子宮內(nèi)膜癌孕激素耐藥機制及新型療法的研究進展

沈 偲，滕銀成

上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200233

子宮內(nèi)膜癌（endometrial cancer，EC）發(fā)病率逐年上升，在發(fā)達國家居女性生殖道惡性腫瘤榜首，在我國部分發(fā)達地區(qū)也有類似的趨勢[1]。我國2017 年的發(fā)病率為634/10 萬，死亡率為21.8/10 萬[2]。EC 的平均發(fā)病年齡不斷降低，統(tǒng)計[3]顯示5%的EC 患者小于40 歲，其中超過70%的患者在診斷時是未生育婦女且具有強烈的生育愿望。孕激素治療是保留生育功能的重要的治療方式，應用于臨床有近20 年的歷史，并不斷取得新的進展。孕激素治療的完全緩解（complete remission，CR）率可達到70%左右，但仍有約30%的患者對孕激素治療不敏感[4]。了解這部分患者對孕激素治療耐藥的原因并采取相應的措施逆轉(zhuǎn)孕激素耐藥情況，可以進一步提高孕激素保育治療的成功率，對患者具有重要的意義。

1 孕激素的治療效果

孕激素受體（progesterone receptor，PR）的表達水平與孕激素治療效果密切相關。研究[3]發(fā)現(xiàn)90%的年輕EC 患者的癌組織中有較高的PR 表達，因此對符合指征的患者采用孕激素治療，臨床CR 率較高。據(jù)文獻[5-6]報道，單純使用口服孕激素治療早期子宮內(nèi)膜癌（early endometrial cancer，eEC）的緩解率為53.8%～78.9%。

2 孕激素的耐藥機制

雖然孕激素治療早期子宮內(nèi)膜癌的效果已得到肯定，但仍有約30%的患者對孕激素治療不敏感或無反應，其原因可能與PR 表達水平下降、功能異常以及相關基因突變、信號通路異常等有關，值得進一步深入研究，為臨床治療提供理論依據(jù)。

孕激素通過PR 及調(diào)節(jié)基因抑制腫瘤生長，促進細胞凋亡并誘導細胞自噬。PR 是預測孕激素治療效果的標志物，其正常表達是孕激素應答的先決條件。PR 發(fā)揮功能與PRA和PRB 兩種受體亞型相關性較大，目前認為來源于同一基因，由不同啟動子轉(zhuǎn)錄的 PRA 和PRB 在活性和功能上具有顯著差異。孕激素主要通過PRB 的Src 蛋白/絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）途徑發(fā)揮抑制EC 細胞增殖及侵襲的作用。EC 患者PRB 表達的減少和缺失與EC 的低分化相關，目前大多數(shù)臨床研究支持PRB/PRA 比值下降與孕激素耐藥相關。因此，EC 組織中PR 表達的下調(diào)或缺失與臨床分級較高及孕激素耐藥相關。

研究表明PR 翻譯后的受體修飾會影響PR 功能，導致孕激素作用減弱或孕激素不敏感。PR 蛋白特異性氨基端磷酸化或去磷酸化會直接影響PR 的轉(zhuǎn)錄活性。當其第294 位的絲氨酸被磷酸化后，PRB 轉(zhuǎn)錄活性增加，EC 細胞對孕激素敏感性顯著提高[7]。腺苷酸活化蛋白激酶能通過抑制孕激素磷酸化PR，抑制PR 與靶基因的孕激素反應元件結(jié)合，從而抑制靶基因轉(zhuǎn)錄，導致孕激素作用減弱并產(chǎn)生耐藥性。PR 的第388 位賴氨酸被類泛素化后能抑制PR 活性，并降低其穩(wěn)定性，導致孕激素耐藥。此外，已有研究[8]表明PRB 甲基化率的提高也可能與PRB 基因表達減少相關，并最終影響子宮內(nèi)膜細胞對孕激素的敏感性。

2.1 孕激素耐藥的相關信號通路

孕激素耐藥還與EC 患者的腫瘤微環(huán)境相關。EC細胞分泌轉(zhuǎn)化生長因子α（transforming growth factor α，TGF-α）、 表 皮 細 胞 生 長 因 子（epidermal growth factor，EGF）和胰島素樣生長因子（insulin like growth factor，IGF）等細胞因子，以及表皮細胞生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）表達增加，激活TGF/EGFR 途徑，降低PRB 的表達，同時激活下游Ras/MAPK 及磷脂酰肌醇3-激酶/絲氨酸-蘇氨酸蛋白激 酶（phosphatidylinositol 3-kinase/serine-threonine protein kinase，PI3K/AKT）途徑，促進耐藥細胞增殖，抑制耐藥細胞的凋亡，最終導致EC 細胞孕激素的耐藥性提高。EGFR 酪氨酸激酶特異性抑制劑AG1478 能有效抑制EGFR 表達過度的EC 細胞的增殖，并提高孕激素敏感性。而麥考酚酸（mycophenolic acid，MPA）是一種高效孕激素，在eEC 患者和內(nèi)膜不典型增生（atypical endometrial hyperplasia，AEH）患者的保育治療中作為主要藥物，但長期使用會促使EC 細胞的TGF-α 及EGFR表達增加，EGFR 磷酸化程度增加，PRB 啟動子高密度甲基化，從而導致PRB 表達下降。此外，在EC 腫瘤微環(huán)境的研究[9]中，發(fā)現(xiàn)多數(shù)EC 上皮細胞的10 號染色體上的磷酸酶和張力蛋白同源基因（phosphatase and tension homology deleted on chromosome ten，PTEN）缺 失 會 使EC 對孕激素敏感。而當腫瘤微環(huán)境中Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因（Kirsten rat sarcoma viral oncogene，Kras）被激活后，可使PR 基因啟動子的DNA 甲基化，從而降低腫瘤間質(zhì)中的PRB 表達。說明在長期使用孕激素治療后，EC 腫瘤細胞激活Kras 通路產(chǎn)生了孕激素耐藥。最新研究[10]表明，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）的磷酸化能促進PR 減少或缺失的孕激素耐藥細胞生長并抑制其自噬，是孕激素抵抗的重要機制。mTOR 抑制劑RAD001（依維莫司）可通過降低mTOR 的磷酸化促進耐藥細胞自噬，抑制孕激素耐藥細胞的增殖，從而提高EC 的孕激素敏感性。微RNA-205（microRNA-205，miR-205）通 過PI3K/AKT/mTOR 通 路激活PTEN 轉(zhuǎn)錄，抑制耐藥細胞的自噬和PR 表達，從而導致孕激素耐藥。miR-205 抑制劑處理后的耐藥細胞自噬增強，G0/G1/S 期細胞比例顯著降低，耐藥細胞數(shù)量明顯減少，從而逆轉(zhuǎn)孕激素耐藥，提高孕激素敏感性[11]。

核因子NF-E2 相關因子（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）在多種癌癥的化學治療耐藥中起關鍵作用，在EC 的孕激素耐藥中也發(fā)揮重要的作用。Nrf2 和存活蛋白（survivin）在長期使用MPA 所致孕激素抵抗的EC 樣本中過表達，survivin 在EC 細胞中表達減少能抑制Nrf2 過表達誘導的孕激素抵抗；而停用MPA 后，Nrf2和survivin 表達均被抑制，孕激素敏感性升高，這表明長期使用MPA 可能通過Nrf2/survivin 通路誘導EC 細胞產(chǎn)生孕激素耐藥[12]。此外，Nrf2 和20α-羥基類固醇脫氫酶（aldo-keto reductase family 1 member C1，AKR1C1）也在長期使用MPA 所致孕激素抵抗的EC 細胞中表達顯著升高。停用MPA 后，Nrf2 和AKR1C1 表達被抑制，且細胞增殖活性降低，這同樣表明長期使用MPA 可能通過Nrf2/AKR1C1 通路誘導EC 細胞產(chǎn)生孕激素耐藥[13]。

孕激素耐藥細胞中NAD-依賴性去乙?；竤irtuin-1（NAD-dependent deacetylase sirtuin-1，SIRT1） 和 膽 固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（sterol regulatory element binding protein 1，SREBP-1）上調(diào)，而PR 和叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子O1（forkhead transcription factor O1，F(xiàn)oxO1） 下 調(diào)；SIRT1表達沉默后，PR 和FoxO1 表達上調(diào)，SREBP-1 表達下調(diào)，孕激素敏感性增高。這說明SIRT1/FoxO1/SREBP-1是靶向PR 表達的通路，參與孕激素耐藥[14]。SREBP-1是一種調(diào)節(jié)膽固醇和脂肪酸合成的限速酶，這提示脂質(zhì)代謝也可能與孕激素耐藥機制相關。脂質(zhì)代謝紊亂伴隨胰島素抵抗，高水平的胰島素通過PI3K/AKT 和Ras/MAPK 信號通路，抑制性激素結(jié)合球蛋白合成，提高雌激素水平，最終減少PRB 表達，從而降低孕激素敏感性。最新的研究[15]表明，3β-羥基類固醇-?24 還原酶（3β-hydroxysteroid-Δ24 reductase，DHCR24）是膽固醇代謝途徑的最終酶，在EC 患者中顯著升高，與臨床分期、組織學分級、血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及總生存率降低有關，并與細胞中PR 表達呈負相關。胰島素可以通過信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transduction and activator of transcription，STAT3）誘導DHCR24 的表達，促進EC 細胞轉(zhuǎn)移和孕激素耐藥。DHCR24 表達沉默后，PR 表達顯著上調(diào)，孕激素敏感性升高，胰島素/STAT3/DHCR24/PR通路促進EC 轉(zhuǎn)移和孕激素抵抗。

2.2 孕激素耐藥的相關基因

Jaird1A 基因最終蛋白產(chǎn)物為一種脫甲基酶，其過表達會抑制組蛋白H3 亞基第4 位賴氨酸（lysine 4 on histone H3 protein subunit，H3K4）甲基化進而抑制PR 基因表達，降低孕激素敏感性。Arid1A 是一種抑癌基因，在體外試驗中被敲除后PRB 基因低表達，AKT 磷酸化水平升高；其與孕激素耐藥相關，基因敲除后的細胞即使通過AKT 磷酸化抑制劑LY204402 處理后，PRB 轉(zhuǎn)錄活性及EC 細胞對孕激素的敏感性也未逆轉(zhuǎn)[9]。Hotair 和Lsd1 通過加強H3K4 的二甲基反應（secmethylation of lysine 4 on histone H3 protein subunit，H3K4me2）影響PRB 轉(zhuǎn)錄啟動子，協(xié)同抑制PRB 表達。Hotair 基因敲除后PRB 表達上調(diào)并且MPA 敏感性提高[16]。Mig6 基因也可通過抑制AKT 的磷酸化抑制EC 細胞生長和孕激素耐藥[17]。

此外，孕激素耐藥機制還可能與其他基因表達相關。孕激素耐藥的EC 細胞PR 共表達分析顯示ANO1、SOX17、CGNL1、DACH1、RUNDC3B、SH3YL1 和CRISPLD1 共7 個基因表達與孕激素抵抗相關，而在臨床上也已驗證ANO1、SOX17、CGNL1 和SH3YL1 共4 個基因的下調(diào)與孕激素抵抗相關，其機制可能與這些基因及其表達產(chǎn)物能抑制PRB 啟動子的甲基化相關，但具體機制尚待相關研究明確[18]。

3 改善孕激素耐藥的方法

3.1 宮內(nèi)節(jié)育器與其他新型孕激素

近年來研究發(fā)現(xiàn)，左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放裝置（levonorgestrel releasing intrauterine device，LNG-IUD）具有促使AEH 和EC 內(nèi)膜轉(zhuǎn)化為正常子宮內(nèi)膜的功能；且由于其直接放置于宮腔，使子宮內(nèi)膜局部的孕激素濃度是外周血的1 000 倍，這不僅提高了療效、降低了復發(fā)率，還可以減少口服大劑量孕激素產(chǎn)生的全身不良反應。Hashim等[19]的研究表明，LNG-IUD 在控制eEC 和復雜性不典型增生方面優(yōu)于口服孕激素。但LNG-IUD 作用于局部，循環(huán)系統(tǒng)中的孕激素濃度低，對下丘腦-垂體-卵巢軸的抑制作用較弱，不能抑制排卵及有效降低雌激素水平，影響其療效的發(fā)揮，因此有學者將兩者聯(lián)合以提高療效。Kim等[20]的前瞻性研究表明，兩者聯(lián)合應用不僅可以提高療效，而且可以降低復發(fā)率。由于LNG-IUD 在EC 患者保育治療中的效果得到肯定，因此被寫入2019 年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）EC 保育治療指南。

近年來也有學者[21]對4 代口服孕激素醋酸諾美孕酮（nomegestrone acetate，NOMAC）治療EC 進行研究，發(fā)現(xiàn)NOMAC 對PR 的相對親和力為125%，高于MPA（115%），且受體專一性更高，療效更好，不良反應更少。動物試驗證明其對EC 腫瘤生長的抑制作用強于MPA：50、100 和200 mg/kg 的NOMAC 的腫瘤抑制率分別為24.74%、47.04%和58.06%，相應高于100 和200 mg/kg 的MPA 的抑制率（41.06%和27.01%）。其抑制裸鼠移植腫瘤生長可能與Sufu 和Wnt7a 基因表達上調(diào)有關。另有研究[22]表明NOMAC 能顯著下調(diào)mTOR/4E 結(jié)合蛋白1（eIF4E-binding protein 1，4EBP1） / 真 核 翻 譯 起 始 因 子4γ（eukaryotic translation initiation factor 4γ，EIF4G）的磷酸化水平，在G0/G1期阻滯細胞周期，誘導EC 細胞凋亡。NOMAC 等新型高效孕激素可降低孕激素的耐藥性，成為提高孕激素保育治療效果的新選擇。

3.2 聯(lián)合其他藥物治療

此外，很多學者采用孕激素聯(lián)合促性腺激素釋放激素 激 動 劑（gonadotropin releasing hormone α，GnRH α）、芳香酶抑制劑和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑等治療EC，均取得了較好的療效。Zhou 等[23]給予AEH 和eEC 患者GnRHα 聯(lián)合LNG-IUD 或芳香酶抑制劑來曲唑，整體CR率達到93.1%。其中AEH 患者達到全部CR，eEC 患者CR 率達88.2%，整體復發(fā)率僅6.9%，妊娠率為14.8%。這可能與來曲唑拮抗雌激素從而間接提高PR 表達相關。已有研究[24]表明，GnRHα 除了通過下調(diào)雌激素水平使內(nèi)膜萎縮，還可上調(diào)PR 表達，抑制PI3K/AKT 通路逆轉(zhuǎn)孕激素耐藥。此外，靶向藥物也是一種新選擇。一項臨床前試驗[25]表明，吉非替尼能有效抑制EGFR 高表達的EC 移植瘤的增殖，逆轉(zhuǎn)抗孕激素EC 移植瘤的孕激素抵抗。但婦科腫瘤組半年度會議（Semi-annual Meeting of Gynecological Oncology Group，GOG）公布的Ⅱ期臨床試驗[26]表明，吉非替尼單藥治療復發(fā)型晚期EC 耐受性較高，但療效一般，其與孕激素聯(lián)合使用是否能提高療效尚待進一步臨床試驗驗證。mTOR 抑制劑依維莫司已通過臨床Ⅱ期試驗，證明其對晚期復發(fā)EC 有效。

二甲雙胍增加EC 細胞對孕激素敏感性的機制為近年來的研究熱點。高胰島素血癥和胰島素抵抗在EC 的孕激素耐藥機制中發(fā)揮重要作用，兩者主要通過促進PI3K/AKT 和Ras/MAPK 通路活化導致IGF-1 以及胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白表達增加，并通過TGF/EGFR 途徑降低PRB表達，增加EC 孕激素耐藥性。而二甲雙胍能活化腺苷酸活化蛋白激酶，抑制IGF-1 受體和胰島素表達，從而抑制PI3K/AKT 和Ras/MAPK 通路激活，逆轉(zhuǎn)孕激素耐藥。此外，乙二醛酶1（glyoxalase 1，Glo1）是調(diào)節(jié)糖代謝的關

鍵酶，與腫瘤的耐藥性密切相關，在孕激素耐藥的EC 細胞中高表達。敲除該基因后，孕激素耐藥細胞株對孕激素敏感性提高；二甲雙胍通過靶向Glo1 和Tet1 基因，使Glo1 表達下調(diào)，逆轉(zhuǎn)PR 表達降低，從而增加對孕激素敏感性[27]。此外，前文提及的信號通路中，二甲雙胍可以抑制PI3K/AKT/mTOR 通路中的mTOR 磷酸化，促進耐藥細胞的自噬，提高PR 表達，從而逆轉(zhuǎn)孕激素抵抗，提高孕激素敏感性[10]；也可以通過抑制Nrf2、survivin 和AKR1C1 等的表達提高孕激素敏感性等[12-13]。MPA 與二甲雙胍具有協(xié)同作用，這可能與兩者協(xié)同降低細胞周期蛋白D1 和細胞周期蛋白E 的表達相關，從而阻滯G2/M 期，抑制耐藥細胞的增殖，提高孕激素敏感性[28]。在臨床研究方面，最近一項研究[29]發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可通過減少增殖標志物Ki-67 抑制EC 細胞生長，提高合并胰島素抵抗或多囊卵巢綜合征的EC 患者的CR 率[30]，并可以控制這些患者的體質(zhì)量。

3.3 宮腔鏡病灶切除聯(lián)合孕激素治療

對于eEC 患者使用宮腔鏡技術，不僅可以全面觀察腫瘤發(fā)生的部位、大小及范圍，還可以行病灶切除術，在獲得滿意病理標本的同時減少了腫瘤負荷，改善腫瘤微環(huán)境從而減少孕激素抵抗[31]。有研究[32]發(fā)現(xiàn)宮腔鏡病灶切除術聯(lián)合激素治療，可以使國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（Federation International of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）Ⅰa期組織學分級為G1年輕患者的妊娠率從35%～60%提高至70%以上。Laurelli等[33]對21 名患者行宮腔鏡病灶電切術聯(lián)合6 個月LNG-IUD治療，CR 率95%，復發(fā)率10.5%，妊娠率92%，活產(chǎn)率81%。Falcone 等[32]報道了28 名患者宮腔鏡電切術1 周后予以6 個月LNG-IUD 治療，CR 率96.3%，復發(fā)率7.7%，妊娠率93.3%，活產(chǎn)率86.6%。一項meta 分析[34]表明，宮腔鏡聯(lián)合或不聯(lián)合激素治療相較于僅口服孕激素的治療效果更好。

表1 統(tǒng)計了近5 年來使用宮腔鏡聯(lián)合激素保育治療的共414 名AEH 和eEC 患者，累計CR 率分別為92.7%和78.3%，累計復發(fā)率分別為3.9%和28.5%，累計妊娠率為60.5%，累計活產(chǎn)率為53.7%。與僅使用激素的保育治療相比，宮腔鏡聯(lián)合激素治療CR 率更高，對于生育結(jié)局有一定改善，但統(tǒng)計文獻多為小樣本或者回顧性研究，尚待其他研究驗證。

表1 2015—2019 年宮腔鏡聯(lián)合激素對AEH 和eEC 患者的保育治療情況Tab 1 Hysteroscopy combined with hormones in the fertility-sparing treatment for AEH and eEC patients during 2015-2019

4 分子分型在EC 保育治療中的應用

EC 只有在手術后才能精確分期分級，且可能與診斷性刮宮術所得病理結(jié)果不完全一致，因此保育治療的決策必須考慮到診斷不精確造成的風險。分子分型為醫(yī)師與患者更早、更準確地作出保育治療的決策提供了可能。最近研究[40]發(fā)現(xiàn)P53 野生型和POLE 突變型患者保育治療效果較好，可能與PR 表達較高有關。而P53 突變患者多數(shù)對孕激素治療不敏感，即使達到CR 后仍會發(fā)生其他癌癥，如卵巢癌等。林奇綜合征（遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌）患者癌組織通常惡性程度較高，孕激素耐藥性較高[40]。一項隊列研究[41]發(fā)現(xiàn)林奇綜合征患者EC 的孕激素耐藥與錯配修復（mismatch repair，MMR）蛋白表達異常有關，并且孕激素治療EC 后不影響子宮內(nèi)膜組織MMR 蛋白的表達；研究還發(fā)現(xiàn)MMR 蛋白表達正?；颊叩哪[瘤消退率顯著高于異常表達者。Falcone 等[42]對Ia 期G1～G2的EC 患者采取宮腔鏡聯(lián)合孕激素保育治療，并進行分子分型，跟蹤其預后：PMS2 或MSH6 突變的患者雖能達到CR，但容易產(chǎn)生孕激素耐藥，且長期隨訪發(fā)現(xiàn)這些患者會并發(fā)結(jié)直腸息肉或癌癥。

5 結(jié)語

孕激素是年輕eEC 患者保育治療的基礎，療效肯定。但部分患者對孕激素不敏感，長期治療后產(chǎn)生的孕激素耐藥是值得深入研究的問題。在治療時，應根據(jù)患者整體情況、病理特點、孕激素耐藥相關信號通路的關鍵基因突變及蛋白表達水平和分子分型，選擇孕激素與其他藥物或?qū)m腔鏡聯(lián)合治療，以提高保育治療的效果，做到個體化和精準化。

參·考·文·獻

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