重慶市食管癌患者生存隨訪(fǎng)調(diào)查及預(yù)后影響因素研究

雷?？?，廖忠莉，李小升，周 琦，趙玉蘭，何 美，陳偉慶，周 宏，張 維，吳永忠

1.重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤防治辦公室，重慶 400030；

2.重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400030；

3.重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病案統(tǒng)計(jì)室，重慶 400030；

4.重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦科腫瘤中心，重慶 400030；

5.重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院醫(yī)保管理部，重慶 400030；

6.重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院院長(zhǎng)辦公室，重慶 400030

食管癌是中國(guó)常見(jiàn)的消化系統(tǒng)腫瘤之一，是中國(guó)長(zhǎng)期重點(diǎn)防治的癌種之一［1］。據(jù)Globocan 2018報(bào)告估計(jì)，全球新增食管癌患者57.2萬(wàn)例，食管癌死亡患者50.9萬(wàn)例［2］。中國(guó)國(guó)家癌癥中心最新數(shù)據(jù)顯示，2015年全國(guó)新增食管癌患者24.6萬(wàn)例，發(fā)病率排名第6位；食管癌死亡患者18.8萬(wàn)例，死亡率排名第4位［3］。可以認(rèn)為中國(guó)是全球食管癌發(fā)病率和死亡率較高的國(guó)家之一［4］。隨著科技的發(fā)展，醫(yī)療新技術(shù)、新器械以及新的藥物使用，食管癌的診斷和治療取得快速進(jìn)步，在很大程度上改善了食管癌的預(yù)后狀況，但食管癌5年生存率仍不理想，而且大多數(shù)食管癌患者在確診時(shí)已為中晚期［5-7］。目前研究尚不能完全確定食管癌的發(fā)病機(jī)制，如何做到有效預(yù)防也難以判定［4］。因此如何有效提高患者生存率，改善患者生存質(zhì)量，是目前研究的重點(diǎn)方向之一。本研究回顧性分析重慶市惡性腫瘤特病辦理系統(tǒng)中2000年1月—2018年12月確診的1 622例食管癌患者的臨床病歷資料，分析重慶市有特殊病種醫(yī)保的食管癌患者的生存預(yù)后情況，探討影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，旨在為食管癌的預(yù)后評(píng)價(jià)及防治提供參考依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

采用回顧性隊(duì)列研究方法。收集重慶市惡性腫瘤特病辦理系統(tǒng)中2000年1月—2018年12月確診的1 622例食管癌患者的臨床病歷資料。其中男性1 425例，女性197例；患者平均年齡（65.37±9.99）歲，年齡范圍為28～99歲。本研究符合《赫爾辛基宣言》的要求，患者或其家屬辦理特病時(shí)均簽署過(guò)知情同意書(shū)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18周歲；②無(wú)特殊重大疾病史；③患者病歷資料齊全，確診為食管癌患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②電話(huà)號(hào)碼等聯(lián)系方式缺失、病歷資料缺失過(guò)多；③因惡性腫瘤轉(zhuǎn)移或轉(zhuǎn)移部位不同等重復(fù)辦理特??；④ 隨訪(fǎng)信息（如生存時(shí)間、生存結(jié)局）不完善者。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

①人口學(xué)特征：年齡、性別、民族、婚姻、職業(yè)；②臨床治療及病理學(xué)檢查情況：手術(shù)與否、病理學(xué)類(lèi)型、TNM分期（采用當(dāng)年美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)最新版本）；③隨訪(fǎng)情況及預(yù)后分析：隨訪(fǎng)的人數(shù)、隨訪(fǎng)時(shí)間、隨訪(fǎng)期間患者的總體生存情況。

1.4 隨訪(fǎng)

采用電話(huà)及門(mén)診或住院復(fù)查等方式進(jìn)行隨訪(fǎng)，了解患者生存情況。利用主動(dòng)隨訪(fǎng)和被動(dòng)隨訪(fǎng)相結(jié)合的方式獲取患者的生存結(jié)局信息。隨訪(fǎng)時(shí)間間隔參考其他文獻(xiàn)報(bào)道，在患者出院后的3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、1年、2年、3年、4年、5年及以上依次進(jìn)行隨訪(fǎng)［8］。采用患者首次辦理特病記錄的疾病確診日期作為該患者觀(guān)察生存率的時(shí)間起點(diǎn)，計(jì)算方法為首次確診惡性腫瘤到隨訪(fǎng)截止時(shí)的區(qū)間長(zhǎng)度、或到該患者死亡日期的長(zhǎng)度。隨訪(fǎng)時(shí)間截至2018年12月，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為51.02個(gè)月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究采用SPSS 22.0的統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用的形式表示，計(jì)數(shù)資料采用絕對(duì)數(shù)（%）表示；采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率；單因素分析采用log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行生存情況分析，多因素分析采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行分析；采用GraphPad Prism8.0繪制生存曲線(xiàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象的基本情況

2000年1月—2018年12月，數(shù)據(jù)庫(kù)中一共收集1 622例食管癌患者，其中60～74歲之間患者人數(shù)最多，883例（54.44%）；男性患者1 425例（87.25%）；漢族患者1 601例（占98.71%）；已婚患者1 529例（94.27%）；患者職業(yè)是企業(yè)單位和（或）工人的人數(shù)較多，有473例（占29.16%）；1 042例患者有臨床分期，其中Ⅲ～Ⅳ期有758例（72.74%，表1）。

2.2 研究對(duì)象的隨訪(fǎng)結(jié)果分布

研究期間，成功隨訪(fǎng)到1 289例食管癌患者，隨訪(fǎng)成功率占79.47%，其中426例患者存活；分析結(jié)果顯示，所有研究對(duì)象的中位生存時(shí)間為20.57個(gè)月（95% CI：18.31～22.83），1、3和5年觀(guān)察生存率分別為65.22%、37.14%和26.93%。

單因素分析結(jié)果顯示，不同年齡段、婚姻狀況、浸潤(rùn)深度（T）、有無(wú)陽(yáng)性淋巴結(jié)（N）、是否遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M）、臨床分期、是否手術(shù)與患者的預(yù)后差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不同性別、民族、職業(yè)、組織分化程度的患者預(yù)后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；年齡越大的患者預(yù)后越差，其中≤59歲年齡段的患者預(yù)后最好，中位生存時(shí)間達(dá)26.01個(gè)月；已婚患者的預(yù)后優(yōu)于其他婚姻狀況的患者；原發(fā)腫瘤的體積和（或）范圍越大，患者預(yù)后越差；無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后要好于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者；無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后好于有轉(zhuǎn)移的患者；臨床分期越早的患者預(yù)后越好，其中Ⅰ～Ⅱ期的患者5年生存率達(dá)51.32%；進(jìn)行手術(shù)治療的患者生存預(yù)后要好于未行手術(shù)治療的患者（表2）。

表1 食管癌患者人口學(xué)特征分布情況Tab.1 Distribution of demographic characteristics of patients with esophageal cancer

表2 患者隨訪(fǎng)生存結(jié)果Tab.2 Patients’ follow-up survival results

續(xù)表 2

2.3 生存預(yù)后影響因素分析

采用條件向前法建立多因素COX回歸模型，確定α=0.20，將年齡段、住院天數(shù)、浸潤(rùn)深度（T）、分化程度以啞變量的形式納入，性別、婚姻狀況、有無(wú)陽(yáng)性淋巴結(jié)（N）、是否遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M）、臨床分期、手術(shù)與否等變量直接納入多因素COX回歸模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，是否手術(shù)、浸潤(rùn)深度（T）、有無(wú)陽(yáng)性淋巴結(jié)（N）是影響食管癌患者生存預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表3）。

多因素分析結(jié)果提示行手術(shù)治療的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是未行手術(shù)治療患者的0.504倍；浸潤(rùn)深度為T(mén)1～T2、T3的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)分別是T4患者0.550倍、0.754倍；有陽(yáng)性淋巴結(jié)的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)陽(yáng)性淋巴結(jié)患者的1.721倍；將多因素分析有意義的變量繪制生存曲線(xiàn)圖，結(jié)果見(jiàn)圖1。

表3 影響食管癌患者預(yù)后的多因素分析Tab.3 Multivariate analysis of prognosis in patients with esophageal cancer

圖1 生存曲線(xiàn)圖Fig.1 Survival curve

3 討 論

食管癌的病理學(xué)類(lèi)型主要分為鱗狀細(xì)胞癌和腺癌，有研究報(bào)道，中國(guó)高發(fā)地區(qū)食管癌病理類(lèi)型為鱗狀細(xì)胞癌的占90%左右［5，9］，本次研究結(jié)果顯示鱗狀細(xì)胞癌占83.68%，與其他研究報(bào)道基本一致。手術(shù)治療是食管癌治療的主要方法，但是由于食管癌惡性程度高，整體預(yù)后較差［10］，國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道其5年OS率仍小于40%［4，10-11］。最新全球癌癥生存趨勢(shì)監(jiān)測(cè)報(bào)告指出，2010—2014年大多數(shù)國(guó)家的食管癌5年年齡標(biāo)準(zhǔn)化凈生存率在10%～30%之間［12］。Zeng等［13］對(duì)全國(guó)17個(gè)以人群為基礎(chǔ)的腫瘤登記點(diǎn)數(shù)據(jù)分析顯示，2012—2015年中國(guó)食管癌的5年年齡標(biāo)準(zhǔn)化凈生存率為30.30%（95%CI：29.6～31.0）。本次研究結(jié)果顯示，食管癌患者的中位生存時(shí)間為20.57個(gè)月（95% CI：18.31～22.83），1、3、5年觀(guān)察生存率分別為65.22%、37.14%和26.93%，與其他研究研究報(bào)道一致［6，13-15］。

2006—2014年重慶市食管癌發(fā)病率由2006年的10.51/10萬(wàn)上升至2014年的17.79/10萬(wàn)［16］。食管癌的發(fā)病與年齡、吸煙、飲酒、進(jìn)食快、熱燙飲食等因素有關(guān)。年齡是多種疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，如心腦血管疾病、大多數(shù)惡性腫瘤。在食管癌患者中，年齡同樣是影響預(yù)后的因素之一。本研究單因素分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，食管癌患者生存時(shí)間隨年齡增長(zhǎng)而逐漸降低，這與既往研究結(jié)果一致。原因可能是年輕患者一般身體狀況較好，對(duì)治療的耐受性更強(qiáng)［17-18］。本研究中年齡≤59歲患者5年生存率明顯高于60～74歲及≥75歲患者，而中國(guó)食管癌好發(fā)年齡段為60～70歲，因此，優(yōu)化高齡患者的治療方案以延長(zhǎng)其生存時(shí)間可能是提高中國(guó)食管癌患者生存率的有效方法。

腫瘤TNM分期是評(píng)價(jià)腫瘤預(yù)后的主要指標(biāo)，其主要指標(biāo)包括浸潤(rùn)深度（T）、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N）以及有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M）。本研究進(jìn)一步驗(yàn)證了腫瘤分期對(duì)食管癌患者預(yù)后的影響［19］。本研究中，臨床分期Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ～Ⅳ期患者5年生存率分別是51.32%和20.79%，Ⅰ～Ⅱ期患者生存明顯高于晚期患者，這與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致［20-22］。單因素分析發(fā)現(xiàn)，隨著浸潤(rùn)深度（T）加深，患者5年生存率逐漸下降，可見(jiàn)浸潤(rùn)深度是影響食管癌患者預(yù)后的較強(qiáng)因素。文獻(xiàn)報(bào)道淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況（N）也是影響預(yù)后的因素，這與本研究結(jié)果一致，但同時(shí)，浸潤(rùn)深度對(duì)食管癌預(yù)后的預(yù)測(cè)性較差［23-24］，而本研究通過(guò)COX回歸分析發(fā)現(xiàn)，浸潤(rùn)深度（T）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況（N）均對(duì)食管癌預(yù)后有較強(qiáng)的預(yù)測(cè)性，是食管癌患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究提示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M）也是提示預(yù)后差的較強(qiáng)因素［25］，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者生存率遠(yuǎn)低于無(wú)轉(zhuǎn)移患者，但本研究多因素分析結(jié)果顯示，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移不是食管癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，預(yù)測(cè)性低于浸潤(rùn)深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，這可能與本研究中發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者例數(shù)較少有關(guān)。

手術(shù)治療是目前針對(duì)食管癌重要的治療手段之一。目前關(guān)于食管癌的基本治療原則為Ⅰ～Ⅳa期采用手術(shù)+輔助放化療、術(shù)前同步放化療+手術(shù)和（或）觀(guān)察和（或）包括化療的姑息治療、根治性放化療+手術(shù)或者觀(guān)察。Ⅳb主要采取化療，不能耐受者可姑息性手術(shù)或放療［26］。不管是根治手術(shù)還是姑息性手術(shù)，手術(shù)治療都能使患者在生存時(shí)間及生活質(zhì)量上有一定程度的受益。本研究發(fā)現(xiàn)，是否進(jìn)行手術(shù)治療是食管癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。進(jìn)行手術(shù)治療的患者生存率明顯提高，這與近年來(lái)外科技術(shù)的不斷發(fā)展，手術(shù)方式不斷更新有著密不可分的關(guān)系。

目前國(guó)內(nèi)惡性腫瘤患者生存預(yù)后研究以單中心或單個(gè)治療方式等研究居多。本研究基于重慶市特需醫(yī)保（特?。┺k理平臺(tái)對(duì)食管癌患者進(jìn)行長(zhǎng)期追蹤隨訪(fǎng)，研究對(duì)象來(lái)自重慶各二級(jí)以上的醫(yī)院，數(shù)據(jù)真實(shí)可靠。研究表明，重慶地區(qū)食管癌患者預(yù)后與年齡、TNM分期、手術(shù)治療等因素有關(guān)。臨床上建議居民定期進(jìn)行食管癌篩查，根據(jù)患者個(gè)體情況優(yōu)化治療方案，改善患者生存預(yù)后，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，提高患者生存率。