呼出氣一氧化氮濃度、誘導痰嗜酸粒細胞分數(shù)及二者聯(lián)合對咳嗽變異性哮喘與感染后咳嗽所致兒童慢性咳嗽的鑒別診斷價值

張鈺，張麗珍，申永旺，田君平，梁海聯(lián)，陳欣

兒童慢性咳嗽是指兒童出現(xiàn)咳嗽且持續(xù)4 周以上的一種臨床常見的呼吸系統(tǒng)疾?。?-2］，病因復雜，主要包括咳嗽變異性哮喘（CVA）、感染后咳嗽（PIC）、上氣道咳嗽綜合征（UACS）及胃食管反流性咳嗽（GERC）等，其中CVA、PIC在臨床上較常見［3］。CVA 與PIC 所致慢性咳嗽患兒的臨床表現(xiàn)相似，且均表現(xiàn)為氣道高反應性，因此肺功能檢查無法準確區(qū)分兩種致病原因。CVA 是一種特殊類型的哮喘，是導致兒童慢性咳嗽的主要病因，部分CVA 所致兒童慢性咳嗽可發(fā)展為典型哮喘，進而嚴重影響患兒的生活質量及身體發(fā)育；PIC 所致兒童慢性咳嗽具有自愈性，但若患兒同時合并細菌感染則可延長咳嗽時間，嚴重影響其日常生活。因此，早期鑒別CVA 與PIC 所致兒童慢性咳嗽有利于采取有針對性的治療措施以促進患兒快速康復。目前關于呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO）濃度及誘導痰嗜酸粒細胞分數(shù)在兒童慢性咳嗽病因中的鑒別診斷研究報道較多，但關于二者聯(lián)合的診斷價值相對較少。本研究旨在分析FeNO 濃度、誘導痰嗜酸粒細胞分數(shù)及二者聯(lián)合對CVA 與PIC 所致兒童慢性咳嗽的鑒別診斷價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年1 月—2019 年1 月定州市人民醫(yī)院兒科收治的慢性咳嗽患兒84 例，均符合《中國兒童慢性咳嗽診斷與治療指南（2013 年修訂）》［4］中的兒童慢性咳嗽診斷標準。納入標準：（1）年齡4～13 歲；（2）咳嗽持續(xù)時間＞4 周；（3）影像學檢查顯示無異常。排除標準：（1）近4 周內接受過糖皮質激素治療者；（2）無法完成FeNO 或誘導痰嗜酸粒細胞檢測者。根據(jù)病因將所有患兒分為CVA 組32 例和PIC 組52 例。CVA 組中男17 例，女15 例；平均年齡為（6.8±2.5）歲；平均體質指數(shù)（BMI）為（19.98±1.67）kg/m2；平均咳嗽時間為（1.39±0.27）個月。PIC 組中男31 例，女21 例；平均年齡為（7.0±2.9）歲；平均BMI為（20.18±1.43）kg/m2；平均咳嗽時間為（1.41±0.23）個月。兩組患兒性別（χ2=0.341）、年齡（t=0.362）、BMI（t=0.584）、咳嗽時間（t=0.680）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經定州市人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準（批準號：201802），患兒家屬對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標 （1）采用NIOX 測定系統(tǒng)檢測兩組患兒FeNO 濃度，具體操作方法：患兒排空肺內氣體后用嘴含住過濾器，指導其深吸氣并平穩(wěn)呼氣，設定呼氣流速為50 ml/s、時間為10 s，嚴格按照儀器說明書進行操作。（2）分別采用咳嗽癥狀積分表、視覺模擬評分法（VAS）評估兩組患兒日間、夜間咳嗽癥狀積分及VAS 評分［5］。（3）采用肺功能檢測儀檢測兩組患兒肺功能，包括用力肺活量（FVC）、第1 秒用力呼氣容積（FEV1）、第1 秒用力呼氣容積與用力肺活量比值（FEV1/FVC）及最大呼氣流量（PEF），檢測3 次并以患兒配合最好的結果為準。（4）比較兩組患兒誘導痰細胞檢查結果，具有操作方法：誘導前給予患兒清水漱口，之后行超聲霧化吸入3%高滲鹽水10 min，而后囑患兒將唾液吐凈并用力咯痰至培養(yǎng)皿，再在培養(yǎng)皿中加入4 倍痰液量體積的0.1%二硫蘇糖醇進行充分混合，37 ℃環(huán)境下溫浴10 min，3 000目濾網過濾，而后將濾液3 000 r/min 離心3 min（離心半徑10 cm），細胞沉淀涂片，固定后采用蘇木素-伊紅染色，并在顯微鏡下進行細胞分類計數(shù)，若患兒在誘導過程中出現(xiàn)不良反應如嘔吐、胸悶、氣促等，則立即停止誘導并給予對癥處理。

1.3 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 22.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗；計數(shù)資料分析采用χ2檢驗；繪制ROC 曲線以評價FeNO 濃度、誘導痰嗜酸粒細胞分數(shù)及二者聯(lián)合對CVA 與PIC 所致兒童慢性咳嗽的鑒別診斷價值。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 FeNO 濃度、咳嗽癥狀積分及VAS 評分 CVA 組患兒FeNO 濃度高于PIC 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患兒日間、夜間咳嗽癥狀積分及VAS 評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 肺功能指標 兩組患兒FVC、FEV1、FEV1/FVC 及PEF比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表2）。

2.3 誘導痰細胞檢查結果 CVA 組患兒誘導痰嗜酸粒細胞分數(shù)高于PIC 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患兒誘導痰淋巴細胞分數(shù)、中性粒細胞分數(shù)、巨噬細胞分數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表3）。

2.4 ROC 曲線 ROC 曲線顯示，F(xiàn)eNO 濃度、誘導痰嗜酸粒細胞分數(shù)及二者聯(lián)合鑒別診斷CVA 與PIC 所致兒童慢性咳嗽的曲線下面積（AUC）分別為0.725〔95%CI（0.623，0.827）〕、0.718〔95%CI（0.599，0.836）〕 及0.757〔95%CI（0.661，0.853）〕；二者聯(lián)合鑒別診斷CVA 與PIC 所致兒童慢性咳嗽的AUC 大于FeNO 濃度、誘導痰嗜酸粒細胞分數(shù)，差異有統(tǒng)計學意義（Z 值分別為2.563、2.864，P 值分別為0.018、0.015，見圖1、表4）。

表1 兩組患兒FeNO 濃度、咳嗽癥狀積分及VAS 評分比較Table 1 Comparison of FeNO concentration，cough symptom score and VAS score between the two groups

表1 兩組患兒FeNO 濃度、咳嗽癥狀積分及VAS 評分比較Table 1 Comparison of FeNO concentration，cough symptom score and VAS score between the two groups

注：FeNO=呼出氣一氧化氮，VAS=視覺模擬評分法，CVA=咳嗽變異性哮喘，PIC=感染后咳嗽

組別 例數(shù) FeNO（ppb）日間咳嗽癥狀積分（分）夜間咳嗽癥狀積分（分）VAS 評分（分）CVA 組 32 45.98±5.78 3.45±1.34 5.34±2.84 7.56±2.84 PIC 組 52 33.89±2.45 3.32±1.02 5.98±3.23 7.94±2.43 t 值 13.302 0.503 0.922 0.009 P 值 ＜0.05 0.617 0.359 0.993

表2 兩組患兒肺功能指標比較Table 2 Comparison of index of pulmonary function between the two groups

表2 兩組患兒肺功能指標比較Table 2 Comparison of index of pulmonary function between the two groups

注：FVC=用力肺活量，F(xiàn)EV1= 第1 秒用力呼氣容積，F(xiàn)EV1/FVC=第1 秒用力呼氣容積與用力肺活量比值，PEF=最大呼氣流量

組別 例數(shù) FVC（L） FEV1（L） FEV1/FVC（%） PFF（L） CVA 組 32 1.35±0.24 1.23±0.34 87.31±12.33 2.04±0.87 PIC 組 52 1.41±0.29 1.28±0.45 89.63±15.32 2.13±1.08 t 值 0.981 0.540 0.724 0.398 P 值 0.329 0.591 0.471 0.692

表3 兩組患兒誘導痰細胞檢查結果比較%）Table 3 Comparison of induced sputum cytoscopy results between the two groups

表3 兩組患兒誘導痰細胞檢查結果比較%）Table 3 Comparison of induced sputum cytoscopy results between the two groups

組別 例數(shù) 嗜酸粒細胞分數(shù) 淋巴細胞分數(shù) 中性粒細胞分數(shù) 巨噬細胞分數(shù)CVA 組 32 0.128±0.087 0.026±0.013 0.523±0.098 0.522±0.105 PIC 組 52 0.054±0.011 0.035±0.024 0.573±0.124 0.498±0.099 t 值 13.302 1.950 1.937 1.054 P 值 ＜0.05 0.055 0.056 0.295

表4 FeNO 濃度、誘導痰嗜酸粒細胞分數(shù)及二者聯(lián)合對CVA 與PIC所致兒童慢性咳嗽的鑒別診斷價值Table 4 Differential diagnostic value of FeNO concentration，induced sputum eosinophils ratio and combination of the above two on chronic cough caused by CVA and by PIC in children

圖1 FeNO 濃度、誘導痰嗜酸粒細胞分數(shù)及二者聯(lián)合對CVA 與PIC所致兒童慢性咳嗽鑒別診斷價值的ROC 曲線Figure 1 ROC curve for differential diagnostic value of FeNO concentration，induced sputum eosinophils ratio and combination of the above two on chronic cough caused by CVA and by PIC in children

3 討論

兒童慢性咳嗽是兒童最常見的就診原因。流行病學調查顯示，廣東省中山地區(qū)2～12 歲兒童慢性咳嗽發(fā)生率約為6.59%［6］，冀北壩上及接壩地區(qū)2～12 歲兒童慢性咳嗽發(fā)生率約為8.45%［7］。CVA、PIC 是誘發(fā)兒童慢性咳嗽的主要病因，其中CVA 是哮喘的一種特殊類型，發(fā)生率約占兒童慢性咳嗽病因的33.33%［8］，患兒主要臨床表現(xiàn)為刺激性干咳，無明顯肺部陽性體征及影像學改變，因此臨床誤診率較高；PIC 所致慢性咳嗽患兒呼吸道感染癥狀消失后仍存在咳嗽癥狀，肺部無明顯異常改變，發(fā)病年齡主要集中在3～6 歲［9］。CVA 與PIC所致慢性咳嗽患兒均存在氣道高反應性，但其治療方案存在較大差異，因此誤診誤治不僅會加重患兒家庭的經濟負擔，還會嚴重危害患兒身心健康［10-11］，故早期鑒別兒童慢性咳嗽病因并給予有針對性的治療措施對改善患兒預后具有重要意義。

本研究結果顯示，兩組患兒日間、夜間咳嗽癥狀積分及VAS 評分、FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF 間無統(tǒng)計學意義，與既往研究結果一致［4］，可見CVA 與PIC 所致兒童慢性咳嗽患兒臨床癥狀及肺功能相似。在臨床實際操作中，兒童尤其是年齡＜5 歲患兒依從性差，因此肺功能檢查存在一定困難。臨床常采用支氣管激發(fā)試驗診斷CVA，但試驗操作復雜，對研究人員的技術要求較高，且易誘發(fā)氣管痙攣，因此其在基層醫(yī)院中的應用受限。FeNO 是由呼吸道上皮細胞在炎癥刺激下產生的NO，其中以嗜酸粒細胞介導的炎性反應誘導呼吸道上皮細胞產生的NO 最多［12］，因此FeNO 可較敏感地反映嗜酸粒細胞導致的氣道炎性反應程度，另外FeNO 濃度檢測無創(chuàng)且安全，因此常用于哮喘等疾病的診斷和治療效果評估［13］。研究表明，F(xiàn)eNO 濃度對CVA 亦具有一定的診斷價值［14］。嗜酸粒細胞是一種重要的氣道炎性因子，研究表明，CVA 患兒誘導痰嗜酸粒細胞分數(shù)高于正常對照組，且誘導痰嗜酸粒細胞分數(shù)越高則提示患兒喘息發(fā)生率越高［15］。高滲鹽水誘導痰細胞檢查是一種無創(chuàng)、安全、可靠的氣道炎癥評價方法，而誘導痰細胞學計數(shù)可更直接、客觀地反映氣道炎癥情況，為臨床診斷提供方向。目前FeNO 和誘導痰嗜酸粒細胞分數(shù)在支氣管哮喘的診斷中發(fā)揮著重要作用，本研究結果顯示，CVA 組患兒FeNO 濃度、誘導痰嗜酸粒細胞分數(shù)高于PIC 組，究其原因可能為PIC 的發(fā)病原因是以中性粒細胞升高為主的慢性炎癥，因此FeNO 和誘導痰嗜酸粒細胞在兩種疾病中存在明顯差異。本研究結果還顯示，二者聯(lián)合鑒別診斷CVA 與PIC 所致兒童慢性咳嗽的AUC 大于FeNO 濃度、誘導痰嗜酸粒細胞分數(shù)，表明FeNO 濃度聯(lián)合誘導痰嗜酸粒細胞分數(shù)對CVA、PIC 所致兒童慢性咳嗽的鑒別診斷價值更高。

綜上所述，F(xiàn)eNO 濃度、誘導痰嗜酸粒細胞分數(shù)對CVA與PIC 所致兒童慢性咳嗽具有一定鑒別診斷價值，且二者聯(lián)合的鑒別診斷價值更高；但本研究樣本量較小、觀察指標少，研究結果存在一定偏倚，因此需擴大樣本量、增加觀察指標進一步驗證結果結論。

作者貢獻：張鈺進行文章的構思與設計、研究的實施與可行性分析，并對文章整體負責、監(jiān)督管理；張麗珍、梁海聯(lián)進行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；申永旺、田君平進行結果的分析與解釋；陳欣負責撰寫論文、論文的修訂、文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。