藍(lán)芩口服液治療手足口病效果的Meta分析

陳慧慧，姚銀輝

（1.商丘市第一人民醫(yī)院 藥學(xué)部，河南 商丘 476100；2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 藥學(xué)部，河北 承德 067000）

手足口病作為嬰幼兒童中常發(fā)生的一種傳染病，其是多種腸道病毒引起的疾病。手足口病正如其名稱一樣，在患兒手部、口部、腳多部位發(fā)生皮疹或皰疹，其并發(fā)的疾病甚至少數(shù)患者可發(fā)生心肌炎、神經(jīng)源性肺水腫、無菌性腦膜炎等［1］。正因如此，手足口病對患兒造成的傷害較大。并且由于手足口病病程長的特點(diǎn)，所以給社會造成較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。藍(lán)芩口服液說明書中介紹其主要成分是板藍(lán)根、黃芩、梔子、胖大海、黃柏。其功效為清熱解毒，利咽消腫［2］。近年來，藍(lán)芩口服液治療手足口病的臨床病例中非常多，但局限于樣本的數(shù)量，無法綜合、系統(tǒng)地評價(jià)眾多研究效果［3-30］。故本文運(yùn)用Meta分析方法，收集國內(nèi)外藍(lán)芩口服液治療手足口病的研究對象，旨在為臨床研究提供更為客觀的臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trials,RCTs），是否雙盲不限。文種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合入選的病例應(yīng)符合衛(wèi)生部《手足口病診療指南（2010年版）》普通型手足口病的診斷標(biāo)準(zhǔn)［31］；②研究對象兒童，年齡0～18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：未涉及隨機(jī)分組，缺乏對照組和提供資料不全者。

1.1.3 干預(yù)措施 實(shí)驗(yàn)組采用藍(lán)芩口服液和任何一種藥物治療，不論劑量大小。對照組為安慰劑或常規(guī)治療。

1.1.4 結(jié)局測量指標(biāo) 臨床用藥后療效以1周內(nèi)體溫正常、皮疹減輕等手足口病癥狀恢復(fù)作為總有效率，并且有數(shù)據(jù)記錄。

1.2 文獻(xiàn)檢索與篩選

數(shù)據(jù)庫：計(jì)算機(jī)檢索 Cochrane、Pubmed、EMbase、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞包括藍(lán)芩口服液、手足口病。英文檢索詞包括Lanqin oral liquid,hand foot and mouth disease。檢索時(shí)間為從建庫至2019年7月。

1.3 質(zhì)量評價(jià)和資料提取

參照Cochrane系統(tǒng)評價(jià)員手冊5.1.0版推薦的質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)納入研究的質(zhì)量。評價(jià)內(nèi)容包括：隨機(jī)分配方法、隨機(jī)方案隱藏、盲法以及其他偏倚。由兩名評價(jià)員根據(jù)統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行獨(dú)立評估，如意見不一致，討論解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

對文獻(xiàn)進(jìn)行資料的提取制作Excel表格，計(jì)算實(shí)驗(yàn)組與對照組各結(jié)局指標(biāo)治療值。運(yùn)用χ2檢驗(yàn)分析各個(gè)納入研究間的異質(zhì)性，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1；用I2評估異質(zhì)性大小，I2≤25%表明異質(zhì)性較小，25%＜I2≤50%則為中等程度異質(zhì)性，I2＞50%表明研究結(jié)果間存在高度異質(zhì)性。若研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；若存在異質(zhì)性，則應(yīng)考察異質(zhì)性的來源，如異質(zhì)性仍存在，而這些研究具有臨床同質(zhì)性，則應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析［32］。采用漏斗圖、Begger法和Egger法對納入研究的發(fā)表偏倚進(jìn)行檢驗(yàn)；然后各項(xiàng)研究結(jié)果的合并效應(yīng)值和95%可信區(qū)間（confidence interval,CI）計(jì)算是通過Meta分析利用Stata 12.0軟件中“Metan”等命令包。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

文獻(xiàn)檢索流程如圖1所示。初次檢索文獻(xiàn)共147篇，先后閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，排除文獻(xiàn)73篇，最后通讀文獻(xiàn)，按照納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和療效判斷標(biāo)準(zhǔn)排除11篇，納入文獻(xiàn)28篇［3-30］。其全部為中文文獻(xiàn)，研究對象共3 295例，其中實(shí)驗(yàn)組1 688例，對照組1 607例。各納入文獻(xiàn)的基本情況見表1，方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)見表2。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 藍(lán)芩口服液對手足口病的總有效率分析結(jié)果

在25篇納入研究中共3 295例，實(shí)驗(yàn)組1 688例，對照組1 607例。各研究間存在異質(zhì)性（P=0.000,I2=80.30%）。故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.15,95%CI(1.10,1.21)］，見圖2。表明藍(lán)芩口服液治療小兒手足口病優(yōu)于對照組，療效明顯。

2.3 藍(lán)芩口服液對手足口病的退熱時(shí)間分析結(jié)果

藍(lán)芩口服液對手足口病的退熱時(shí)間分析共納入21個(gè)研究，實(shí)驗(yàn)組1 471例，對照組1 387例。各研究間存在異質(zhì)性（P=0.000,I2=95.70%）。故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=-1.53,95%CI(-1.94,-1.12)]，見圖3。表明藍(lán)芩口服液治療小兒手足口病優(yōu)于對照組，療效明顯。

表1 各納入研究的基本情況

表2 方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

2.4 藍(lán)芩口服液對手足口病的口腔潰瘍消退時(shí)間分析結(jié)果

藍(lán)芩口服液對手足口病的口腔潰瘍消退時(shí)間分析共納入9個(gè)研究，實(shí)驗(yàn)組562例，對照組509例。各研究間存在異質(zhì)性（P=0.000,I2=95.30%）。故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=-1.95,95%CI(-2.63,-1.28)］，見圖4。表明藍(lán)芩口服液治療小兒手足口病優(yōu)于對照組，療效明顯。

2.5 藍(lán)芩口服液對手足口病的皮疹消退時(shí)間分析結(jié)果

藍(lán)芩口服液對手足口病的皮疹消退時(shí)間分析共納入22個(gè)研究，實(shí)驗(yàn)組1 536例，對照組1 452例。各研究間存在異質(zhì)性（P=0.000,I2=96.80%）。故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=-1.84,95%CI(-2.31,-1.37)］，見圖5。表明藍(lán)芩口服液治療小兒手足口病優(yōu)于對照組，療效明顯。

2.6 藍(lán)芩口服液對手足口病的住院時(shí)間分析結(jié)果

藍(lán)芩口服液對手足口病的住院時(shí)間分析共納入7個(gè)研究，實(shí)驗(yàn)組384例，對照組372例。各研究間存在異質(zhì)性（P=0.000,I2=94.50%）。故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=-1.91,95%CI(-2.65,-1.17)］，見圖 6。表明藍(lán)芩口服液治療小兒手足口病優(yōu)于對照組，療效明顯。

圖2 藍(lán)芩口服液對手足口病的總有效率分析結(jié)果

2.7 發(fā)表偏倚結(jié)果

首先通過漏斗圖直觀地顯示（圖7），納入的研究主要集中在右側(cè)，基本不對稱。即提示不存在明顯的發(fā)表偏倚。通過Begg法和Egger法進(jìn)檢測發(fā)表偏倚。Begg法檢測結(jié)果中Z等于3.74，Egger法檢測結(jié)果中t為7.99，兩者方法P＜0.05，也說明納入研究存在明顯的偏倚。

圖3 藍(lán)芩口服液對手足口病的退熱時(shí)間分析結(jié)果

圖4 藍(lán)芩口服液對手足口病的口腔潰瘍消退時(shí)間分析結(jié)果

圖5 藍(lán)芩口服液對手足口病的皮疹消退時(shí)間分析結(jié)果

圖6 藍(lán)芩口服液對手足口病的住院時(shí)間分析結(jié)果

圖7 藍(lán)芩口服液對手足口病的總有效率漏斗圖

3 討論

在臨床中藍(lán)芩口服液常用于治療呼吸道疾病的研究較多。如有研究報(bào)道藍(lán)芩口服液治療慢性咽炎的系統(tǒng)評價(jià)表明其具有改善慢性咽炎患者癥狀的作用，并且效果優(yōu)于對照組或者其他藥物治療，還不存在嚴(yán)重的不良反應(yīng)，盡管有臨床研究報(bào)道個(gè)別患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)［31］，這可能與藍(lán)芩口服液的主要成分性寒有關(guān)，個(gè)別體質(zhì)差異而造成不良反應(yīng)。在手足口病方面的Meta分析也有報(bào)道。我國有學(xué)者就報(bào)道藍(lán)芩口服液聯(lián)合利巴韋林治療小兒手足口病的Meta分析，與利巴韋林比較，蒲地藍(lán)消炎口服液治療具有和利巴韋林一樣治療小兒手足口病的功效［33］。此研究Meta分析納入的研究相對較少，并且此分析是與聯(lián)用利巴韋林藥物對比，這種局限與臨床治療的藥物選用有差別。因?yàn)樵谂R床實(shí)踐中醫(yī)生在藥物的選擇不僅局限利巴韋林，所以本次Meta研究擴(kuò)展了對照組的范圍。正因如此，本次研究合并結(jié)果呈現(xiàn)異質(zhì)性。而且本次研究與上述學(xué)者發(fā)表報(bào)道關(guān)于藍(lán)芩口服液治療手足口病研究結(jié)果一樣，亦同樣證明聯(lián)用藍(lán)芩口服液后患者的治療總有效率提高，退熱時(shí)間、皮疹消退時(shí)間和口腔潰瘍消退時(shí)間都比對照組略縮短，并且本次研究還表明住院時(shí)間也同前述一般縮短。表明聯(lián)用藍(lán)芩口服液治療具有良好治療效果。這可能與藥物在體內(nèi)阻斷了病毒的復(fù)制，減輕病毒引起的機(jī)體炎癥反應(yīng)的機(jī)制有關(guān)。

本次Meta分析的優(yōu)點(diǎn)在于擴(kuò)大了臨床樣本數(shù)量，一定程度提高了可靠性，避免了大規(guī)模的臨床研究重復(fù)，為臨床中使用藍(lán)芩口服液治療手足口病提供了一定的參考依據(jù)，豐富之前報(bào)道利巴韋林聯(lián)合藍(lán)芩口服液治療手段總結(jié)，到如今關(guān)于藍(lán)芩口服液聯(lián)合多種藥物（如雙黃連口服液、喜炎平、阿昔洛韋、單磷酸阿糖腺苷）；但也有不足，本研究納入的質(zhì)量不高在于臨床研究隨機(jī)化上，納入的研究未說明隨機(jī)方案的隱藏與實(shí)施等，還有一些灰色文獻(xiàn)未納入其中，故本次研究出現(xiàn)發(fā)表偏倚的現(xiàn)象，這與作者和雜志發(fā)表喜好陽性結(jié)果有關(guān)。為此，需進(jìn)一步擴(kuò)大高質(zhì)量的、多中心的藍(lán)芩口服液治療聯(lián)合藥物手足口病的隨機(jī)對照研究，才可獲得具有信賴的臨床研究證據(jù)。