪失攝碘能力，最終發(fā)展為RAIR-DTC，其10年生存率不足10%［4］。目前，針對(duì)RAIR-DTC的治療主要包括遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的切除、常規(guī)化學(xué)治療及外放射治療，但治療效果欠佳。目前有多種抗血管生成藥物開展針對(duì)甲狀腺癌的研究，比如一線靶向藥索拉非尼Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)中索拉非尼治療患者的中位無進(jìn)展生存期為10.8個(gè)月，比安慰劑組的5.8個(gè)月明顯延長(zhǎng)［10］。但大多數(shù)患者在靶向藥物的使用中出現(xiàn)不良反應(yīng)，如手足綜合征、血壓升高等，常導(dǎo)致患者不能繼續(xù)使用靶向藥物［3，10］。放射性粒子組織間植入是近年來迅速發(fā)展的一種局部控制惡性腫瘤的治療方法。粒子內(nèi)部的125I發(fā)生衰變，釋放出射線累積到特定的劑量，可殺滅腫瘤細(xì)胞。其獨(dú)特的物理學(xué)和放射生物學(xué)優(yōu)勢(shì)，為惡性腫瘤的治療增添了一種新穎而有效的手段，目前已在頭頸部鱗癌、局部非小細(xì)胞肺癌、食管癌和胃癌等方面取得了較好的臨床療效［11-15］。然而放射性125I粒子植入治療碘難治性甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶還鮮有報(bào)道。

國(guó)內(nèi)指南指出，患者經(jīng)手術(shù)+131I清甲治療后，血清Tg可作為評(píng)估甲狀腺癌進(jìn)展轉(zhuǎn)移的指標(biāo)，TSH抑制治療下血清Tg＜1 ng/mL為完全緩解，Tg＞5 ng/mL考慮為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移［5］。本研究治療前Tg水平中位數(shù)為6.6 ng/mL，符合既往文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)論。Tg水平在治療后的3～6個(gè)月下降趨勢(shì)最為明顯，其次為0～3個(gè)月，再者為6～9個(gè)月時(shí)間段，9～12個(gè)月時(shí)間段稍有上升趨勢(shì)。變化趨勢(shì)考慮其原因與125I的半衰期及受照射組織累積劑量有關(guān)。

本研究淋巴結(jié)最大截面短徑由治療前的（18.3±1.2）mm，縮小至治療后12個(gè)月的（12.9±1.0）mm，總體上呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。淋巴結(jié)最大截面短徑變化與Tg水平變化趨勢(shì)不同步，在治療后3個(gè)月后中淋巴結(jié)最大截面短徑變化最明顯，與血清Tg水平變化表現(xiàn)出一定差異，可能3個(gè)月內(nèi)雖然病灶縮小較快但仍具有一定的活性。

治療后12個(gè)月內(nèi)無進(jìn)展生存期均值11.2個(gè)月，與索拉非尼Ⅲ期臨床試驗(yàn)的中位無進(jìn)展生存期10.8個(gè)月相比差異不大。

本研究中術(shù)后12個(gè)月內(nèi)疾病控制率可達(dá)92.3%，而并發(fā)癥以即刻并發(fā)癥多見，占64.0%（24/39），但一般不影響患者正常生活。穿刺部位出血或血腫形成主要是因?yàn)榇┐踢^程中損傷穿刺路徑上的血管，出現(xiàn)的3例均為老年人，可能因老年人頸部組織松軟以及壓迫止血不到位所致。預(yù)防的方法是術(shù)前進(jìn)行強(qiáng)化CT掃描，進(jìn)針路線的設(shè)計(jì)要避開較大的血管［16-17］、穿刺過程中B超實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，避免盲目進(jìn)針，術(shù)后適當(dāng)壓迫止血。39例患者均未見粒子移位及游走。2例遲發(fā)并發(fā)癥仍能有效控制及恢復(fù)，其中1例發(fā)生2度皮膚潰瘍可能與粒子距離皮膚過近（小于1 cm）有關(guān)。說明125I粒子植入治療RAIR-DTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的效果良好，不良反應(yīng)輕微、可控。

綜上所述，125I粒子植入治療RAIR-DTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶療效確切、創(chuàng)傷小，為治療RAIRDTC提供了一種新方法。鑒于目前病例數(shù)較少，隨訪時(shí)間也短，尚無法確定無進(jìn)展生存期、總生存期等；仍需擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，來評(píng)價(jià)125I粒子治療RAIR-DTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的遠(yuǎn)期療效。