皮質(zhì)下缺血性血管病患者認(rèn)知功能與血漿同型半胱氨酸水平的相關(guān)性

宋曉文 宋維偉 鄭海非 陳金波

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 山東 濱州 256603

皮質(zhì)下缺血性血管病(Subcortical ischemic vascular disease, SIVD)是引起老年人群認(rèn)知功能障礙的常見(jiàn)疾病，僅次于阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)屬于第二類認(rèn)知障礙相關(guān)疾病[1]。SIVD是血管性癡呆(vascular dementia, VaD)較常見(jiàn)的一種亞型，具有一定的可治性、可逆性，故早期診斷和干預(yù)在一定程度上抑制或改善認(rèn)知功能的損害[2]。血漿同型半胱氨酸(Homocysteine, Hcy)是體內(nèi)蛋氨酸循環(huán)的中間代謝產(chǎn)物之一，具有血管毒性、神經(jīng)毒性等生物學(xué)效應(yīng)，可參與腦血管病的發(fā)病過(guò)程，高水平的Hcy可干擾神經(jīng)系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)機(jī)制導(dǎo)致大腦功能異常，是誘發(fā)VaD的一種獨(dú)立性的高危因素[3-4]。目前，國(guó)內(nèi)外有關(guān)Hcy參與SIVD的認(rèn)知功能障礙發(fā)病中的作用尚未見(jiàn)明確報(bào)道，本文分析SIVD發(fā)生與Hcy水平的相關(guān)性，旨在探討Hcy水平與認(rèn)知功能的關(guān)系，為SIVD的防治及干預(yù)措施提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 根據(jù)美國(guó)國(guó)立神經(jīng)疾患和卒中研究所和瑞士神經(jīng)科研究國(guó)際協(xié)會(huì)(National Institute of Neurology and Stroke of the United States and International Association of Neurology, NINDS-AIREN)可能的VaD診斷標(biāo)準(zhǔn)及Erkinjuntti等[5]提出的SIVD的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，收集了2017年5月至2018年5月在濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的SIVD患者130例，其中男性68例，女性62例，平均年齡為(70.42±6.86)歲，病程為2.5～7.5年，平均為(5.16±2.88)年。將SIVD分為皮質(zhì)下血管性輕度認(rèn)知損害組(Subcortical vascular mild cognitive impairment，SVMCI)72例和皮質(zhì)下血管性癡呆組(subcortical vascular dementia，SVaD)58例，SVMCI和SVaD患者性別構(gòu)成和平均年齡等一般資料見(jiàn)表1。

收集同期在我院健康查體老年人群作為正常對(duì)照組，性別、年齡之間差異需盡量減小，院內(nèi)相對(duì)應(yīng)頭顱MR相關(guān)檢查結(jié)果均未見(jiàn)異常且正常對(duì)照組人群的認(rèn)知功能均正常，滿足上述條件的人員共60例(男性34例，女性26例)，正常對(duì)照組人群年齡在60～80歲之間，平均年齡為(68.95±8.05)歲。

所有參與本研究的患者和查體老年人群在實(shí)驗(yàn)前對(duì)本次研究目的及過(guò)程均有充分的了解，均表示自愿參與本次實(shí)驗(yàn)，并簽署知情同意書(shū)，符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求并經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。SIVD組、正常對(duì)照組患者性別、平均年齡等一般情況比較，P>0.05，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 三組患者的性別構(gòu)成和年齡結(jié)構(gòu)等一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) SVMCI診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照Erkinjuntti等[5]MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)且加以修訂：符合國(guó)內(nèi)外SIVD診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)家屬或陪護(hù)人員證實(shí)受試者確實(shí)存在認(rèn)知功能損害癥狀體征，甚至相關(guān)醫(yī)學(xué)文書(shū)證據(jù)等；受試者不符合美國(guó)神經(jīng)障礙診斷與分類統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV, DSM-IV)VaD診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床癡呆量表(clinical dementia rota, CDR)評(píng)分為0.5分；受試者客觀認(rèn)知功能評(píng)分均不顯示輕度損害相關(guān)疾??；認(rèn)知功能損害程度對(duì)受檢者的復(fù)雜功能及社會(huì)活動(dòng)影響甚微，日常生活能力量表(Avaluation of activities of daily living, ADL)評(píng)分屬于中-重度范圍。

SVaD診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照Román等[6]的診斷標(biāo)準(zhǔn)并加以修訂：符合DSM-IV有關(guān)VaD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且CDR評(píng)分為1～2分；存在的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征與皮質(zhì)下小血管分布相一致(如肢體輕偏癱、中樞性面癱、感覺(jué)異常、構(gòu)音障礙、吞咽困難、步態(tài)異常、Babinski's征陽(yáng)性和錐體外系體征等)；頭顱MR顯示多發(fā)腔隙性腦梗死(multiple lacunar infarct, MLI)(皮質(zhì)下≥5個(gè))和(或)廣泛腦室旁及腦深部白質(zhì)脫髓鞘改變。排除標(biāo)準(zhǔn)：帕金森病(Parkinson's disease, PD)、帕金森綜合征(Parkinsonian syndrome, PKN)、AD、路易體癡呆(lewy body dementia, LBD)等其他認(rèn)知功能障礙疾?。缓喜⒒加欣夏晷砸钟?，存在著自殺情緒或傾向；存在認(rèn)知異常改變因患者患有嚴(yán)重感染性疾病或性手術(shù)治療者，或者近期1月內(nèi)存在嚴(yán)重感染或手術(shù)史者；腦炎、腦膿腫、顱腦創(chuàng)傷后或腦外傷、顱內(nèi)占位、腦卒中等；過(guò)去半年內(nèi)認(rèn)定有酒精或藥物依賴；各種內(nèi)外科病因?qū)е赂喂δ墚惓?、?yán)重心肝腎等臟器相關(guān)疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病、代謝綜合征、血液系統(tǒng)疾病、骨骼系統(tǒng)疾病病史者。

1.3 研究方法

1.3.1 病史采集 記錄本實(shí)驗(yàn)全部受試者和正常對(duì)照組人群的詳細(xì)病史資料，如詳實(shí)記錄家庭住址及籍貫、性別、年齡、受教育程度，是否患有高血壓、糖尿病、心臟病等病史，是否存在吸煙、飲酒史等不良嗜好，是否患有肝腎等系統(tǒng)疾病病史，是否有手術(shù)史，如要有手術(shù)史具體手術(shù)名稱、時(shí)間即預(yù)后，且詳細(xì)記錄受試者家族史。

1.3.2 生化指標(biāo)測(cè)定 采集所有受試者空腹>8～10 h的肘部曲側(cè)靜脈血液，采用貝克曼庫(kù)爾特公司AU5800全自動(dòng)生化分析測(cè)定丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase, ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Aspartate aminotransferase, AST)、血清堿性磷酸酶(serum alkaline phosphatase, ALP)等反應(yīng)肝臟功能生化血檢指標(biāo)；血清肌酐(serum creatinine, SCr)、血尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)、尿酸、尿微量白蛋白(urinary microalbumin, m-Alb)等腎臟功能指標(biāo)；血糖濃度(blood glucose, BG)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin, HbA-c1)、胰島素釋放相關(guān)因子等指標(biāo)；甘油三脂(Glycerin Trimyristate, GT)、總膽固醇(Total Cholesterol, TC)、高密度脂蛋白膽固醇(High density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(Low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)等血脂指標(biāo)。

1.3.3 檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)及方法 收集各組受試者入院次日清晨空腹的肘部曲側(cè)靜脈血液各2～3 mL，將上述采集的外周靜脈血血漿分離后使用貝克曼庫(kù)爾特公司AU5800全自動(dòng)生化分析儀及按照同位素法、色譜法或免疫學(xué)法均可測(cè)定Hcy水平濃度，采用標(biāo)準(zhǔn)速率法檢測(cè)各個(gè)受試者外周血漿Hcy水平。上述血液分離血清后，盡快使用我院臨床實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查儀器分析血清中的葉酸和維生素B12水平濃度。

1.3.4 神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試 采用簡(jiǎn)易神經(jīng)狀態(tài)檢查(Mini-Mental State Examination, MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知測(cè)評(píng)量表(Montreal cognitive scale, MoCA)評(píng)價(jià)及臨床癡呆量表(Clinical Dementia Scale, CDR)等進(jìn)行綜合評(píng)估，其中MoCA量表包括注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語(yǔ)言、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計(jì)算和定向力等8個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的11個(gè)檢查項(xiàng)目，總計(jì)30分，≥26分正常。

1.3.5 影像學(xué)檢查 采用3.0TGE Signa MRI(General Electric Company, US)掃描，依據(jù)患者頭顱MRI T1、MRI T2、FLAIR、DWI、ADC等序列結(jié)果對(duì)受試者進(jìn)行腦組織受損情況評(píng)定。

2 結(jié)果

2.1 組間神經(jīng)心理學(xué)評(píng)分的比較 與對(duì)照組比較，SVMCI組和SVaD組MMSE及MoCA評(píng)分顯著降低，CDR評(píng)分顯著增高，(P<0.05)(見(jiàn)表2)。

表2 各組間神經(jīng)心理學(xué)評(píng)分的比較/分，M(Q25,Q75)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05。MMSE：簡(jiǎn)易神經(jīng)狀態(tài)檢查；MoCA：蒙特利爾認(rèn)知測(cè)評(píng)量表；CDR臨床癡呆量表。

2.2 SIVD組受試者血Hcy、葉酸、維生素B12水平 SVMCI組和SVaD組患者的血Hcy水平顯著高于正常對(duì)照組，SVMCI組和SVaD組監(jiān)測(cè)的葉酸和維生素B12水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。SVaD組受試者的Hcy水平顯著高于SVMCI組，且葉酸和維生素B12水平顯著低于SVMCI組患者，(P<0.05)(見(jiàn)表3)。

表3 各組患者血漿Hcy及血清葉酸、維生素B12水平比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與SVMCI組比較，#P<0.05。

2.3 SIVD組受試者癡呆程度與血漿Hcy水平的相關(guān)性 依據(jù)MMSE評(píng)分將SIVD組受試者分為輕度癡呆組(MMSE>21分)、中度癡呆組(10分≤MMSE≤21分)、重度癡呆組(MMSE<10分)。SIVD組受試者的癡呆程度越重相應(yīng)的血Hcy水平也越高，MMSE評(píng)分?jǐn)?shù)值反而越降低，且3種不同癡呆程度SIVD受試者之間的Hcy水平和MMSE評(píng)分?jǐn)?shù)值之間的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.652，P<0.05)(見(jiàn)表4)。

表4 SIVD組患者癡呆程度與血漿Hcy水平的比較

注：與輕度癡呆組比較，*P<0.05；與重度癡呆組比較，#P<0.05。

3 討論

近幾年，國(guó)內(nèi)老年人群中癡呆患病率越來(lái)越高，國(guó)內(nèi)VaD的患病率也逐年升高[7]，但總體數(shù)據(jù)顯示仍低于國(guó)外人群患病率[2,8]，SIVD疾病所致的認(rèn)知障礙是VaD較常見(jiàn)的亞型，具有較大的均質(zhì)性，具有可干預(yù)性、可逆性[2,9]。SIVD在血管性認(rèn)識(shí)損害(Vascular cognitive impairment，VCI)方面具有舉足輕重的作用，SIVD如若按照神經(jīng)病理學(xué)和臨床癥狀可分為腔隙性腦梗死(Lacunar infarction, LI)、皮質(zhì)下動(dòng)脈硬化性腦病(Binswanger disease, BD)等，其主要由小動(dòng)脈粥樣硬化、管腔狹窄或閉塞等導(dǎo)致皮質(zhì)下腦組織(主要累及基底節(jié)區(qū)、內(nèi)囊、丘腦、放射冠區(qū)、腦白質(zhì)、腦干及半卵圓區(qū)等)缺血缺氧或低灌注損傷[7-9]。上述情況逐漸損害前額葉-皮質(zhì)環(huán)路、額葉-基底節(jié)-丘腦環(huán)路、丘腦-皮質(zhì)環(huán)路、運(yùn)動(dòng)和眼動(dòng)環(huán)路等信號(hào)傳導(dǎo)通路，去抑制行為、沖動(dòng)、神經(jīng)心理學(xué)改變等，該類患者臨床表現(xiàn)可有：主動(dòng)性和執(zhí)行能力較前明顯下降、抑郁、人格異常、情感障礙、遺忘即自主回憶能力減退、意識(shí)混亂等，最終造成該類患者的執(zhí)行功能、認(rèn)知功能等逐漸惡化，對(duì)患者的日常生活及社會(huì)家庭帶來(lái)很大負(fù)擔(dān)[6-10]。

血Hcy屬于氨基酸半胱氨酸的異種類型，Hcy在旁鏈硫醇基(-SH)額外包含了一個(gè)亞甲基(-CH2-)使-SH更類似于羧基(-COOH)，生化學(xué)研究認(rèn)為Hcy影響部分氨基酸的功能及結(jié)構(gòu)和內(nèi)皮細(xì)胞中的非對(duì)稱氨基酸類型，改變血管內(nèi)皮相應(yīng)的成分水平，參與心血管、腦卒中及腦小血管疾病的發(fā)生發(fā)展的過(guò)程[11]。由于Hcy可體內(nèi)氨基酸蛋氨酸等轉(zhuǎn)化而來(lái)，故Hcy參與人體氧化過(guò)程、衰老進(jìn)程、參與炎癥反應(yīng)、參與血栓形成過(guò)程及影響免疫系統(tǒng)功能，尤其可擾亂人體物質(zhì)代謝、胺類神經(jīng)遞質(zhì)等重要過(guò)程，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)濃度偏離平衡范圍，且高濃度Hcy可介通過(guò)干擾腦組織神經(jīng)系統(tǒng)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)體系的調(diào)控進(jìn)而起到毒性作用，導(dǎo)致大腦功損傷使人體認(rèn)知功能障礙[12-14]。對(duì)于Hcy參與腦血管病的主要發(fā)病機(jī)制，一定濃度水平的Hcy生物學(xué)效應(yīng)可影響人體凝血系統(tǒng)導(dǎo)致凝血功能異常改變、加速血管內(nèi)皮細(xì)胞損害、干擾血管上平滑肌細(xì)胞正常演變過(guò)程及血脂代謝紊亂等，上述過(guò)程均可加速心腦血管動(dòng)脈粥樣硬化重要進(jìn)程[15-16]。Hcy具有興奮性毒害作用和加速DNA損傷進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，Hcy通過(guò)影響DNA合成過(guò)程提高細(xì)胞對(duì)興奮性物質(zhì)或/和毒性物質(zhì)敏感性，最終導(dǎo)致海馬等腦組織神經(jīng)元死亡或凋亡，患者臨床表現(xiàn)為執(zhí)行力、認(rèn)知水平、記憶力、神經(jīng)心理學(xué)異常等功能障礙，俗稱“癡呆”[17]。Ravaglia等[18]研究證實(shí)：隨著Hcy水平升高M(jìn)MSE評(píng)分?jǐn)?shù)值逐漸降低，Hcy水平升高時(shí)該類癡呆患者認(rèn)知功能損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。該實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，SIVD組受試者的癡呆程度越嚴(yán)重其血Hcy水平越升高，MMSE評(píng)分?jǐn)?shù)據(jù)越降低，且上述不同認(rèn)知功能障礙程度水平的SIVD受試者之間的Hcy水平和MMSE評(píng)分?jǐn)?shù)據(jù)之間的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.652，P<0.05)，這與Ravaglia團(tuán)隊(duì)相關(guān)研究結(jié)果吻合。缺乏維生素如葉酸(Vitamin B9)、吡哆醇(Vitamin B6)或鈷胺素(Vitamin B12)，導(dǎo)致Hcy物質(zhì)代謝過(guò)程部分或大部分受限，最終導(dǎo)致Hcy水平逐漸升高，俗稱“高Hcy血癥”，倘若補(bǔ)充葉酸、維生素B12或維生素B6會(huì)減少血液內(nèi)的Hcy濃度[19-20]。該實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，SIVD組受試者的血Hcy水平顯著高于對(duì)照組(健康人群)，其血葉酸及維生素B12的水平顯著低于對(duì)照組健康人群，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。SVaD組受試者的Hcy水平顯著高于SVMCI組，且血清葉酸及維生素B12的水平顯著低于SVMCI組參與者，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示低葉酸水平和低維生素B12血癥可引發(fā)高Hcy血癥。國(guó)內(nèi)外研究已證實(shí)，通過(guò)補(bǔ)充葉酸和維生素B12提高相應(yīng)血液水平濃度可有效降低患者Hcy濃度，可降低腦卒中和腦小血管疾病發(fā)病率、患病率或復(fù)發(fā)率，同時(shí)可降低SIVD的患病率，進(jìn)而有助于延緩SIVD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程[17-20]。

綜上所述，高Hcy血癥與SIVD患者癡呆的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，高Hcy是SIVD患者認(rèn)知損害發(fā)病的一個(gè)重要因素，血漿Hcy水平與SIVD認(rèn)知功能損害呈顯著正相關(guān)關(guān)系，及時(shí)補(bǔ)充葉酸和維生素B12可降低Hcy水平。未來(lái)或許可通過(guò)相關(guān)研究進(jìn)一步確定Hcy參與SIVD認(rèn)知功能障礙過(guò)程中的信號(hào)傳遞，為SIVD的臨床早期干預(yù)提供理論依據(jù)。