動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的前循環(huán)大血管閉塞所致急性缺血性卒中的血管內(nèi)治療

程磊， 李旭東， 王世波， 范一木

1 概述

1995 年 National Institute of Neurological Disor?ders and Stroke trial表明在急性缺血性卒中發(fā)病3小時(shí)內(nèi)給予靜脈注射t?PA治療，約有30%的患者3個(gè)月內(nèi)無(wú)殘疾或輕微殘疾，明顯好于對(duì)照組［1］。European Cooperative Acute Stroke Study III將注射時(shí)間延長(zhǎng)至4.5小時(shí)，仍取得類似效果［2］。靜脈注射t?PA成為急性缺血性卒中的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。然而，由前循環(huán)大血管閉塞引起的急性缺血性卒中，如頸內(nèi)動(dòng)脈或大腦中動(dòng)脈M1、M2段閉塞，靜脈溶栓的效果有限，再通率僅為4%至30%。這類患者梗死面積大，通常發(fā)展為惡性腦水腫，需行去骨瓣減壓術(shù)，伴有嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損和高死亡率。2004年以后，超早期血管內(nèi)機(jī)械取栓術(shù)得到應(yīng)用，利用早期的MERCI、Penumbra等取栓設(shè)備進(jìn)行了多項(xiàng)研究，均證實(shí)其處理超急性期缺血性腦卒中的現(xiàn)實(shí)可行性。但進(jìn)一步的研究結(jié)果提示這些取栓設(shè)備的使用并不能使患者從治療中獲益［3，4］。直到以Solitaire和Trevo裝置為代表的可回收支架取栓技術(shù)在研究中被證實(shí)其臨床療效優(yōu)于傳統(tǒng)取栓裝置［5］，為進(jìn)一步的臨床研究奠定了器械上的扎實(shí)基礎(chǔ)。2015年在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的五項(xiàng)關(guān)于機(jī)械取栓治療前循環(huán)大血管閉塞所致急性缺血性卒中的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，證實(shí)了血管內(nèi)治療優(yōu)于單獨(dú)藥物治療，標(biāo)志著卒中治療模式的轉(zhuǎn)變。自此，對(duì)大血管閉塞導(dǎo)致的急性缺血性卒中，血管內(nèi)治療成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案，并被所有主要指南推薦。

2 血管內(nèi)治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

2010年至2015年在美國(guó)、歐洲和澳大利亞進(jìn)行的5項(xiàng)獨(dú)立隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，分別為MR CLEAN，REVASCAT，ESCAPE，EXTEND ?IA 和 SWIFT PRIME，為血管內(nèi)治療提供了有力的證據(jù)。所有5項(xiàng)研究?jī)H入選前循環(huán)中存在大血管閉塞的急性腦卒中患者，使用新一代取栓裝置，該裝置可達(dá)到較高的血管再通率，優(yōu)于先前試驗(yàn)中使用的早期裝置。5個(gè)試驗(yàn)中的所有患者均接受靜脈注射t?PA作為標(biāo)準(zhǔn)治療，然后隨機(jī)接受血管內(nèi)取栓術(shù)或單獨(dú)接受靜脈溶栓治療。在3個(gè)月時(shí)，根據(jù)改良Rankin量表（mRS）的測(cè)量結(jié)果，上述5項(xiàng)研究均表明，采用Solitaire等支架樣取栓器治療急性前循環(huán)大血管閉塞所致的腦卒中患者較靜脈溶栓能明確增加患者的血管再通率，改善預(yù)后且安全終點(diǎn)事件無(wú)明顯增加。隨后歐洲卒中組織（ESO）、美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)（AHA/ASA）對(duì)早期卒中治療指南進(jìn)行更新，對(duì)于發(fā)生在6小時(shí)內(nèi)，由前循環(huán)大血管閉塞引起的急性腦卒中患者，建議應(yīng)用支架取栓裝置行機(jī)械性取栓術(shù)（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）［6?7］。

以上五項(xiàng)試驗(yàn)共有1287名患者的薈萃分析顯示，46%接受機(jī)械性取栓術(shù)治療的患者在90天內(nèi)達(dá)到功能恢復(fù)（MRS評(píng)分，0～2），而對(duì)照組為26.5%（表1）。在安全性方面至少提高M(jìn)RS 1分。有癥狀的顱內(nèi)出血（4.4%vs 4.3%；P=0.81），90天死亡率（15.3%vs 18.9%；P=0.15）。此外，在所有年齡組（包括80歲以上的患者）中，無(wú)論卒中的初始嚴(yán)重程度如何，患者在取栓術(shù)后均有所改善。

表1 五項(xiàng)試驗(yàn)90天功能恢復(fù)及死亡率（%）

3 前循環(huán)大血管閉塞的療效

根據(jù)改良TOAST分型，前循環(huán)大血管閉塞主要為動(dòng)脈粥樣硬化性、心源性栓塞以及其他原因和不明原因所致，最常見的原因?yàn)閯?dòng)脈粥樣硬化性和心源性栓塞。在血管內(nèi)治療開始前，以下指標(biāo)提示栓塞性LVO與ICAS相關(guān)的LVO：①超聲心動(dòng)圖有無(wú)心房顫動(dòng)；②CT有無(wú)高密度動(dòng)脈征或MR梯度回聲成像上有無(wú)磁敏感偽影（亮的）；③CTA上有無(wú)截頭型閉塞。在EVT中，①截頭型閉塞和②閉塞部位初始再通后殘余固定狹窄被認(rèn)為是ICAS相關(guān)LVO的標(biāo)志。動(dòng)脈粥樣硬化性與栓塞性大血管閉塞的療效比較見表2。

3.1 血管內(nèi)治療方式

血管內(nèi)治療的主要方式是血管內(nèi)機(jī)械取栓（stent retriever thrombectomy，SRT）、血栓抽吸技術(shù)（contact aspiration thrombectomy，CAT）和動(dòng)脈溶栓（arterial thrombolysis），其目的均為實(shí)現(xiàn)血管再通，恢復(fù)血流。直至最近，ICAS相關(guān)性與心源性栓塞性大血管閉塞療效比較的回顧性研究較少，且結(jié)果差異較大。在Yoon W等研究中，ICAS相關(guān)的LVO患者比心源性栓塞性LVO患者有更好的預(yù)后［8］。而其他研究的結(jié)果相反，或兩組之間沒有顯著性差異［9?13］。值得注意的是，患者的預(yù)后與再通率成正比。在一些報(bào)告中，ICAS相關(guān)性LVO患者的再通率和良好的轉(zhuǎn)歸率更高，但在另一項(xiàng)研究中則相反，而在另一項(xiàng)有相似再通率的研究中，兩組的臨床結(jié)果相似（表2）。在Lee JS研究中，盡管栓塞性和ICAS相關(guān)LVO組的再通率相似，但I(xiàn)CAS相關(guān)性LVO的預(yù)后更差。他們認(rèn)為ICAS相關(guān)LVO的相對(duì)不良結(jié)果主要?dú)w因于較長(zhǎng)的手術(shù)時(shí)間（穿刺?再通時(shí)間）、手術(shù)復(fù)雜性和較高再次閉塞率［14］。根據(jù)先前的研究結(jié)果，我們可以推斷，再通狀態(tài)和程序時(shí)間（穿刺?再通時(shí)間）是影響患者預(yù)后的重要因素，而不是閉塞病因本身（ICAS與栓塞性）。即是，如果ICAS相關(guān)LVO的成功再通速度與栓塞性LVO相同，則二者預(yù)后相似。

表2 動(dòng)脈粥樣硬化性與栓塞性大血管閉塞的療效比較

3.2 血管內(nèi)機(jī)械取栓術(shù)

血管內(nèi)機(jī)械取栓術(shù)是治療前循環(huán)LVO所致急性腦卒中的首選血管內(nèi)治療方法［15］。機(jī)械取栓術(shù)在ICAS相關(guān)性LVO與栓塞性LVO中同樣有效［9?13，15］。然而，在ICAS相關(guān)的LVO 中，血管的再次閉塞率很高。在ICAS相關(guān)的LVO中，機(jī)械取栓術(shù)的再通率為 57.1%～77.3%［10?13］，而且多數(shù)病例，首次的機(jī)械取栓嘗試很易成功，沒有報(bào)告顯示困難［17，18］。然而，一旦血管出現(xiàn)再次閉塞，重復(fù)的機(jī)械取栓嘗試似乎是無(wú)效的，并且容易出現(xiàn)手術(shù)并發(fā)癥，因?yàn)槎啻稳∷赡軐?dǎo)致血管內(nèi)膜損傷，出現(xiàn)重復(fù)的再閉塞、血管痙攣和內(nèi)膜剝離［10?13，19?21］。雖然目前動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性前循環(huán)大血管閉塞機(jī)械取栓術(shù)中血管再閉塞率較高的原因尚不明確，但其病理機(jī)制和機(jī)械取栓術(shù)本身或可解釋。ICAS相關(guān)LVO的發(fā)病機(jī)制可能與冠狀動(dòng)脈疾病相似，均為原位不穩(wěn)定斑塊破裂致血栓閉塞血管［8，9］。在破裂斑塊基礎(chǔ)上形成的急性血栓，聚集了大量的血小板。重復(fù)使用微導(dǎo)絲、微導(dǎo)管和支架取栓可能會(huì)進(jìn)一步破壞炎癥斑塊，引發(fā)更多的血小板活化，形成新的血栓導(dǎo)致血管閉塞甚至動(dòng)脈夾層。因此，在ICAS相關(guān)的LVO發(fā)生后，應(yīng)盡可能避免機(jī)械取栓的多次重復(fù)嘗試。

3.3 血管內(nèi)取栓術(shù)

雖然血管內(nèi)血栓抽吸術(shù)（CAT）與機(jī)械取栓術(shù)（SRT）在栓塞性LVO的治療中效果相當(dāng)，但對(duì)ICAS相關(guān)性LVO的再通效果較差。在一項(xiàng)146例動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性前循環(huán)大血管閉塞的血栓抽吸術(shù)與機(jī)械取栓術(shù)療效對(duì)比的研究中，CAT組（取栓時(shí)首先選取CAT，失敗后選取SRT）的比率（40%）顯著高于SR組（取栓時(shí)首先選取SRT，失敗后選取CAT）（4.7%，P＜0.001）［20］。理論上，成功的CAT需要大口徑導(dǎo)管遠(yuǎn)端與閉塞部位血栓的牢固結(jié)合，但在動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性前循環(huán)大血管閉塞中，閉塞動(dòng)脈在形態(tài)上很可能是彎曲的，并逐漸變細(xì)至閉塞部位，因此，導(dǎo)管的遠(yuǎn)端不可能與血栓牢固附著。此外，血栓抽吸術(shù)與機(jī)械取栓術(shù)的再閉塞率相似，原因可能是微導(dǎo)絲和微導(dǎo)管也同樣刺激炎癥斑塊，并最終激發(fā)更多的血小板［8］。

3.4 動(dòng)脈溶栓

CAT與SRT在LVO的治療效果不佳時(shí)，可以嘗試動(dòng)脈溶栓（重組組織型纖溶酶原激活劑（rt?PA）、糖蛋白Ⅱb/IIIa抑制劑（GPI滴注）、支架成形術(shù)和血管成形術(shù)等補(bǔ)救措施［13，15，18］。ICAS相關(guān)性LVO的再閉塞可能是由于血小板活化、嚴(yán)重的殘余狹窄或兩者的聯(lián)合作用所致，所以治療應(yīng)集中在抑制血小板和減輕殘余狹窄程度上。GPI具有明顯的抑制血小板作用，能使內(nèi)皮細(xì)胞更加穩(wěn)定，從而逆轉(zhuǎn)原位血栓形成導(dǎo)致的再閉塞［7，14，21］。動(dòng)脈內(nèi)滴注小劑量GPI（替羅非班0.5～1.5 mg）可有效解決或預(yù)防ICAS 相關(guān)LVO的再閉塞［7，8，14］。GPI的劑量不受是否靜脈滴注r?tPA影響。

3.5 血管成形術(shù)

血管成形術(shù)及支架置入術(shù)常用于大血管閉塞卒中取栓失敗的補(bǔ)救治療。嚴(yán)重的局灶性狹窄是引起血栓形成的重要因素，因此，通過減輕嚴(yán)重的狹窄程度，支架和（或）球囊血管成形術(shù)可能起到血管再通避免再閉塞的作用［21］。在文獻(xiàn)中，單獨(dú)支架成形術(shù)、支架前或支架后球囊擴(kuò)張術(shù)，或僅球囊擴(kuò)張術(shù)，似乎取決于操作者的喜好［9，20，21］。這也取決于操作者對(duì)哪種支架的偏好。在Baek JH等和Chang Y等的兩項(xiàng)研究中，將接受補(bǔ)救性支架治療的患者與機(jī)械取栓術(shù)后失敗未接受進(jìn)一步治療的患者進(jìn)行比較，搶救支架組功能恢復(fù)優(yōu)于非支架組（P＜0.05）。最近的另一項(xiàng)研究也表明GPI和血管成形術(shù)及支架置入術(shù)在ICAS相關(guān)的LVO中同樣有效和安全［6］。

目前尚不清楚支架聯(lián)合抗血栓藥物在急性腦卒中是否安全。然而，在最近的報(bào)告中，在急性腦卒中時(shí)使用抗血小板藥物進(jìn)行顱內(nèi)或頸動(dòng)脈支架置入術(shù)，并沒有增加癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生，但明顯改善了功能［20，21］。

4 適用于ICAS相關(guān)LVO的血管內(nèi)策略

再通狀態(tài)和手術(shù)時(shí)間是影響患者預(yù)后的重要因素，而非閉塞病因。為了更快、更成功地再通，為ICAS相關(guān)的LVO制定最佳策略是患者獲得更好臨床效果的關(guān)鍵因素。在ICAS相關(guān)性LVO患者機(jī)械血栓失敗后，確定何時(shí)采用何種補(bǔ)救方法至關(guān)重要。在所有研究中，與ICAS相關(guān)的LVO的再通程序時(shí)間較栓塞組長(zhǎng)［7，8，12?16］，如果能盡早制定對(duì)ICAS相關(guān)LVO的合適的EVT策略（盡量在開始EVT之前），操作者可縮短穿刺再通（過程）時(shí)間、提高再通率，從而獲得更好的臨床效果［7，14，21］。補(bǔ)救性支架或球囊血管成形術(shù)、動(dòng)脈溶栓，或兩者結(jié)合，已被報(bào)道為ICAS相關(guān)性LVO的適當(dāng)治療方法，可能有助于更快、更成功的再通。如果患者為ICAS相關(guān)的LVO，建議采用血管內(nèi)機(jī)械取栓術(shù)（SRT）和血栓抽吸術(shù)（CAT）。初次再通后，應(yīng)每10分鐘至少30分鐘進(jìn)行一次血管造影，以檢測(cè)再閉塞傾向。如果發(fā)現(xiàn)輕度至中度殘余狹窄，應(yīng)首先推薦動(dòng)脈溶栓，以盡可能避免急性支架置入術(shù)。如果無(wú)法再通，或嚴(yán)重的殘余狹窄導(dǎo)致血管再次閉塞，則可考慮采取補(bǔ)救性支架和/或球囊血管成形術(shù)。但是目前沒有明確的研究支持補(bǔ)救性支架和/或球囊血管成形術(shù)的必要性，仍需要一項(xiàng)前瞻性研究來(lái)尋找最合適的血管內(nèi)治療ICAS相關(guān)LVO的策略。

5 結(jié)論

再通成功率和穿刺再通時(shí)間是影響動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性前循環(huán)大血管閉塞所致急性缺血性卒中療效的兩個(gè)重要因素。在相似的再通率和手術(shù)時(shí)間下，動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性大血管閉塞的臨床結(jié)果與栓塞性大血管閉塞相似。為了在動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的大血管閉塞中獲得與栓塞性大血管閉塞同樣快速的成功再通，需要最合適的血管內(nèi)治療方法。