基于大數(shù)據(jù)構(gòu)建胰腺癌對比治療機(jī)制的研究

馮熙然　李思婷　趙娜

摘 要：惡性胰腺癌（pancreaticcancer）其實(shí)是一種消化道惡性腫瘤，具有很高的惡性癌變程度，診斷和早期治療困難很大。近幾年來，發(fā)病率和患者死亡率顯著提高。胰腺癌的早期手術(shù)確診死亡率一般較低，手術(shù)晚期死亡率高，治愈性能也較低。胰腺癌是否發(fā)生的尚不清楚。科研機(jī)構(gòu)希望利用與人工智能相關(guān)的大數(shù)據(jù)技術(shù)輔助放射科醫(yī)生進(jìn)行醫(yī)學(xué)圖像識別，提高醫(yī)療成像數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，降低放射科醫(yī)生的壓力，達(dá)到早發(fā)現(xiàn)和治療疾病的目標(biāo)。本課題采用大數(shù)據(jù)技術(shù)分布存儲胰腺光影像數(shù)據(jù)，利用深度學(xué)習(xí)技術(shù)將大量胰腺X光圖像從自動(dòng)特征中提取，并通過大數(shù)據(jù)技術(shù)研究了癌癥藥物。

關(guān)鍵詞：胰腺癌;X光影像;大數(shù)據(jù)技術(shù);對比治療機(jī)制

前言：

近幾年來，隨著大數(shù)據(jù)技術(shù)的迅速發(fā)展，基因組拷貝變化、突變、甲基化數(shù)據(jù)和轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、代謝群等與癌癥有關(guān)的組學(xué)數(shù)據(jù)也在迅速積累，為癌癥的研究和精確醫(yī)學(xué)的發(fā)展提供了大量的機(jī)會。通過前期的調(diào)查，胰腺癌是最差預(yù)后的惡性腫瘤之一，被稱為"癌中的王子"，在前期難以發(fā)現(xiàn)，藥物作用也不理想。針對目前存在的問題，我們對于胰腺癌前期X光片及藥物治療效果進(jìn)行了大數(shù)據(jù)處理并構(gòu)建了對比治療機(jī)制。

1.設(shè)計(jì)思路

對比 alexnet 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)， mobilenets 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)， vgg16 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，以及胰腺 x 光圖像識別的精確度，根據(jù)分析效果優(yōu)劣，選擇 vgg16 網(wǎng)絡(luò)模型對算法進(jìn)行改進(jìn)，分別命名 vggy 和 vgg y1 ，標(biāo)準(zhǔn)卷在 vgg16 網(wǎng)絡(luò)上。積被 vggy 網(wǎng)絡(luò)模型改為深度分離的卷積，并將改進(jìn)的網(wǎng)絡(luò)模型應(yīng)用于胰腺梗阻性慢性胰腺炎，癥狀糖尿病，血栓型靜脈炎，黃疸性肝炎，膽石癥，膽囊病和正常七種類型的識別。

2.設(shè)計(jì)原理

2.1基于轉(zhuǎn)錄組大數(shù)據(jù)和深度學(xué)習(xí)的藥物重定位預(yù)測

在這部分研究中，基于 lincs 計(jì)劃的藥物刺激下細(xì)胞反應(yīng)轉(zhuǎn)錄組的大數(shù)據(jù)，構(gòu)建了一個(gè)基因共表達(dá)網(wǎng)，它由不同的治療性質(zhì)組成，并由此基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成，并由此基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)的核心成分 dgcn 組成。 dgcn 基因共表達(dá)關(guān)系的聯(lián)結(jié)可以被用來探究基因誘導(dǎo)的藥物表達(dá)方式，從而使研究人員更深入地理解藥物作用的機(jī)制。接下來，利用 lincs 計(jì)劃的 l1000 數(shù)據(jù)集中的藥物擾動(dòng)和基因沉默轉(zhuǎn)錄組中的大數(shù)據(jù)以及深度學(xué)習(xí)，構(gòu)建了一個(gè)深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) dnn 模型，系統(tǒng)進(jìn)行了藥物靶標(biāo)的關(guān)聯(lián)預(yù)測。通過交叉驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn) dnn 模型的精確度比其他預(yù)測算法要高，而且所預(yù)測的藥物靶標(biāo)相關(guān)聯(lián)系在其他相關(guān)的數(shù)據(jù)庫中明顯集合。

2.2基于多組學(xué)數(shù)據(jù)融合的癌癥共識分子亞型辨識的Web計(jì)算實(shí)現(xiàn)

在第二個(gè)部分的研究中，使用 tcga 、 icgc 和 target 國際大型項(xiàng)目的癌癥多組學(xué)資料和多聚類算法，建立了 comsuc 癌癥認(rèn)識分子亞型的 web 計(jì)算工具。 comsuc 彌補(bǔ)了由不同測序平臺，預(yù)處理過程和聚類法等因素引起的分子亞型不一致缺陷，這是 comsuc 彌補(bǔ)的。 comsuc 實(shí)現(xiàn)了多個(gè)應(yīng)用場景，多種聚類算法，可以展示并輸出分析的發(fā)表等級。以辨別腎上腺皮質(zhì)癌 acc 的共識分子亞型為例，展示了 comsuc 在癌癥分子亞型識別方面的實(shí)用性。本研究展示了轉(zhuǎn)錄組和多組學(xué)數(shù)據(jù)融合的計(jì)算分析，并在藥物重定位預(yù)測和癌癥分子亞型識別方面的應(yīng)用。

3.設(shè)計(jì)優(yōu)勢分析

3.1 構(gòu)建了藥物誘導(dǎo)的基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)

經(jīng)過一系列預(yù)處理的數(shù)據(jù)，構(gòu)建了藥物擾動(dòng)轉(zhuǎn)錄反應(yīng)的表達(dá)譜數(shù)據(jù)。計(jì)算不同的藥物刺激細(xì)胞系中所有基因之間的 pearson 相關(guān)系數(shù)和 p 值，按一定篩選規(guī)則進(jìn)行合并，構(gòu)成了不同的治療性藥物刺激下基因共表達(dá)網(wǎng)，從而形成了一個(gè)核心藥物引導(dǎo)基因共表達(dá)網(wǎng)。該網(wǎng)絡(luò)幫助研究者更深入地理解了藥物作用的機(jī)制。

3.2 將深度學(xué)習(xí)方法引入到藥物重定位領(lǐng)域

相對傳統(tǒng)新藥研發(fā)模式，藥物重定位策略發(fā)現(xiàn)藥物新用途具有顯著的成本效益優(yōu)勢，能加快藥物上市步伐，滿足惡性腫瘤、罕見病、個(gè)性化醫(yī)療等特定領(lǐng)域藥物臨床用藥需求。而深度學(xué)習(xí)可以有效提取圖像隱含特征，在醫(yī)學(xué)影像識別方面的應(yīng)用快速發(fā)展。采用遞增擴(kuò)充卷積并且融合批量標(biāo)準(zhǔn)化和LeaklyReLU函數(shù)對輸入胰腺癌早期X光片及藥物效果數(shù)據(jù)進(jìn)行特征提取與學(xué)習(xí);然后通過結(jié)合遞減擴(kuò)充卷積和ReLU函數(shù)對提取的特征進(jìn)行圖像重構(gòu);二者結(jié)合，將深度學(xué)習(xí)方法引入到藥物重定位領(lǐng)域，可以提高藥物-靶標(biāo)關(guān)聯(lián)關(guān)系預(yù)測的準(zhǔn)確率。

3.3 搭建了包含多個(gè)組學(xué)數(shù)據(jù)和多個(gè)聚類方法的癌癥共識分子亞型Web計(jì)算工具

復(fù)雜性疾病常由環(huán)境因素和遺傳性因素（多組學(xué)層次）共同作用引起。對認(rèn)知疾病發(fā)生的全面分析，對認(rèn)知疾病發(fā)生的進(jìn)程至關(guān)重要。多組學(xué)數(shù)據(jù)整合分析可以提高特征檢查的效率，提高疾病的預(yù)測精確度。癌癥共識分子亞型網(wǎng)絡(luò)計(jì)算工具可以將不一致的聚類方法融合到多個(gè)組學(xué)和聚類方法中，從而發(fā)現(xiàn)與癌癥共識分子亞型相關(guān)的生物標(biāo)志和相關(guān)診斷，有助于對醫(yī)療進(jìn)行針對性診斷。

4.可行性

近幾年來，隨著惡性功能腫瘤基因組學(xué)的迅速研究發(fā)展，與各種癌癥發(fā)病有關(guān)的基因組織科學(xué)分析數(shù)據(jù)也在迅速發(fā)展積累，這些基因組的科學(xué)分析數(shù)據(jù)與各種癌癥發(fā)病有關(guān)。為癌癥藥物的研發(fā)和精確醫(yī)學(xué)的發(fā)展創(chuàng)造了大量的機(jī)會。轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)是生物醫(yī)學(xué)的一個(gè)重要組成成分，在生物醫(yī)學(xué)和臨床應(yīng)用中得到了廣泛的應(yīng)用。而細(xì)胞擾動(dòng)表達(dá)譜測量的轉(zhuǎn)錄組在各種擾動(dòng)情況下的變化，通過對組織細(xì)胞不同的生理，病學(xué)，藥物作用等基因表達(dá)譜印記的對比分析，可以在不同的生理，病學(xué)作用和藥物作用中建立聯(lián)系。

5. 推廣前景

近幾年來，機(jī)器學(xué)習(xí)尤其是深度學(xué)習(xí)技術(shù)的發(fā)展，使得深度學(xué)習(xí)成為計(jì)算機(jī)視覺，語音識別，自然語言處理的成功。藥物大數(shù)據(jù)與深度學(xué)習(xí)相結(jié)合，將為生物醫(yī)學(xué)在包括藥物開發(fā)在內(nèi)的各個(gè)領(lǐng)域帶來新的發(fā)展機(jī)會。隨著基因測序、高通量基因芯片和低成本轉(zhuǎn)錄組技術(shù)的迅速發(fā)展，積累了大量關(guān)于藥物擾動(dòng)、基因沉默和癌癥的多組學(xué)資料，這些大量數(shù)據(jù)不僅對生物學(xué)基礎(chǔ)研究產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響，而且對藥物重定位、癌癥分子的分型等應(yīng)用研究也產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響并為癌癥大數(shù)據(jù)提供重要的機(jī)遇。

參考文獻(xiàn)：

[1]宋欣雨，文昱琦，劉禎，何松，伯曉晨 基于LINCS轉(zhuǎn)錄組大數(shù)據(jù)的藥物誘導(dǎo)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建【J】軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院 2018（06）

[2]宋欣雨 基于組學(xué)大數(shù)據(jù)的藥物重定位預(yù)測和癌癥共識分子亞型辨識【J】軍事科學(xué)院 2019

[3]熊阿珍，孟光興 藥物重定位候選藥物篩選路徑【J】中國醫(yī)藥工業(yè)雜志 2020（02）

作者簡介：

姓名：馮熙然，性別：女，籍貫：云南省昆明市西山區(qū)，出生年月：2002年10月28日，學(xué)歷：本科;研究方向：醫(yī)學(xué)影像技術(shù)

姓名：李思婷，性別：女，籍貫：福建省漳州市薌城區(qū)，出生年月：2001年11月12日，

學(xué)歷：本科;研究方向：醫(yī)學(xué)影像技術(shù)

姓名：趙娜，性別：女，籍貫：山東省威海市環(huán)翠區(qū)，出生年月：1991年10月10日，學(xué)歷：本科，職稱：講師，研究方向：臨床醫(yī)學(xué)

（山東協(xié)和學(xué)院? 山東? 濟(jì)南? 250000）