重組人表皮生長(zhǎng)因子凝膠在肛門區(qū)域手術(shù)后難愈合創(chuàng)面的應(yīng)用效果研究

叢章龍 鞏悅

[摘要] 目的 比較重組人表皮生長(zhǎng)因子凝膠（rhEGF）和康復(fù)新液外用在肛門區(qū)域手術(shù)后難愈合創(chuàng)面的應(yīng)用效果。 方法 選取2017年5月～2019年12月我院肛腸科肛門直腸良性疾病手術(shù)后難愈合創(chuàng)面患者45例進(jìn)行回顧性研究，患者自愿選擇分配到rhEGF組或康復(fù)新組。觀察指標(biāo)為用藥前、用藥后3 d、7 d及14 d的創(chuàng)面面積、愈合時(shí)間、創(chuàng)面分泌物評(píng)分、創(chuàng)面毛細(xì)血管含量，以及有無創(chuàng)面過敏紅腫、周圍皮膚發(fā)生濕疹、糜爛、滲出及瘙癢等不良反應(yīng)。 結(jié)果 用藥前、用藥3 d和7 d時(shí)，兩組創(chuàng)面面積變化情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;用藥第14天rhEGF組創(chuàng)面毛細(xì)血管含量增多，創(chuàng)面面積小于康復(fù)新組（P<0.05），愈合時(shí)間短于康復(fù)新組，創(chuàng)面分泌物評(píng)分高于康復(fù)新組（P<0.05）。手術(shù)4周后統(tǒng)計(jì)rhEGF組平均愈合時(shí)間為（14.30±2.74）d，短于康復(fù)新組的（17.21±3.67）d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）?？祻?fù)新組有2例出現(xiàn)創(chuàng)面周圍皮膚濕疹、瘙癢，經(jīng)對(duì)癥處理好轉(zhuǎn)。 結(jié)論 康復(fù)新液和rhEGF均含有生長(zhǎng)因子，可以促進(jìn)傷口愈合，但在機(jī)制、時(shí)機(jī)和效果上存在差異。rhEGF的主要作用是促進(jìn)上皮的再上皮化及促進(jìn)中期或后期愈合傷口。

[關(guān)鍵詞] 肛門直腸良性疾病;難愈合創(chuàng)面;重組人表皮生長(zhǎng)因子凝膠;康復(fù)新液

[中圖分類號(hào)] R657.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2020）34-0023-03

[Abstract] Objective To compare the efficacy of recombinant human epidermal growth factor gel （rhEGF） and Kangfuxin fluid in refractory wounds of the anal area after surgery. Methods A total of 45 patients with refractory wounds after surgery for anorectal benign disease in the Department of Proctology in our hospital from May 2017 to December 2019 were retrospectively analyzed. The patients were voluntarily assigned to rhEGF group or Kangfuxin group. The wound surface area before and 3， 7 and 14 days， healing time， wound secretions scores and wound capillary contents healing time after administration were observed. The adverse reactions including the presence of wound allergy， redness， eczema， erosion， exudation and pruritus on the surrounding skin were observed. Results There was no statistically significant difference in the wound area of the two groups before， 3 days and 7 days after medication（P>0.05）. On the 14th day of medication， the capillary content of the wound in rhEGF group increased， and the wound area was smaller than that of the Kangfuxin group， healing time was shorter than that of the kangfuxin group， the wound secretion score of rhEGF group was higher than that of the Kangfuxin group（P<0.05）. Four weeks after surgery， the average healing time was（14.30±2.74） days in rhEGF group shorter than（17.21±3.67） days in the Kangfuxin group. The difference between the two groups was significant（P<0.05）. There were 2 cases of eczema and itchy skin around the wound in the Kangfuxin group. Symptoms were improved after treatment. Conclusion Both rhEGF and Kangfuxin contain growth factors， which can promote wound healing， but there are differences in mechanism， timing and effect. The main role of rhEGF is to promote re-epithelialization of the epithelium， and promote intermediate or late wound healing.

[Key words] Anorectal benign disease; Difficult healing wound; Recombinant human epidermal growth factor gel; Kangfuxin Liquid

大部分肛門直腸良性疾?。ㄈ绺亓?、肛瘺、痔瘡及肛周膿腫等）由于解剖及生理功能的特點(diǎn)，其手術(shù)方式不得不采用開放式切口。對(duì)于范圍較大的病變，采用較大切口、頻繁排便、合并糖尿病等基礎(chǔ)疾病，均會(huì)導(dǎo)致術(shù)后切口愈合延遲，超過4周的皮膚組織缺損不愈合/無愈合傾向即為慢性難愈合創(chuàng)面[1]。這類患者療程長(zhǎng)、返回正常生活和工作的時(shí)間延遲，給患者帶來較大負(fù)擔(dān)。本研究對(duì)我院肛腸科2017年5月～2019年12月治療的肛門直腸良性疾病手術(shù)后難愈合創(chuàng)面患者45例進(jìn)行回顧性研究，分析不同處理方法的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

本研究中包括肛周膿腫12例、肛瘺18例，混合痔9例，肛裂2例，骶尾部膿腫或藏毛竇4例。病例納入標(biāo)準(zhǔn)及手術(shù)方式均參照2016年版美國(guó)結(jié)直腸外科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ASCRS）《肛周膿腫、肛瘺和直腸陰道瘺治療指南》[2]和ASCRS《結(jié)直腸外科學(xué)》。肛周膿腫進(jìn)行單純切開引流，切開引流同期行瘺管切開術(shù);肛瘺行緩慢切割掛線術(shù);肛裂行切除內(nèi)括約肌松解術(shù);混合痔行外切內(nèi)扎治療;骶尾部膿腫行切開排膿;藏毛竇行臀溝抬高皮瓣推移等規(guī)范術(shù)式。排除終末期惡性腫瘤的肛門直腸周圍或骶尾部膿腫切開排膿患者[3]。納入術(shù)后超過4周創(chuàng)面無愈合傾向的患者，患者及家屬知情同意，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有患者分別采用重組人表皮生長(zhǎng)因子凝膠（rhEGF）和康復(fù)新液外用，其中rhEGF組22例，康復(fù)新組23例。rhEGF組男16例，女6例;年齡21～69歲，平均（39.2±9.6）歲;創(chuàng)面面積5～9 cm2，平均（7.6±0.3）cm2;合并糖尿病3例，合并非終末期惡性腫瘤1例?？祻?fù)新組男13例，女10例;年齡18～71歲，平均（41.3±12.6）歲;創(chuàng)面面積4.7～13.0 cm2，平均（7.5±0.5）cm2;合并糖尿病5例、非終末期惡性腫瘤2例。兩組的性別、年齡、切口情況等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。糖尿病患者經(jīng)過前期住院治療，血糖已控制平穩(wěn)，空腹血糖6.9～7.8 mmol/L。

1.2 方法

所有觀察對(duì)象換藥時(shí)均清除創(chuàng)面腐肉、壞死組織及愈合不良組織等，包括清除突出的肉芽組織，保留活性組織，必要時(shí)需要多次清創(chuàng)。每次用藥前用生理鹽水棉球清潔并擦干創(chuàng)面，于早、晚各用藥1次，每次用藥最好在排便后，并用溫水坐浴。rhEGF組創(chuàng)面處涂抹rhEGF凝膠（桂林華諾威基因藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20020112，10萬(wàn)IU/支），視創(chuàng)面大小覆蓋創(chuàng)面表層;康復(fù)新組使用4 cm×8 cm無菌紗條浸透康復(fù)新液（京新藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z15020805，批號(hào)：190619， 30 mL/瓶），送入肛管或緊貼覆于創(chuàng)面，以無菌紗布敷蓋固定。兩組均治療2～3周。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

測(cè)量用藥前、用藥后3、7及14 d的創(chuàng)面面積，不規(guī)則創(chuàng)面以創(chuàng)面最大長(zhǎng)徑和最大寬度模擬計(jì)算，以上皮組織生長(zhǎng)至完全上皮化時(shí)為治愈，記錄新上皮覆蓋的時(shí)間為愈合時(shí)間。用藥后7 d時(shí)進(jìn)行創(chuàng)面分泌物評(píng)分：①0分為無分泌物，表面敷料無浸濕;②1分為分泌物少，敷料浸濕表面<1/3;③2分為中等量分泌物，敷料浸濕1/3～2/3;④3分為大量分泌物，敷料浸濕>2/3。創(chuàng)面毛細(xì)血管含量的病理學(xué)觀察：在用藥后第14 d換藥時(shí)，取0.4 cm2創(chuàng)面肉芽組織進(jìn)行HE染色，在400倍光鏡下隨機(jī)選取6個(gè)視野，計(jì)算每個(gè)視野內(nèi)有完整管腔的毛細(xì)血管數(shù)，取其平均數(shù)。觀察有無創(chuàng)面過敏紅腫、周圍皮膚發(fā)生濕疹、糜爛、滲出及瘙癢等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組均無復(fù)發(fā)或竇道產(chǎn)生，所有患者入組用藥后3周內(nèi)均達(dá)到愈合標(biāo)準(zhǔn)。用藥前、用藥3 d時(shí)和用藥7 d時(shí)，兩組創(chuàng)面面積變化情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。用藥第14天，rhEGF組的愈合時(shí)間短于康復(fù)新組，且創(chuàng)面分泌物評(píng)分、創(chuàng)面面積顯著小于康復(fù)新組，創(chuàng)面毛細(xì)血管含量多于康復(fù)新組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2?？祻?fù)新組有2例出現(xiàn)創(chuàng)面周圍皮膚濕疹、瘙癢，經(jīng)過創(chuàng)面周圍皮膚涂抹氧化鋅軟膏，3～5 d后癥狀緩解或消失，并未影響愈合進(jìn)程。

3討論

肛門區(qū)域難愈合創(chuàng)面是指肛門疾病手術(shù)后，因各種原因未能在正常的愈合時(shí)間內(nèi)達(dá)到肛管解剖和功能上的完整而經(jīng)久難愈的病理狀態(tài)[4]。肛門的日常排便功能特殊性使其術(shù)后延遲愈合/難愈合比較常見?？祻?fù)新液是從美洲大蠊干燥蟲體提取的含有多種氨基酸成分的活性物質(zhì)，可通過促進(jìn)成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞的增殖與分化來有效參與創(chuàng)面損傷的修復(fù)，并能分泌白介素、干擾素等生物活性物質(zhì)，減輕炎癥水腫，改善微循環(huán)，從而促進(jìn)愈合[5]?？祻?fù)新液還能有效調(diào)控凋亡基因的趨化、提高透明質(zhì)酸、蛋白聚糖的表達(dá)，加速難愈合創(chuàng)面的修復(fù)進(jìn)程[6]?？祻?fù)新液廣泛應(yīng)用于外敷創(chuàng)面換藥及內(nèi)服治療消化道潰瘍等，其對(duì)促進(jìn)愈合有一定效果[7]。觀察病例中，少數(shù)患者有局部瘙癢、濕疹，因此換藥時(shí)藥液覆蓋創(chuàng)面即可，避免溢出刺激皮膚，且液體劑型藥物敷于創(chuàng)面后不能長(zhǎng)時(shí)間保留。為尋求更加快速的康復(fù)方案，本研究比較了rhEGF與康復(fù)新液對(duì)難愈合肛門創(chuàng)面的影響。生長(zhǎng)因子廣泛存在于生物體內(nèi)，通過與表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）結(jié)合，刺激受體自身磷酸化及細(xì)胞內(nèi)其他蛋白質(zhì)的絡(luò)氨酸磷酸化，以發(fā)揮創(chuàng)面修復(fù)的作用。EGFR主要存在于成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞膜[8]。創(chuàng)面愈合是細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等一系列保持精細(xì)平衡的互相重疊的復(fù)雜過程，表皮生長(zhǎng)因子通過促進(jìn)上皮細(xì)胞的增殖及分化、抑制上皮細(xì)胞的凋亡發(fā)揮作用[9]。rhEGF是采用生物DNA重組技術(shù)生產(chǎn)的高純度重組人表皮生長(zhǎng)因子的衍生物，作為一種細(xì)胞生長(zhǎng)因子，其同樣能刺激靶細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)或成纖維細(xì)胞的合成，具有組織修復(fù)、促進(jìn)創(chuàng)面愈合的作用[10]。局部應(yīng)用rhEGF的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ惋@示，rhEGF還具有免疫調(diào)節(jié)作用，能抑制與糖尿病愈合有關(guān)的炎癥反應(yīng)，改善糖尿病患者的創(chuàng)面修復(fù)[11]。尤其在創(chuàng)面愈合的中后期，rhEGF通過促進(jìn)上皮細(xì)胞移行至表層，先形成單細(xì)胞層，然后有絲分裂形成復(fù)層上皮細(xì)胞，從而促進(jìn)創(chuàng)面的上皮化，以達(dá)到愈合目的。同時(shí)rhEGF通過介導(dǎo)增殖肌成纖維細(xì)胞，促使膠原纖維的排列更接近于人的排列，進(jìn)而促進(jìn)創(chuàng)面收斂閉合[12]。且凝膠劑型能夠覆蓋創(chuàng)面，形成濕潤(rùn)的薄膜，避免創(chuàng)面干燥與紗布粘連引起的換藥時(shí)牽拉疼痛及再次損傷創(chuàng)面[13]。

人體中EGF的含量較低，因此采用外源性rhEGF治療肛周難愈合創(chuàng)面以補(bǔ)充內(nèi)源性EGF的不足，對(duì)于啟動(dòng)和調(diào)控機(jī)體組織細(xì)胞的增殖、加速肛門區(qū)域創(chuàng)面修復(fù)具有重要的臨床意義[14]。通過對(duì)本研究中病例的觀察、計(jì)算創(chuàng)面面積和愈合時(shí)間、觀察創(chuàng)面分泌物評(píng)分和創(chuàng)面毛細(xì)血管含量，在用藥中后期，rhEGF組創(chuàng)面愈合時(shí)間明顯短于康復(fù)新組?？祻?fù)新液和rhEGF都含有生長(zhǎng)因子，可以促進(jìn)傷口愈合，但在機(jī)制、時(shí)機(jī)和效果上存在差異。rhEGF與傷口附近基礎(chǔ)膜上的EGF受體結(jié)合，而后促進(jìn)堿性膜細(xì)胞分離和過渡，有絲分裂可加速傷口上皮形成單層細(xì)胞的分層上皮細(xì)胞[15]。EGF的主要作用是促進(jìn)上皮的再上皮化，促進(jìn)中期或后期愈合傷口[16-17]，因此rhEGF對(duì)封閉肛門區(qū)域難愈合傷口有一定的作用。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Dong W，Xiao YR，Wu MJ.Thoughts and principles of diagnosis and treatment of chronic refractory wounds in China[J].Chinese Journal of Burns，2018，34（12）：868-873.

[2] Vogel JD，Johnson EK，Morris AM，et al.Clinical practice guideline for the management of anorectal abscess，fistula-in-ano，and rectovaginal fistula[J].Dis Colon Rectum，2016，59（12）：1117-1133.

[3] 陳少全，劉文熾，張?jiān)僦兀?封閉式負(fù)壓沖吸裝置在高位肛周膿腫治療中的應(yīng)用[J].中華胃腸外科雜志，2019， 22（4）：364-369.

[4] 鄭旺，肖志波，王瑜，等.老年患者難愈創(chuàng)面的研究進(jìn)展[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2016，36（1）：210-213.

[5] 林海玲，李國(guó)堅(jiān)，吳繼周.磷酸鋁凝膠、康復(fù)新液對(duì)溶血卵磷脂相關(guān)反流性食管炎模型大鼠食管組織學(xué)和IL-8、PGE2的影響[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，35（4）：573-577.

[6] 朱建富，劉榮，黃媛莉.康復(fù)新液紗條聯(lián)合掛線術(shù)對(duì)肛周膿腫切口愈合及感染創(chuàng)面愈合的影響[J].中醫(yī)雜志，2019，60（5）：405-409.

[7] 曾娟妮，劉筱，耿越飛，等.美洲大蠊提取液對(duì)大鼠難愈合創(chuàng)面TGF-β1/Smads通路調(diào)控機(jī)制的研究[J].世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化-中藥研究，2019，21（3）：521-528.

[8] 譚倩，趙鑫，陳貝.生長(zhǎng)因子在創(chuàng)面愈合中的作用研究進(jìn)展[J].山東醫(yī)藥，2019，59（4）：106-109.

[9] Yanai R，Yamada N，Inui M，et al.Correlation of proliferative and anti-apoptotic effects of HGF，insulin，IGF-1，IGF-2，and EGF in SV40-transformed human corneal epithelial cells[J].Exp Eye Res，2006，83（1）：76-83.

[10] 鄭軍，黃曉元，韋星.重組人表皮生長(zhǎng)因子促進(jìn)大鼠皮膚創(chuàng)面愈合的研究[J].中華整形外科雜志，2005，21（5）：379-383.

[11] Garcia-Honduvilla N，Cifuentes A，Ortega MA，et al.Immuno-modulatory effect of local rhEGF treatment during tissue repair in diabetic ulcers[J].Endocr Connect，2018， 7（4）：584-594.

[12] Kwon YB，Kim HW，Roh DH，et al.Topical application of epidermal growth factor accelerates wound healing by myofibroblast proliferation and collagen synthesis in rat[J].J Vet Sci，2006，7（2）：105-109.

[13] 劉族安，夏照帆，唐洪泰，等.重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子凝膠對(duì)燒傷創(chuàng)面的療效研究[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2004，25（11）：1270-1271.

[14] Stojanovic A，Chen X，Jin N，et al.Safety and efficacy of epithelium-on corneal collagen cross-linking using a multifactorial approach to achieve proper stromal riboflavin saturation[J].J Ophthalmol，2012：498-435.

[15] 孫同柱，吳志谷，付小兵，等.重組人表皮生長(zhǎng)因子對(duì)大鼠皮膚生長(zhǎng)的影響[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2003，20（7）：665.

[16] 章錦成，葉鸝柳，張文振，等.后軀干瘢痕皮修復(fù)聯(lián)合血漿外敷對(duì)燒傷創(chuàng)面中細(xì)胞因子的影響[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2016，54（26）：12-15.

[17] Xing B，Wu F，Li T，et al.Experimental study of comparing rhEGF with rhbetaFGF on improving the quality of wound healing[J].Int J Clin Exp Med，2013，6（8）：655-661.

（收稿日期：2020-05-08）