髖關(guān)節(jié)抗生素骨水泥占位器的研究進展

楊帥， 張光明

隨著全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（total hip arthroplasty，THA）的不斷普及，其術(shù)后并發(fā)癥對患者預(yù)后的影響也逐漸顯現(xiàn)，假體周圍感染（prosthetic?joint in?fections，PJI）是THA術(shù)后最嚴重的并發(fā)癥之一。據(jù)統(tǒng)計，初次行全髖關(guān)節(jié)置換的病人感染的發(fā)生率為 1%［1］，但是實際的發(fā)生率可能更高［2］。翻修手術(shù)發(fā)生感染的概率甚至可以達到16%，并隨著THA的逐年遞增，發(fā)生假體周圍感染的病例數(shù)也在不斷地增加［3］。目前，國際公認的治療人工髖關(guān)節(jié) PJI的“金標準”［4］是二期翻修術(shù)，即：一期取出感染的假體，徹底清創(chuàng)，待感染控制住后再置入全新的髖關(guān)節(jié)假體。這種方法雖然將感染復(fù)發(fā)率降至最低，但通常需要兩次手術(shù)，且兩次手術(shù)期間患者髖關(guān)節(jié)活動度較差、關(guān)節(jié)不穩(wěn)、曠置期間患者長期臥床等，導(dǎo)致髖關(guān)節(jié)囊及周圍軟組織出現(xiàn)攣縮，會給術(shù)者在第二次翻修時的操作帶來不便。為解決患者兩次手術(shù)期間出現(xiàn)的這些問題，髖關(guān)節(jié)抗生素骨水泥臨時占位器（spacer）應(yīng)運而生。

1 占位器制備材料的選擇及其藥效影響機制

PJI的病人由于病變處血運較差，周圍瘢痕組織較多，以及組織受創(chuàng)后通常會減少對患處的血液供應(yīng)，若靜脈給予抗生素，局部病灶的抗生素濃度會明顯低于全身血清中的抗生素濃度。為了解決這個問題，局部直接應(yīng)用高濃度抗生素是較為有效的方法?？梢詫⒖股鼐_地投放至感染部位，使得藥物迅速達到有效峰值濃度，因此將減少患者治療期間抗生素的總用量，且進入人體血液循環(huán)的抗生素總劑量要少于全身的用藥量，降低了對其他臟器的毒副作用［5］。

1.1 抗生素種類的選擇

目前，局部使用抗生素復(fù)合骨水泥（antibiotic?impregnated bone cement，AIBC）來治療假體周圍感染，其療效已得到廣泛認同［6，7］。自 AIBC 在臨床投入使用以來，假體周圍感染的細菌譜及耐藥性也發(fā)生了一些改變。因此，臨床需要一種抗菌譜更廣、耐藥菌株更少的AIBC。加入骨水泥的抗生素需要滿足以下幾種特點：具有耐熱性（以至于在釋放熱量的骨水泥聚合反應(yīng)中不被降解或被滅活）；水溶性（從骨水泥中流出并釋放到局部組織）；穩(wěn)定性（持續(xù)長時間釋放以保證局部高濃度抗生素）；不良作用較少以及受局部血液循環(huán)影響少等。另外，抗菌譜廣、毒副作用少、過敏性低等這些特點也是需要考慮的條件。因此，并不是所有抗生素都能添加到骨水泥中。目前，加入骨水泥中最常見的兩種抗生素是萬古霉素和妥布霉素［8，9］。

研究表明，骨水泥中聯(lián)合使用的抗生素比單一的抗生素洗脫率更高，這是因為不同的抗生素之間通過合作機制增加了骨水泥的孔隙率從而提高了抗生素的釋放率。Penner等［10］在做體外試驗時發(fā)現(xiàn)：當按照每40 g骨水泥粉中混入1.0 g萬古霉素和2.4 g妥布霉素的比例混合投入使用時，與骨水泥粉中單獨加入1.0 g的萬古霉素相比，混合使用時萬古霉素的釋放量增加了103%；與骨水泥粉中單獨加入2.4 g的妥布霉素相比，混合使用時妥布霉素的釋放量增加了68%。研究表明，糖肽類抗生素與氨基糖苷類抗生素混合時能產(chǎn)生較大的協(xié)同效應(yīng)，從而提高了兩者的釋放量［11?13］。朱錦宇等［14］在髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染行清創(chuàng)曠置手術(shù)時，常規(guī)采用含有慶大霉素的骨水泥，在術(shù)中混合妥布霉素和萬古霉素，對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染的治療效果良好。李濤等［15］認為混合兩種及兩種以上的抗生素骨水泥，在治療感染方面抗菌譜更加廣泛，且抗菌活性提高，同時不會降低骨水泥的材料特性，因此，推薦使用抗生素復(fù)合骨水泥來治療PJI。

1.2 抗生素劑型與劑量的選擇

對于加入骨水泥中的抗生素劑型，國內(nèi)外基本已形成統(tǒng)一意見：即推薦使用粉劑型抗生素，不推薦使用液態(tài)抗生素。因為液態(tài)抗生素明顯降低骨水泥的機械強度，使其脆性增加。

關(guān)于抗生素的劑量問題，截至目前，對治療PJI的抗生素劑量并沒有統(tǒng)一標準。一般來說，骨水泥中所含抗生素越多，釋放出來的就越多。Drognitz等［16］解釋其中的原因：骨水泥中的抗生素是通過濃度梯度的彌散作用來釋放的，隨著時間的推移，濃度梯度差逐漸降低，釋放逐漸完成，因此，骨水泥中所含抗生素越多，釋放的就越多。萬古霉素，是目前臨床醫(yī)生最喜歡放入骨水泥的抗生素之一，至于放入多少劑量，目前還沒有統(tǒng)一的意見，大概是每40 g骨水泥中添加4～8 g不等［17，18］。需要我們注意的是，如果添加過量的萬古霉素粉劑，骨水泥攪拌后將呈細顆粒狀，難以調(diào)和成團，而且骨水泥凝固的速度明顯加快，留給術(shù)者操作的時間減少，增加了占位器的制作難度。

加入抗生素劑量的多少不僅影響骨水泥是否順利成團，還與骨水泥的強度之間有一定的關(guān)系。Baleani等［19］發(fā)現(xiàn)當40 g的骨水泥中混入1 g的抗生素時，可使抗菌效果與機械強度達到最佳平衡。Hernandez等人［20］發(fā)現(xiàn)：使用中或低劑量的妥布霉素還會減少骨水泥機械變化的機會，同時保持較高的洗脫速率和濃度。魏波［21］指出：當按照2：40的比例把萬古霉素粉劑倒入骨水泥中時，骨水泥的彎曲模量、彎曲強度以及壓縮強度無明顯變化，當萬古霉素的劑量超過2.0 g時，骨水泥的力學(xué)和物理的性能將產(chǎn)生明顯改變。李濤等［15］指出，為了保證骨水泥的抗壓強度，建議萬古霉素、美羅培南復(fù)合的骨水泥，抗生素質(zhì)量分數(shù)不宜超過10%。Galvez等［22］發(fā)現(xiàn)，分別將10%、20%濃度的萬古霉素、慶大霉素以及美羅培南這三種抗生素聯(lián)用，添加進PMMA骨水泥中，與不含抗生素的CMW骨水泥相比，明顯降低了骨水泥的抗壓強度。他認為雖然AIBC會降低骨水泥的抗壓強度，但AIBC抗壓強度仍在一定范圍內(nèi)，可達到行業(yè)標準，所以在安全的復(fù)合比例下（即：抗生素質(zhì)量分數(shù)不應(yīng)超過10%）時，不會顯著影響AIBC的使用。否則可能會使得AIBC達不到所需要的抗壓強度。

1.3 抗生素的藥釋性能及其影響因素

抗生素從骨水泥中完全釋放出來需要一定的時間，跨度從數(shù)月到數(shù)年不等。Chohfi等通過測量體內(nèi)含萬古霉素骨水泥附近的軟組織中萬古霉素的平均濃度發(fā)現(xiàn)，萬古霉素藥物濃度可保持在最小殺菌濃度的4倍以上，并持續(xù)半年之久。

截至目前，已發(fā)現(xiàn)的影響抗生素從骨水泥中釋放的因素有很多，包括所選抗生素的種類、劑量，抗生素的組合及其所占比例，以及選用骨水泥的種類、制備方法和孔隙率等等。

不同種類的抗生素在骨水泥中的藥釋性能差異很大，其中，以氨基糖苷類抗生素的藥釋性能最強，其次為萬古霉素［23］。Hernandez［20］發(fā)現(xiàn)若將妥布霉素和萬古霉素組合，妥布霉素的洗脫速率雖無明顯變化，但萬古霉素的洗脫率有所提升。骨水泥方面：多孔骨水泥材料如CaSO4是比PMMA更好的抗生素載體材料，尤其是在局部遞送抗生素方面具有更大的優(yōu)勢［24］。相對于孔隙率較小的骨水泥，高孔隙率的骨水泥會洗脫更多的抗生素，并且洗脫時間更長。真空攪拌通過增加骨水泥的孔隙，也有利于抗生素的洗脫。Virto等［25］發(fā)現(xiàn)，乳糖能極大地促進慶大霉素在骨水泥中的釋放，可使慶大霉素濃度達到市場上在售抗生素骨水泥CMW1中釋放的慶大霉素濃度的4倍以上。

2 臨時占位器的臨床應(yīng)用

占位器不僅要能控制感染，而且還要能提高患者過渡期的生活質(zhì)量［26］。多年來，經(jīng)過國內(nèi)外專家學(xué)者們的不懈努力，對髖關(guān)節(jié)術(shù)后感染治療的方式也在進行不斷地探索和創(chuàng)新，在占位器的設(shè)計和制作方面也作出了很多研究。

2.1 髖關(guān)節(jié)臨時占位器的分類

目前臨床上出現(xiàn)的髖關(guān)節(jié)占位器大致分為靜止固定型臨時占位器、灌注沖洗型臨時占位器和關(guān)節(jié)型臨時占位器。

早期臨床應(yīng)用的靜止固定型臨時占位器在控制感染上有良好性能，但術(shù)后需限制患側(cè)髖關(guān)節(jié)活動，長期臥床易引起肺部感染、褥瘡等并發(fā)癥。灌注沖洗型臨時占位器可維持一期清創(chuàng)至二期翻修期間患者的關(guān)節(jié)功能，但這種占位器往往不含抗生素，需要通過導(dǎo)管向占位器中間（即髓腔中間）不斷注入抗生素，其抗感染效果良好，但術(shù)后需長期行關(guān)節(jié)腔持續(xù)灌注沖洗，增加了患者的臥床和住院時間，并且置于體內(nèi)的沖洗導(dǎo)管容易堵塞，這種占位器目前正逐步被淘汰。關(guān)節(jié)型臨時占位器，是目前臨床上二期翻修手術(shù)普遍應(yīng)用的占位器類型，可在有效控制感染的前提下，改善一期清創(chuàng)至二期翻修手術(shù)期間患者的關(guān)節(jié)功能，提高患者的生活質(zhì)量［27，28］。

目前國內(nèi)還沒有出現(xiàn)根據(jù)占位器充填的具體部位來命名的標準，胡栢均等［29］依關(guān)節(jié)型骨水泥占位器充填部位的不同，將關(guān)節(jié)型臨時占位器又分為半髖型（股骨頭型）、全髖型（髖臼及股骨頭型）臨時占位器兩類。目前國內(nèi)使用的關(guān)節(jié)型抗生素占位器多為自制的半髖型（股骨頭型）臨時占位器。

2.2 髖關(guān)節(jié)臨時占位器的制作及特點

2.2.1 自制抗生素骨水泥占位器 商品化的髖關(guān)節(jié)占位器雖然使用起來方便，但是價格太高，曠置期結(jié)束后就會拆除，因次并不多見。目前，國內(nèi)除少數(shù)關(guān)節(jié)外科中心有其自制的模具外［30，31］，臨床普遍采用的仍是徒手制作占位器。制作方法大致如下：清創(chuàng)后，在抗生素骨水泥聚合的面團期，徒手制成與原假體（包括股骨柄及頭或髖臼杯）形狀大小相似的一個整體（有人在骨水泥占位器中央放入一到兩根斯氏針作為支架以增加占位器的強度）。骨水泥硬化后插入髓腔并控制好股骨側(cè)前傾角完成制作。

這種制作方法操作起來簡單易行，且占位器填充至患髖后保留了髖關(guān)節(jié)部分的功能，保證了患肢長度不會明顯的短縮，減少了髖部周圍軟組織的張力，防止肌肉攣縮，為下次手術(shù)創(chuàng)造有利的條件。但由于受骨水泥硬化時間的限制，術(shù)者全程徒手操作無法確保每個細節(jié)精確細致，骨水泥占位器表面往往粗糙不平，尤其是在捏制的股骨頭與髖臼之間，無法做到完美的的匹配。因此，患者在術(shù)后髖關(guān)節(jié)活動度欠佳，降低患者的生活質(zhì)量。另外，斷裂和脫位等并發(fā)癥也是不容忽視的問題。2009年，Jung等［32］曾對88例置入髖關(guān)節(jié)骨水泥占位器的病人進行跟蹤隨訪，斷裂和脫位的比率分別占10.2%和17%。隨著材料和技術(shù)的升級，并發(fā)癥的發(fā)生率稍有下降，但2015年Fasching?bauer等［33］報道的138例患者髖關(guān)節(jié)占位器的斷裂率和脫位率仍分別有8.7%。

2.2.2 利用壓模器制作占位器 髖關(guān)節(jié)骨水泥占位器的壓模器一般采用金屬制成，方便多次消毒反復(fù)應(yīng)用。解放軍總醫(yī)院劉相成團隊［30］設(shè)計出大、中、小3種型號的壓制模具，它們主要由兩塊金屬模塊組合而成，兩者由鉸鏈相連。調(diào)和好骨水泥，加入模具一側(cè)，兩根斯氏針居中，合起模具，待骨水泥硬化后開啟，即可取出壓制好的占位器。

利用壓模器制作骨水泥占位器在保留了徒手自制占位器感染控制率高、髖關(guān)節(jié)活動度好這些優(yōu)點的基礎(chǔ)上，簡化了制作方法、縮短了手術(shù)時間。不足之處仍然是占位器表面不太光滑，摩擦數(shù)大，部分患者在屈髖時感覺髖關(guān)節(jié)有摩擦感或有摩擦音，容易產(chǎn)生磨屑，運動時產(chǎn)生摩擦音（72.9%）。另外，壓模器的型號較單一，很難滿足眾多患者的需求，制成的骨水泥占位器與患者關(guān)節(jié)腔不是完美的匹配。杜銀橋等［34］回顧性分析占位器植入術(shù)的265名患者，占位器均利用自行設(shè)計的壓模器術(shù)中制作，結(jié)果有38例（14.3%）術(shù)后出現(xiàn)了占位器斷裂或脫位。

2.2.3 3D打印抗生素骨水泥臨時占位器 3D打印技術(shù)作為一種新興的增材制作技術(shù)近幾年來應(yīng)用于各行各業(yè)，因其打印的模型快速、直接、精準、個性化的特點逐漸應(yīng)用于骨科。術(shù)前薄層CT掃描患者雙髖關(guān)節(jié)，采集數(shù)據(jù)以DICOM（digital imag?ing and communications in medicine）格式輸入數(shù)字醫(yī)學(xué)軟件進行三維重建，將股骨柄及頭或髖臼杯數(shù)字圖像在計算機上調(diào)整至適當大小，在將數(shù)據(jù)以STL格式輸入3D打印機，將髖臼杯和股骨柄當作一個整體一并打印出來。利用3D打印出來的模型制作凝膠反模，將調(diào)和好的液態(tài)抗生素骨水泥加入反模之中，凝固之前，再將兩至三根斯氏針放置于骨水泥中心，這就制成了匹配度高、具有一定硬度的抗生素骨水泥占位器。另外李遠輝［35］還報導(dǎo)了以金屬鈦為堆積材料，3D打印出帶孔的，并且能植入占位器內(nèi)部以增加占位器強度的鈦金屬支架，使占位器更牢固。

3D打印技術(shù)以幾乎1∶1比例完美復(fù)制出與原有假體形態(tài)及大小相似的臨時占位器，這就為曠置術(shù)后合適的偏心距及臀中肌張力提供了保證，降低了脫位的可能性。而占位器中心內(nèi)放置的斯氏針或鈦金屬支架降低了了占位器斷裂的可能性。這種既能控制感染，又保留了較多的髖關(guān)節(jié)功能，并發(fā)癥少的個性化占位器，對骨科醫(yī)生來說是個不錯的選擇。

2.2.4 其他方法制作臨時占位器 近年來，骨科醫(yī)生對臨時占位器探索的腳步從未停止，制作方法層出不窮：馬俊等［36］通過利用原有的股骨頭假體，反復(fù)徹底清創(chuàng)后，在髖臼側(cè)植入適量的抗生素骨水泥，趁骨水泥尚未硬化時，將已滅菌的股骨頭假體放置骨水泥中，直至骨水泥硬化后再將股骨頭假體取出，這就形成了一個表面光滑且匹配度高的骨水泥髖臼窩。對于股骨側(cè)，將一根折彎的取材于脊柱外科釘棒系統(tǒng)的鈦合金棒置于占位器中心，在骨水泥硬化前將股骨頭假體安裝在占位器的近端。等骨水泥硬化后復(fù)位，這樣的臨時占位器也可以為患者提供一個相對較大的活動度。林志炯等［37］將數(shù)枚松質(zhì)骨螺釘均勻分散擰入于髖臼底及髖臼內(nèi)壁四周以起支柱作用。將骨水泥粘附于已擰入螺釘?shù)捏y臼內(nèi)表面，選擇直徑比髖臼內(nèi)徑稍小的髖臼試模杯，將其用醫(yī)用薄膜包裹后對髖臼處骨水泥進行壓模塑形，待骨水泥完全干固后取出試模杯，即完成髖臼杯骨水泥占位器。股骨側(cè)占位器的制作方法大致同上述自制或用壓模器制作抗生素骨水泥占位器。

使用這些占位器的患者，髖臼均處有骨水泥覆蓋，摩擦界面均為骨水泥?骨水泥界面，術(shù)后患者出現(xiàn)疼痛及發(fā)生脫位的現(xiàn)象明顯減少。制作該類型占位器，一定要保證髖臼側(cè)的骨水泥內(nèi)表面光滑及外觀呈半球形，以減少髖關(guān)節(jié)活動時因界面摩擦而產(chǎn)生的骨水泥顆粒。值得慶幸的是：國外對于骨水泥與骨水泥之間摩擦而產(chǎn)生的細微顆粒對人體產(chǎn)生的影響已作出相關(guān)的報道，報道指出摩擦界面在6周至12周內(nèi)摩擦產(chǎn)生的骨水泥顆粒將沉著在周圍的關(guān)節(jié)滑膜，短時間內(nèi)并不會對人體產(chǎn)生不良的影響［38］。

2.3 髖關(guān)節(jié)臨時占位器的放置時長

關(guān)于放置臨時占位器的最佳時長，國際共識沒有給出具體的建議，間隔時長從兩周到數(shù)個月不等［39］。一般說來，放置時間不宜過久。雖然占位器放置的時間越長，控制感染的機會越大，但占位器終究不是真正的假體，長時間的曠置會增加占位器對局部骨質(zhì)的磨損，不利于下一次翻修手術(shù)時髖關(guān)節(jié)假體的植入。目前國內(nèi)外尚無明確的指標來確定假體的最佳植入時機［40］，盡管再植入前的關(guān)節(jié)穿刺和血清標志物下降（如紅細胞沉降率，C反應(yīng)蛋白）可能會為關(guān)節(jié)的感染狀況提供一些指示，但最新的文獻［41］顯示這些結(jié)果的可預(yù)測性較差，不能完全參考這些指標來作為拆除占位器的依據(jù)。國內(nèi)主流觀點認為：再次手術(shù)前傷口應(yīng)該干燥，沒有局部壓痛，并通過分析血沉、C反應(yīng)蛋白和降鈣素原等炎癥指標，判斷感染是否轉(zhuǎn)歸，必要時術(shù)前做穿刺細菌培養(yǎng)或術(shù)中取可疑軟組織送快速冰凍和平均中性粒細胞在高倍鏡視野下計數(shù)。根據(jù)患者的綜合情況判斷是否行假體植入術(shù)。

3 總結(jié)

本文對占位器制備材料的選擇、藥釋性能和占位器的分類、制作及放置時長做了簡單回顧。總之，抗生素骨水泥占位器保留髖關(guān)節(jié)功能較好，感染控制率高，提高了患者在過渡期的生活質(zhì)量，并且有利于第二次的翻修操作。因此，全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后PJI一旦診斷明確，推薦使用抗生素骨水泥占位器。但是，當抗生素與骨水泥混合后如何在保證骨水泥強度的同時使抗生素能夠最有效的釋放；如何減少因髖部摩擦而產(chǎn)生的骨水泥顆粒以及如何改善患者在術(shù)后髖關(guān)節(jié)活動時因骨水泥界面的摩擦而感受欠佳等問題仍需進一步的研究。