單基因遺傳性腦小血管病的研究進(jìn)展

李瑩，喻明，，陳小容，徐磊

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是一種腦小靜脈、小動(dòng)脈及其穿支動(dòng)脈、毛細(xì)血管等病變導(dǎo)致的腦功能損傷綜合征，可引發(fā)大腦白質(zhì)、灰質(zhì)核團(tuán)等病變［1］。CSVD 主要病理改變?yōu)槟X小血管呈淀粉樣或纖維素樣變性、狹窄、閉塞或出血，進(jìn)而出現(xiàn)新發(fā)皮質(zhì)下梗死、腦白質(zhì)高信號(hào)、腔隙性梗死、微出血、血管周圍間隙擴(kuò)大及腦萎縮［2］。相關(guān)研究表明，年齡、吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥等是CSVD 的危險(xiǎn)因素，但CSVD 具體發(fā)病機(jī)制目前尚不完全明確，部分患者受遺傳因素影響［3-4］。

CSVD 是導(dǎo)致認(rèn)知障礙的重要原因之一［5］。根據(jù)單基因遺傳病導(dǎo)致血管病變的機(jī)制可將CSVD 分為血管平滑肌細(xì)胞病〔包括伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病（CADASIL）、伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體隱性遺傳性腦動(dòng)脈?。–ARASIL）〕、血管間質(zhì)性疾病〔包括腦淀粉樣血管?。–AA）、遺傳性膠原蛋白病〕、血管內(nèi)皮細(xì)胞病〔如染色體顯性遺傳視網(wǎng)膜血管病伴大腦白質(zhì)腦?。ˋD-RVLC）〕、血管代謝性疾病〔Fabry 病、線粒體腦肌病、乳酸酸中毒和卒中樣發(fā)作綜合征（MELAS）〕等，本文主要綜述了單基因遺傳性CSVD 的遺傳方式、病理特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)等，以期為臨床有效診治此類疾病提供參考。

1 血管平滑肌細(xì)胞病

1.1 CADASIL CADASIL 是 第19 號(hào) 染 色 體 上 的Notch 3 基因位點(diǎn)突變所致的一種常染色體顯性遺傳性CSVD［6］，其動(dòng)脈病變?yōu)榉堑矸蹣幼冃?、非?dòng)脈硬化性病變，可累及全身動(dòng)脈，患者常呈卒中樣表現(xiàn)。CADASIL 主要發(fā)病機(jī)制為Notch 3基因位點(diǎn)突變、類表皮生長(zhǎng)因子重復(fù)序列（EGFR）結(jié)構(gòu)改變及Notch 3 ECD 異常沉積［7］，其中Notch 3 基因位點(diǎn)突變包括框內(nèi)插入及缺失，剪切、錯(cuò)義突變，其中約95%為錯(cuò)義突變，80%基因位點(diǎn)突變?yōu)閴A基C →T，可進(jìn)一步導(dǎo)致EGFR結(jié)構(gòu)和功能改變，致使其有害性增加、復(fù)合物沉積及異常聚合物沉積而損傷腦小血管，導(dǎo)致小動(dòng)脈平滑肌壞死，造成血管壁增厚、管腔狹窄，但其具體致病機(jī)制尚未完全明確［8］；Notch3ECD 可使細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)多沉積，進(jìn)而對(duì)腦小血管造成多重毒性損傷［9］，因此臨床將Notch3ECD 蛋白異常沉積并于血管平滑肌細(xì)胞表面形成嗜鋨顆粒作為診斷CADASIL 的“金標(biāo)準(zhǔn)”［10］。

CADASIL 起病慢，好發(fā)于青年人群，主要臨床表現(xiàn)為認(rèn)知功能進(jìn)行性下降、先兆性偏頭痛、精神障礙、抑郁、情感障礙（為主）、躁狂、幻覺(jué)和妄想等［11］。有研究表明，50%以上認(rèn)知障礙患者可在65 歲前逐漸發(fā)展為癡呆［10］。CADASIL 所致認(rèn)知障礙患者主要表現(xiàn)為執(zhí)行力、注意力下降，與皮質(zhì)下梗死相關(guān)［11］，影像學(xué)檢查可見(jiàn)皮質(zhì)下多發(fā)腔隙性損傷［12］、腦室周圍和深部白質(zhì)廣泛異常白質(zhì)信號(hào)（顳葉及外囊常見(jiàn)），雙側(cè)顳葉前部和外囊受損對(duì)診斷CADASIL 致認(rèn)知障礙的敏感度和特異度均較高。有研究表明，約90%的CADASIL 致認(rèn)知障礙患者存在中重度顳葉前部受損，93%存在外囊受損［10］；顱腦磁共振成像（MRI）檢查可見(jiàn)腦部多發(fā)微出血，因此MRI 也是其重要的檢查手段。

1.2 CARASIL CARASIL 是第10 號(hào)染色體上的HTRA1 基因突變引起的常染色隱性遺傳性CSVD［13-14］，患者臨床表現(xiàn)、病理特征與CADASIL 相似，但CARASIL 病理表現(xiàn)為血管平滑肌缺失和排列紊亂，無(wú)嗜鋨顆粒及淀粉樣蛋白沉積。CARASIL 導(dǎo)致HTRA1 蛋白酶活性降低，成熟轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β 信號(hào)增多［15］，進(jìn)而促使組織纖維化，導(dǎo)致多功能蛋白聚糖和纖連蛋白EDA 結(jié)構(gòu)域在腦小血管內(nèi)膜大量沉積［16］。CARASIL 基因突變類型包括純合突變、無(wú)義/錯(cuò)義突變、雜合缺失、純合錯(cuò)義或無(wú)義等，CAI 等［17］發(fā)現(xiàn)CARASIL 一種新型突變?yōu)榧兒弦拼a突變（c.161_162insAG；p.Gly56Alafs*160），主要特征性表現(xiàn)為多發(fā)微出血。

CARASIL 是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳性CSVD，目前日本、中國(guó)及印度等東南亞國(guó)家病例報(bào)道較多，一般男性發(fā)病率高于女性。CARASIL 發(fā)病年齡主要為20～40 歲，多數(shù)患者在30 歲左右即出現(xiàn)進(jìn)行性認(rèn)知功能下降，約50%患者呈卒中樣發(fā)?。?8］。CARASIL 伴卒中樣反復(fù)發(fā)作或進(jìn)行性認(rèn)知功能下降者主要表現(xiàn)為注意力、執(zhí)行力、信息加工能力降低等，可進(jìn)一步發(fā)展為癡呆；CARASIL 無(wú)卒中樣發(fā)病者主要表現(xiàn)為假性球麻痹、癇性發(fā)作和錐體束征、情感障礙，非神經(jīng)系統(tǒng)癥狀主要表現(xiàn)為反復(fù)腰痛、關(guān)節(jié)退行性病變、椎間盤突出等［7］。CARASIL 患者顱腦MRI 檢查可見(jiàn)丘腦、基底核區(qū)或腦干腔隙性梗死，彌漫性腦白質(zhì)病變及多發(fā)皮質(zhì)下梗死［16］，疾病晚期可見(jiàn)彌漫性腦萎縮和微出血。

2 血管間質(zhì)性疾病

2.1 CAA CAA 是以β 淀粉樣蛋白（Aβ）沉積在軟腦膜和皮質(zhì)的中小動(dòng)脈、靜脈和毛細(xì)血管血管壁為病理改變的CSVD［19］。CAA 是非老年高血壓患者自發(fā)性腦出血的重要誘因［20］，患者主要臨床表現(xiàn)為認(rèn)知障礙、腦缺血發(fā)作及血管炎［21］，伴認(rèn)知障礙者腦白質(zhì)病變速度較快［22］。目前CAA 的具體發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，可能與載脂蛋白E（ApoE）表達(dá)致Aβ 在血管壁大量沉積有關(guān)。相關(guān)研究表明，大量Aβ 異常沉積于血管壁可介導(dǎo)血管免疫反應(yīng)，導(dǎo)致血管炎性反應(yīng)，進(jìn)而損傷血管內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞［23］。CAA 分為散發(fā)型和遺傳型，其中散發(fā)型CAA 常發(fā)生于非老年高血壓患者，發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而逐漸升高，CAA 并發(fā)認(rèn)知功能損傷患者的臨床特征與血管性癡呆相似［22］；有研究表明，散發(fā)型CAA 與α 抗糜蛋白酶基因、早老素基因、ApoE、腦啡肽酶基因突變有關(guān)［23］。遺傳型CAA 可分為冰島型腦出血伴淀粉樣病變、荷蘭型腦出血伴淀粉樣病變及家族性淀粉樣多發(fā)神經(jīng)病，其中冰島型腦出血伴淀粉樣病變是第20 號(hào)染色體半胱氨酸蛋白酶抑制劑C 突變所致的常染色體顯性遺傳病，其中亮氨酸被谷氨酸所替代并形成淀粉樣蛋白沉積于腦小動(dòng)脈或微動(dòng)脈［20］；荷蘭型腦出血伴淀粉樣病變是一種常染色體顯性遺傳病，臨床較多見(jiàn)，且發(fā)病年齡早于散發(fā)型CAA［21］，以血管性癡呆、反復(fù)出血及腦白質(zhì)病變?yōu)橹饕卣鳎患易逍缘矸蹣佣喟l(fā)神經(jīng)病是第18號(hào)染色體上甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因突變所致，易損傷直徑較小的自主神經(jīng)及感覺(jué)神經(jīng)，可導(dǎo)致腦出血、腦膜淀粉樣變或蛛網(wǎng)膜下腔出血［24］。

多數(shù)CAA 患者無(wú)明顯癥狀，僅少數(shù)出現(xiàn)腦出血、腦缺血發(fā)作、認(rèn)知障礙、癡呆、局灶性神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)作等［20］。相關(guān)研究表明，CAA 伴認(rèn)知障礙患者主要表現(xiàn)為特定認(rèn)知領(lǐng)域功能下降，可導(dǎo)致定向力、記憶力、計(jì)算力、注意力等認(rèn)知功能下降，尤其是感知速度及情感記憶損傷較重［20］。大部分阿爾茨海默病患者合并CAA，其中約50%認(rèn)知障礙患者可發(fā)展為老年癡呆［25］。CAA 影像學(xué)表現(xiàn)為皮質(zhì)下梗死或出血，其中采用MRI 檢查可見(jiàn)早期缺血、出血灶，磁敏感加權(quán)成像（SWI）較敏感［18］，額葉、頂葉、顳葉病灶較枕葉少，深部白質(zhì)、基底核區(qū)和丘腦極少受累［26］。

2.2 遺傳性膠原蛋白病 遺傳性膠原蛋白病是COL4A1/COL4A2 基因突變導(dǎo)致的可累及多組織器官的CSVD，COL4A1/COL4A2 編碼上的Ⅳ型膠原是腦血管內(nèi)皮細(xì)胞基底膜的主要成分［27］。

COL4A1 基因位于第13 號(hào)染色體，編碼為Ⅳ型膠原α1鏈，基因突變主要集中在編碼α 膠原蛋白區(qū)域序列的外顯子24～49 區(qū)域［28］，其中GLY-X-Y 序列突變較常見(jiàn)［18］，可導(dǎo)致甘氨酸殘基改變，進(jìn)而致使血管基底膜結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定［29］。膠原蛋白沉積在細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外而使腦小血管脆性增加，在一定條件下可導(dǎo)致出血［30］。有研究表明，遺傳性膠原蛋白病除與基因突變、腦出血相關(guān)外，基因的單核苷酸多態(tài)性還可能影響患者出血性卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［27］。COL4A1 基因突變可能是常染色體隱性遺傳或顯性遺傳，GOULD 等［31］研究表明，COL4A1 基因突變與常染色體顯性遺傳的小兒腦癱和腦室穿通畸形有關(guān)；劉子良等［15］研究表明，COL4A1 基因突變引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變包括自發(fā)性腦出血、偏頭痛、老年癡呆、小兒偏癱、癲癇、肌張力異常及精神障礙等。對(duì)于青年COL4A1 基因突變者，首發(fā)癥狀為卒中，此外還可出現(xiàn)血尿、肌痙攣、雷諾現(xiàn)象等。COL4A1 基因突變致CSVD 患者主要病理改變?yōu)槟X白質(zhì)病變、腔隙性腦梗死及微出血，部分患者出現(xiàn)視網(wǎng)膜動(dòng)脈病變、腎病、動(dòng)脈瘤等［15］。COL4A1 基因突變導(dǎo)致的不同表型取決于遺傳及環(huán)境因素，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)是其核心癥狀［18］，影像學(xué)主要表現(xiàn)為深部白質(zhì)多發(fā)缺血，其中出血與微出血較常見(jiàn)，部分可見(jiàn)腦室穿通畸形［32］。

COL4A2 基因突變?yōu)槌Ｈ旧w顯性遺傳性疾病，與COL4A1 基因呈成對(duì)分布，患者主要臨床表現(xiàn)與COL4A1 基因突變相似，但RANNIKM?E 等［29］研究表明，COL4A2 基因突變與癥狀性小血管病尤其是深部腦出血存在關(guān)聯(lián)，因此COL4A2 基因突變患者腦出血較常見(jiàn)。

3 血管內(nèi)皮細(xì)胞病

AD-RVLC 是視網(wǎng)膜血管病變和中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變參與的一種常染色體顯性遺傳性疾病，包括伴視網(wǎng)膜病-腎病-卒中的遺傳性內(nèi)皮細(xì)胞?。℉ERNS）、遺傳性血管視網(wǎng)膜?。℉VR）及大腦視網(wǎng)膜血管?。–RV）。AD-RVLC 是第3 號(hào)染色體上羧基末端TREX1 基因轉(zhuǎn)移（移碼突變）導(dǎo)致血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)受損而影響物質(zhì)交換，導(dǎo)致血管硬化甚至閉塞［33］。TREX1 基因突變有37 種，包括無(wú)義/錯(cuò)義突變18 種、大的插入1 種、小的缺失5 種、小的插入13 種［34］。AD-RVLC首先在中國(guó)報(bào)道，而關(guān)于TREX1 基因突變的相關(guān)報(bào)道較少，且TREX1 基因不同位點(diǎn)突變患者的臨床表現(xiàn)不同。近期有研究表明，TREX1 基因突變位點(diǎn)為c.531 C＞T、c.734dupC 時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致Aicardi-Goutieres 綜合征1 型、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、家族性凍瘡狼瘡等免疫系統(tǒng)疾病［35］。

HERNS 是一種極其罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳性疾病，早期表現(xiàn)為視神經(jīng)和腎臟損傷，并逐漸出現(xiàn)腦功能損傷等，其中神經(jīng)系統(tǒng)受累主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能損傷、短暫性腦缺血發(fā)作、癲癇、卒中、偏頭痛、情感障礙。HERNS 患者除有ADRVLC 表現(xiàn)外，還可出現(xiàn)高血壓、肝病、腎病及輕度雷諾現(xiàn)象等多器官受累表現(xiàn)，故又稱為AD-RVLC 和多系統(tǒng)損傷，其血管病理變化主要發(fā)生在額頂葉白質(zhì)、基底核區(qū)、腦橋及小腦［36］；影像學(xué)表現(xiàn)為不規(guī)則深部白質(zhì)增強(qiáng)病灶，有明顯水腫占位效應(yīng)，而后可逐漸發(fā)展為多發(fā)病灶［37］，造成腔隙性腦梗死。

4 血管代謝性疾病

4.1 Fabry 病 Fabry 病是一種進(jìn)展緩慢的X 染色體連鎖的遺傳鞘糖脂類代謝性疾病，是一種罕見(jiàn)的遺傳性溶酶體貯積癥［38］，主要因GLA 基因突變導(dǎo)致鞘糖脂積聚于血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞而使各器官受累。GLA 基因編碼上α-半乳糖苷酶A 突變可導(dǎo)致α-半乳糖苷酶A 活性降低，導(dǎo)致神經(jīng)酰胺三己糖苷（Gb3）沉積于神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、腎臟、心臟、眼等各系統(tǒng)細(xì)胞內(nèi)而引起血管壁改變，造成腦功能紊亂、血管壁擴(kuò)張，最終導(dǎo)致腦血管狹窄、閉塞，造成大腦局部血供減少、慢性腦白質(zhì)缺血、缺血性卒中及周圍神經(jīng)病變等［39］，且相應(yīng)病變組織細(xì)胞（包括腦小血管、眼、腎臟等）中可見(jiàn)嗜鋨樣髓樣小體［32］。

Fabry 病患者體內(nèi)堆積的Gb3 可通過(guò)血漿進(jìn)入神經(jīng)元，進(jìn)而影響離子通道蛋白等重要蛋白功能，引發(fā)周圍及中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷［38］，其中周圍神經(jīng)系統(tǒng)損傷包括神經(jīng)疼痛、肢體感覺(jué)異常、運(yùn)動(dòng)障礙、自主神經(jīng)受累（少汗或無(wú)汗），并常以神經(jīng)疼痛為首發(fā)癥狀；中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷表現(xiàn)為短暫性腦缺血發(fā)作和缺血性腦卒中［40］，其中缺血性腦卒中表現(xiàn)為顱內(nèi)多發(fā)小血管病變致眩暈、偏癱、偏盲、構(gòu)音障礙和共濟(jì)失調(diào)等［38］，也可表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)非特異性損傷，如認(rèn)知障礙、頭痛、注意力下降等［41］。Fabry 病患者腦血管損傷最易累及后循環(huán)系統(tǒng)血管，顱腦MRI 檢查可見(jiàn)雙側(cè)丘腦對(duì)稱性T2 呈高信號(hào)影，但影像學(xué)陽(yáng)性率較低［18］。有研究顯示，F(xiàn)abry 病患者存在進(jìn)展性腦白質(zhì)損傷，可能與認(rèn)知功能損傷和無(wú)癥狀性腦卒中有一定關(guān)系［42］。

4.2 MELAS MELAS 是一種罕見(jiàn)的母系遺傳病，主要由線粒體DNA 或核DNA 缺陷導(dǎo)致線粒體功能缺陷，該疾病患者神經(jīng)系統(tǒng)及肌肉損傷嚴(yán)重，可導(dǎo)致腦局部代謝紊亂和神經(jīng)元興奮性損傷［43］。線粒體DNA 缺陷或核DNA 缺陷為遺傳性或獲得性［44］，多數(shù)MELAS 患者基因突變?yōu)榫幋a亮氨酸t(yī)RNA 上A3243G 基因位點(diǎn)突變［45］。研究表明，同一位點(diǎn)突變的臨床表現(xiàn)可不同，不同位點(diǎn)堿基置換的臨床表現(xiàn)可相同［46］，提示MELAS 具有遺傳異質(zhì)性。相關(guān)研究表明，MELAS 患者肌肉組織活檢可見(jiàn)肌纖維大小不等及破碎的紅纖維；腦組織病理特征為腦組織海綿狀變性，病變神經(jīng)元有變性、缺失或繼發(fā)性脫髓鞘改變及星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖，周圍組織出現(xiàn)小片狀軟化或壞死、小血管異常增多，血管狹窄甚至閉塞［44］。

MELAS 患者發(fā)病年齡常＜45 歲，多伴神經(jīng)系統(tǒng)損傷，兒童主要臨床表現(xiàn)為癲癇、智力發(fā)育遲緩、頭痛等；成年人以認(rèn)知障礙為主，并可伴有卒中樣發(fā)作、頭痛、語(yǔ)言障礙、癲癇發(fā)作等，其他系統(tǒng)損傷可出現(xiàn)聽(tīng)力下降、肌無(wú)力、肌萎縮、運(yùn)動(dòng)不耐受、心肌病、腎病等［44］。MELAS 患者多有家族史，但典型的MELAS 家系患者較少，急性期患者顱腦MRI 檢查可見(jiàn)顳枕部皮質(zhì)下彌散加權(quán)成像（DWI）呈高信號(hào)影，大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)層狀壞死，此外還可表現(xiàn)為部分基底核區(qū)鈣化、腦室擴(kuò)大、腦萎縮［18］，病灶可隨治療逐漸縮小或消失。

5 小結(jié)

CSVD 是認(rèn)知障礙的重要原因之一，而遺傳是導(dǎo)致CSVD發(fā)生的重要因素。不同基因突變可致腦小血管結(jié)構(gòu)或功能改變而引發(fā)卒中、認(rèn)知功能下降等腦功能損傷表現(xiàn)。對(duì)于發(fā)病年齡早、出現(xiàn)典型腦功能損傷癥狀但缺乏相應(yīng)血管危險(xiǎn)因素患者需考慮遺傳性CSVD。

作者貢獻(xiàn)：李瑩進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文獻(xiàn)/資料收集、整理，負(fù)責(zé)撰寫論文；喻明進(jìn)行文章的可行性分析，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；陳小容進(jìn)行論文及英文的修訂；徐磊負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

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