白藜蘆醇抗垂體泌乳素瘤作用機(jī)制的研究進(jìn)展

王 波

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)外科 山東 濱州 256603

泌乳素型垂體腺瘤(Prolactin pituitary adenoma,PRL)是最常見的垂體腫瘤之一，約占垂體腫瘤的40%～50%。它是由垂體泌乳素細(xì)胞分泌過(guò)量泌乳素，從而引起下丘腦-垂體紊亂的一種常見疾病[1]。PRL好發(fā)于育齡期，女性多于男性，兒童和老年人少見。臨床上女性病人有閉經(jīng)、不孕等表現(xiàn)；男性患者病人有性功能障礙等表現(xiàn)[2]。治療方式包括手術(shù)治療、藥物治療及放射治療，但隨著以溴隱亭為代表的多巴胺激動(dòng)劑在臨床上的廣泛應(yīng)用，藥物治療已經(jīng)成為治療PRL的首選[3]。雖然大多數(shù)PRL對(duì)溴隱亭的治療敏感，但仍以近1/4的患者泌乳素PRL不能恢復(fù)到正常水平，表現(xiàn)為對(duì)多巴胺激動(dòng)劑的耐藥[4]。因此，探索PRL發(fā)病機(jī)制，開發(fā)其靶向有效藥物是當(dāng)前臨床亟需解決的問(wèn)題。

白藜蘆醇是一種從天然植物中提取的多酚類化合物，在于法國(guó)的紅葡萄酒中含量較高，在桑葚、虎杖、葡萄、藍(lán)莓等藥用及食用植物中也廣泛存在[5]。目前研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇對(duì)機(jī)體具有多種保護(hù)作用，如抗自由基、抗腫瘤、肝臟及心血管保護(hù)、免疫穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)作用等，其作用機(jī)制包括抗氧化、干擾MAPK等重要信號(hào)通路、阻滯細(xì)胞周期、促進(jìn)細(xì)胞凋亡及抑制腫瘤血管生成等[6-8]。另外，目前尚未檢索到白藜蘆醇對(duì)機(jī)體明顯毒副作用的研究報(bào)道。因此，白藜蘆醇是一種作用安全、效果明顯的腫瘤治療藥物。最近研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇能有效抑制PRL患者體內(nèi)垂體泌乳素的分泌。下面將白藜蘆醇治療PRL的具體機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 抗雌激素作用

PRL的發(fā)病機(jī)制目前尚不十分清楚，但目前認(rèn)為雌激素可能在垂體泌乳素腺瘤的發(fā)生和發(fā)展上起重要作用，并將PRL腺瘤列為雌激素相關(guān)腫瘤[9-10]。雌激素是一種有絲分裂原，與細(xì)胞核內(nèi)雌激素受體(ERs)結(jié)合后啟動(dòng)或修飾下游基因轉(zhuǎn)錄，使泌乳素基因啟動(dòng)子甲基化顯著下降，促進(jìn)泌乳素基因表達(dá)，這是PRL腺瘤調(diào)節(jié)激素分泌，調(diào)控PRL腺瘤細(xì)胞增值的主要作用機(jī)制。研究表明，雌激素主要通過(guò)ERs介質(zhì)發(fā)生發(fā)揮作用，所有的PRL腺瘤細(xì)胞上均大量表達(dá)ERs，并有實(shí)驗(yàn)證實(shí)ERs的表達(dá)量與PRL腺瘤的大小有關(guān)[11]。除此之外雌激素對(duì)下丘腦多巴胺能神經(jīng)元具有抑制作用，多巴胺是下丘腦釋放的泌乳素抑制因子，其分泌量降低可使垂體泌乳素瘤失去有效控制，導(dǎo)致細(xì)胞增殖或瘤變。

雌二醇(E2)作為雌激素的一種，含量最多，活性也最強(qiáng)，由卵巢內(nèi)卵泡的顆粒細(xì)胞分泌，主要通過(guò)幾種雌激素受體ERs介導(dǎo)來(lái)自質(zhì)膜的各種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。E2與ERs的結(jié)合引起靶組織的生長(zhǎng)，分化，成熟和其他功能的重要變化。在腦垂體中，E2具有許多作用，包括幾種垂體細(xì)胞類型的增殖，新血管的形成，大多數(shù)垂體激素的調(diào)節(jié)和腫瘤發(fā)生。ERα和β作為配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子起作用，其在激活時(shí)控制響應(yīng)基因的表達(dá)。白藜蘆醇是一組親脂性植物化合物，其結(jié)構(gòu)與E2相似，在體內(nèi)與雌二醇競(jìng)爭(zhēng)，結(jié)合于雌激素受體并激活雌激素應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄，同時(shí)調(diào)節(jié)細(xì)胞過(guò)程，如生長(zhǎng)和分化也可以啟動(dòng)從膜信號(hào)如ERK1/2[12]。Shin等[13]研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可以替代雌激素(E2)，保護(hù)雌激素缺乏的雌性大腦免受缺血性損傷。Jeng等[14]研究顯示白藜蘆醇具有介導(dǎo)大鼠垂體中非基因組作用的能力，主要機(jī)制包括快速PRL釋放，ERKs和JNK磷酸化以及細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平快速增加。并且證實(shí)白藜蘆醇通過(guò)快速激活的激酶和半胱氨酸蛋白酶，參與在體外阻斷生理雌激素誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，并且在沒有內(nèi)源性雌激素的情況下也可以在高飲食濃度下刺激生長(zhǎng)[12]。CHAO等[15]研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇通過(guò)激活caspase-3和caspase-8誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并降低PRL分泌，并且白藜蘆醇抑制PRL基因的表達(dá)并抑制由E2誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖和PRL合成。

2 抑制腫瘤細(xì)胞增殖

眾所周知，細(xì)胞周期是細(xì)胞生命活動(dòng)的基本過(guò)程，在不同的調(diào)節(jié)因子作用下可以調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)程。細(xì)胞生長(zhǎng)需要通過(guò) G1、S、G2 與 M4個(gè)階段性時(shí)期。在理論上精準(zhǔn)干預(yù)細(xì)胞周期可以起到更顯著的作用[16]。在不同的腫瘤中，白藜蘆醇調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的作用方式不同。白藜蘆醇對(duì)腫瘤細(xì)胞周期所發(fā)揮的作用主要是阻滯G2期和S期。G2期阻滯的是通過(guò)抑制CDK7激酶和周期素依賴性激酶p34(CDC2)激酶實(shí)現(xiàn)的；S期的阻滯是通過(guò)抑制CDK2和CDK4的活性，使細(xì)胞周期蛋白(cyclin)E和A積聚，從而增加了cyclin D和p21的表達(dá)。白藜蘆醇在垂體泌乳素腫瘤中發(fā)揮作用主要是在低濃度下引起細(xì)胞周期停滯。Wang等[17]觀察到G1期和S期之間的循環(huán)細(xì)胞停滯，表明白藜蘆醇降低了cyclin(D1和D3)和CDK(4和6)的水平，增加了p21和p27的表達(dá)。

3 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

垂體泌乳素瘤的發(fā)生、發(fā)展與細(xì)胞凋亡的速度過(guò)慢有關(guān)，細(xì)胞凋亡又對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展起到負(fù)調(diào)控作用。Bcl-2家族中有大量同源蛋白，包括促進(jìn)凋亡的Bax亞族和抑制凋亡Bcl-2亞族。Bax具有促凋亡作用，Bcl-2具有抑凋亡作用。白藜蘆醇在生理劑量下可可Bax相關(guān)性線粒體凋亡途徑。研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇作用于腫瘤細(xì)胞后Bcl-2表達(dá)降低，而Bax表達(dá)增強(qiáng)。另有研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可誘導(dǎo)Bax蛋白與線粒體共區(qū)域化，使線粒體膜電位消失，最終活化caspase相系列蛋白，從而引發(fā)細(xì)胞色素C-Apaf-1-caspase-9-caspase-3凋亡通路。Voellger B等[18]研究證實(shí)白藜蘆醇對(duì)垂體泌乳素細(xì)胞中Bax或Bcl-2表達(dá)的顯著影響，通過(guò)介導(dǎo)Bcl-2及相關(guān)的存活蛋白，下調(diào)凋亡抑制劑，加速細(xì)胞凋亡速度。白藜蘆醇通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)，其抗腫瘤活性與抑制細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)凋亡機(jī)制緊密相關(guān)[19]。

綜上所述，白藜蘆醇抗垂體泌乳素腫瘤的作用機(jī)制是多種途徑的。目前研究認(rèn)為白藜蘆醇通過(guò)抗雌激素作用、抑制腫瘤細(xì)胞增殖和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡等途徑抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。白藜蘆醇作為一種天然的植物提取物，具有毒副作用小，來(lái)源廣泛，資源豐富，具有抗腫瘤作用等特點(diǎn)，有望成為一種治療泌乳素型垂體瘤的新型藥物，當(dāng)然還需要我們進(jìn)一步深入研究。