Ni-Ti-LDHs納米片對(duì)阿司匹林的負(fù)載與緩釋

胡麗芳, 劉柳, 何杰, 孫志鵬, 陳小平

Ni-Ti-LDHs納米片對(duì)阿司匹林的負(fù)載與緩釋

胡麗芳, 劉柳, 何杰, 孫志鵬, 陳小平

(安徽理工大學(xué) 化學(xué)工程學(xué)院, 淮南 232001)

采用插層法和剝離–重組法制備了阿司匹林–雙金屬氫氧化物復(fù)合物(A-LDHs)和阿司匹林-雙金屬氫氧化物納米片復(fù)合物(A-LDHs-NS)。采用XRD、SEM、TG-DTG和FT-IR對(duì)復(fù)合物的形貌、載藥性能和載藥模型進(jìn)行表征。測定了阿司匹林在不同pH環(huán)境中從A-LDHs和A-LDHs-NS上的釋放性能。研究發(fā)現(xiàn), 實(shí)驗(yàn)制備的LDHs和LDHs-NS均具有明顯層狀結(jié)構(gòu)。LDHs-NS因具有較大的比表面積(187 m2·g–1)能負(fù)載更多的阿司匹林。同時(shí), LDHs-NS與阿司匹林之間有較強(qiáng)的相互作用, 載藥量為1.178 mmol·g–1, 釋放時(shí)間超過1440 min, 與對(duì)照組(20 min)相比, 表現(xiàn)出更優(yōu)異的緩釋性能, 且在pH為7.4的磷酸鹽緩沖溶液中緩釋性能比在pH為4.8中更強(qiáng)。本研究結(jié)果可以為二維材料在生物醫(yī)藥中的應(yīng)用提供參考。

阿司匹林；雙金屬氫氧化物納米片；負(fù)載；緩釋性能；相互作用模型

藥物控釋對(duì)于提高藥物療效、降低藥物的毒副作用以及減少給藥次數(shù), 以減輕病人的痛苦具有重要意義[1-3]。阿司匹林作為一種傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥, 近年來在高血壓、糖尿病以及惡性腫瘤等慢性疾病的預(yù)防和治療方面具有較好的藥效[4-6]。不過, 普通的阿司匹林在體內(nèi)快速水解成水楊酸后對(duì)胃腸道粘膜有刺激作用, 長期服藥可能導(dǎo)致胃潰瘍、胃出血等并發(fā)癥[7-8]。因此, 使用適當(dāng)?shù)乃幬镙d體實(shí)現(xiàn)阿司匹林的控釋, 有利于平衡阿司匹林血藥濃度、降低用藥頻率、減弱對(duì)胃腸道粘膜的刺激。

層狀雙金屬氫氧化物(LDHs)因其層板可調(diào)、層間離子可交換以及記憶效應(yīng)等特點(diǎn), 在阿司匹林的負(fù)載及緩釋方面具有廣泛應(yīng)用[9-13]。Carja等[14]通過共沉淀和重組兩種方法將阿司匹林與負(fù)載磁性FeO的層狀Mg-Al-LDHs復(fù)合, 構(gòu)建了阿司匹林與LDHs復(fù)合材料, 為藥物負(fù)載于LDHs提供了方法。呂鳳柱課題組[15]以層狀Zn-Al-LDHs為載體, 采用Carja方法構(gòu)建了與阿司匹林的復(fù)合材料, 并發(fā)現(xiàn)其在pH=6和pH=8時(shí)緩釋率分別為98.12%和81.22%, 在pH=8的環(huán)境中釋放更緩慢。這些研究在探索層狀材料用作藥物載體及其表征和評(píng)價(jià)方法方面具有開創(chuàng)意義, 但這些研究均未對(duì)阿司匹林的載藥量作定量研究。若緩釋載體的載藥量小、釋放快將導(dǎo)致藥效時(shí)間短；若載藥量小、釋放慢, 可能導(dǎo)致釋放濃度低于藥物的有效作用濃度, 達(dá)不到預(yù)防和治療效果；而載藥量大且釋放快, 則容易導(dǎo)致阿司匹林中毒。因此, 提高阿司匹林載藥量、降低釋放速度、調(diào)控載藥量與釋放速度之間的關(guān)系, 是藥物控釋載體材料需要解決的重要問題。

本研究以生物相容性良好[16]的Ni-Ti-LDHs作為本體材料, 通過剝離組裝法構(gòu)建了阿司匹林與LDHs納米片的復(fù)合物；通過控制納米片大的比表面積及充分暴露的負(fù)載活性位調(diào)節(jié)載藥量與釋放速度的關(guān)系, 實(shí)現(xiàn)了較大的載藥量和較好的緩釋性能。

1 實(shí)驗(yàn)方法

1.1 材料制備

Ni-Ti-LDHs納米片(Ni-Ti-LDHs-NS)溶膠的制備: 將0.5 g前體Ni-Ti-LDHs加入到100 mL甲酰胺溶液中, 使用超聲輔助剝片直至溶液中的固體充分分散, 采用9000 r·min–1離心, 得到綠色膠體溶液, 即為Ni-Ti-LDHs-NS溶膠。膠體溶液中加入200 mL的0.25 mol·L–1的NaOH溶液和800 mL的去離子水, 靜置至溶液中出現(xiàn)絮狀沉淀, 過濾、干燥即得Ni-Ti-LDHs-NS。Ni-Ti-LDHs的制備過程參見之前文獻(xiàn)報(bào)道[17]。

1.2 阿司匹林負(fù)載實(shí)驗(yàn)

按照阿司匹林與Ni-Ti-LDHs(或Ni-Ti-LDHs- NS溶膠)物質(zhì)的量的比為1 : 1、1 : 2、1 : 5的比例將兩者混合。60 ℃攪拌反應(yīng)2 h, 靜置24 h后將下層固體經(jīng)過濾、水洗及真空60 ℃干燥, 即得復(fù)合材料, 分別簡記為A-LDHs-1、A-LDHs-2、A-LDHs-5、A- LDHs-NS-1、A-LDHs-NS-2和A-LDHs-NS-5(A指阿司匹林)。

1.3 樣品表征

采用DX-2800型X射線衍射儀(丹東方圓儀器有限公司)表征樣品的晶型和微結(jié)構(gòu)。Cu靶, K輻射，波長0.15406 nm, 管壓40 kV, 管流30 mA。采用TESCAN VEGA 3 SBH型掃描電子顯微鏡(捷克TESCAN)表征樣品的形貌特征, 測試電壓30 kV。采用ASAP 2020型全自動(dòng)物理化學(xué)吸附儀(美國麥克)測試樣品的比表面積, 用高純氮?dú)庾鳛槲綒?。采用TGA/DSC 3+(梅特勒–托利多/METTOLER TOLEDO)表征樣品的熱穩(wěn)定性和載藥量, 氮?dú)鉃檩d氣, 以5 ℃·min–1的速度從25 ℃升溫至800 ℃。采用THERMO FISHER IN 10表征樣品的骨架結(jié)構(gòu)。用溴化鉀壓片, 光譜范圍: 4000~400 cm–1。

1.4 阿司匹林釋放實(shí)驗(yàn)

將50 mg復(fù)合物置于50 mL pH=4.8(或7.4)的PBS中, 37 ℃緩慢攪拌1440 min, 攪拌過程中取出部分混合組分, 經(jīng)離心去除下層固體后通過紫外–可見吸收光譜(島津公司UV-2500型紫外–可見分光光度計(jì))測試阿司匹林濃度, 記錄溶液中阿司匹林濃度與時(shí)間的變化關(guān)系。

2 結(jié)果與討論

2.1 樣品結(jié)構(gòu)分析

本實(shí)驗(yàn)制備的Ni-Ti-LDHs、Ni-Ti-LDHs-NS及相應(yīng)復(fù)合物的XRD圖譜如圖1所示。由圖1(a)可以看出本實(shí)驗(yàn)合成得到的Ni-Ti-LDHs出現(xiàn)了典型的水滑石(003)、(010)特征衍射峰, 表明獲得了多晶結(jié)構(gòu)且結(jié)構(gòu)完整[18]。圖中位于8.37°、16.52°和24.36°處的衍射峰, 分別對(duì)應(yīng)Ni-Ti-LDHs的(003)、(006)和(009)晶面, 表明Ni-Ti-LDHs具有完整的層狀結(jié)構(gòu), 通過布拉格方程(=2sin)可計(jì)算Ni-Ti-LDHs (003)晶面的間距為1.06 nm。

與阿司匹林復(fù)合后, A-LDHs-1、A-LDHs-2和A-LDHs-5的XRD圖譜與Ni-Ti-LDHs基本一致, 說明復(fù)合物仍保存著明顯的層狀結(jié)構(gòu)。復(fù)合后(003)晶面的特征峰向小角度移動(dòng), 其層間距增大, 說明阿司匹林成功插入了LDHs層間。隨著阿司匹林復(fù)合量的增加, 復(fù)合物層間距也相應(yīng)增大。

圖1 樣品的XRD圖譜

(a) Ni-Ti-LDHs; (b) A-LDHs-1; (c)A-LDHs-2; (d) A-LDHs-5; (e) Ni-Ti-LDHs-NS; (f) A-LDHs-NS-1; (g) A-LDHs-NS-2; (h) A-LDHs-NS-5

通過超聲輔助剝片法制備的Ni-Ti-LDHs-NS的XRD圖譜如圖1(e)所示。圖1(e)顯示, 剝片沉積后與Ni-Ti-LDHs相比, 雖樣品的結(jié)晶度有所下降, 但仍保持了明顯的層狀結(jié)構(gòu)。層間距由剝片前的1.06 nm增加至1.15 nm, 這可能是由于在組裝過程中有大量水分子進(jìn)入層間。

Ni-Ti-LDHs-NS與阿司匹林復(fù)合后, 層狀結(jié)構(gòu)不明顯, 在20°~30°處出現(xiàn)典型的無定型特征峰, 推測為沉積過程中加入阿司匹林使其包裹了Ni-Ti- LDHs-NS, 因而較難形成層狀結(jié)構(gòu)。

為更好地觀察實(shí)驗(yàn)所制備的樣品形貌, 圖2展示了其SEM照片。圖2(a)顯示Ni-Ti-LDHs具有密實(shí)的片狀堆積結(jié)構(gòu), 剝離成納米片后依然保持片狀堆積結(jié)構(gòu), 堆積程度較松弛(圖2(c))。Ni-Ti-LDHs和Ni-Ti-LDHs-NS與阿司匹林復(fù)合后, 樣品表面出現(xiàn)大量絮狀物質(zhì), 可能是阿司匹林在樣品表面吸附的結(jié)果(圖2(b, d))。兩種復(fù)合物相比, 盡管A-LDH-1表面被絮狀物包裹, 但依然能觀察到其片狀的堆積結(jié)構(gòu), 而A-LDHs-NS-1表面被絮狀物包裹后較難分辨出片狀堆積結(jié)構(gòu)。這些結(jié)果與XRD的分析結(jié)果一致。

2.2 載藥性能分析

載藥性能是評(píng)價(jià)藥物載體性能優(yōu)劣的一個(gè)重要因素, 通過熱重法計(jì)算無機(jī)藥物載體載藥量簡便易行[19]。將復(fù)合物的熱重曲線同復(fù)合前的熱重曲線相比較, 復(fù)合物熱重曲線中多出來的失重區(qū)域通常被認(rèn)為是負(fù)載藥物的失重。實(shí)驗(yàn)制備樣品的TG-DTG曲線如圖3所示。圖3(a~d)和圖3(f~h)中的DTG曲線上均出現(xiàn)了3個(gè)極小值, 分別在40、270和280 ℃左右, 說明幾個(gè)樣品的失重趨勢一致。圖3(e)中DTG曲線在130和220 ℃處新增兩個(gè)極值。推測這是因?yàn)镹i-Ti-LDHs-NS吸附活性位完全暴露在表面, 能吸附更多物理水及其他物質(zhì)。根據(jù)圖3所得結(jié)果計(jì)算, 扣除Ni-Ti-LDHs和Ni-Ti-LDHs-NS自身的失重區(qū)間, A-LDHs-1、A-LDHs-2、A-LDHs-5、A-LDHs- NS-1、A-LDHs-NS-2和A-LDHs-NS-5的失重率(即阿司匹林載藥率)分別是5.82%、5.45%、4.93%、17.98%、10.60%和4.99%。

圖2 制備樣品的SEM照片

(a) Ni-Ti-LDHs; (b) A-LDH-1; (c) Ni-Ti-LDHs-NS; (d)A-LDHs-NS-1

Ni-Ti-LDHs與阿司匹林按照物質(zhì)的量的比1 : 1、1 : 2和1 : 5復(fù)合時(shí)能分別可負(fù)載阿司匹林0.341、0.312和0.287 mmol·g–1。相比投料量1.475、0.738和0.295 mmol·g–1可以發(fā)現(xiàn), 物質(zhì)的量的比為1 : 5的復(fù)合物由于阿司匹林的比例過小, 阿司匹林幾乎全部同Ni-Ti-LDHs結(jié)合。另外, 隨著阿司匹林比例的增加, 復(fù)合物中負(fù)載的阿司匹林的量也隨之上升。

Ni-Ti-LDHs-NS與阿司匹林按照物質(zhì)的量的比1 : 1、1 : 2和1 : 5復(fù)合時(shí)能分別負(fù)載阿司匹林1.178、0.651和0.291 mmol·g–1。相比投料量1.475、0.738和0.295 mmol·g–1, 物質(zhì)的量的比為1 : 5的納米片復(fù)合物中, 由于所占比例小, 阿司匹林幾乎全部同Ni-Ti-LDHs-NS結(jié)合。同樣, 隨著阿司匹林所占比例增加, 復(fù)合物中負(fù)載的阿司匹林的量也隨之上升。

圖3 樣品的TG-DTG 曲線

(a) Ni-Ti-LDHs; (b) A-LDHs-1; (c)A-LDHs-2; (d) A-LDHs-5; (e) Ni-Ti-LDHs-NS; (f) A-LDHs-NS-1; (g) A-LDHs-NS-2; (h) A-LDHs-NS-5

同Ni-Ti-LDHs相比, Ni-Ti-LDHs-NS能負(fù)載更多的阿司匹林, 這可能是因?yàn)镹i-Ti-LDHs-NS較Ni-Ti- LDHs有更大的比表面積(圖4示), Ni-Ti-LDHs-NS表面活性基團(tuán)充分暴露, 更容易與阿司匹林結(jié)合。

圖4 樣品的N2吸附–脫附等溫線(SBET指比表面積)

(a) Ni-Ti-LDHs; (b) Ni-Ti-LDHs-NS

2.3 載藥模式分析

FT-IR對(duì)于分析化合物骨架結(jié)構(gòu)及作用模式具有重要意義。實(shí)驗(yàn)制備的樣品FT-IR如圖5所示。圖5(b~d)顯示, 與Ni-Ti-LDHs的FT-IR曲線(圖5(a))相比, A-LDHs-1、A-LDHs-2以及A-LDHs-5的FT-IR曲線中均出現(xiàn)了1608.0、1571.6、1452.5、1251.2和1149.1 cm–1等5處新峰。其中1608.0和1452.5 cm–1為苯環(huán)的振動(dòng)峰[20], 1571.6 cm–1為COOH的伸縮振動(dòng)峰[21], 1251.2 cm–1為C–O–C的振動(dòng)峰[22], 1149.1 cm–1為O–H的振動(dòng)峰。這些峰的出現(xiàn)進(jìn)一步證明了阿司匹林成功地與Ni-Ti-LDHs復(fù)合。另外, 復(fù)合后的FT-IR曲線中Ni–OH鍵特征峰位置幾乎不變(452.5 cm–1), 但Ti–OH鍵的特征峰(625.8 cm–1)有大約10 cm–1的位移, 說明阿司匹林在Ni-Ti-LDHs上的負(fù)載主要是通過與Ni-Ti-LDHs中Ti–OH鍵的相互作用而實(shí)現(xiàn)。該結(jié)果與之前的報(bào)道一致[17]。

圖5(f~h)顯示, 與Ni-Ti-LDHs-NS的FT-IR曲線(圖5(e))相比, A-LDHs-NS-1、A-LDHs-NS-2以及A-LDHs-NS-5的FT-IR曲線中出現(xiàn)了三處新峰, 分別為1458.1、1244.5和1145.5 cm–1。其中1458.1 cm–1為苯環(huán)的振動(dòng)峰, 1244.5 cm–1為C–O–C的振動(dòng)峰, 1145.5 cm–1為O–H的振動(dòng)峰。新峰的出現(xiàn)同樣證明了阿司匹林成功地與Ni-Ti-LDHs-NS復(fù)合。復(fù)合后的FT-IR曲線中Ni–OH鍵和Ti–OH鍵的特征峰均有較大改變, 說明阿司匹林在Ni-Ti-LDHs-NS上的負(fù)載主要是通過與其中Ti–OH鍵和Ni–OH的相互作用而實(shí)現(xiàn)。另外, 與A-LDHs相比, A-LDHs-NS的FT-IR特征峰中沒有出現(xiàn)COOH的伸縮振動(dòng)峰, 這可能是Ni-Ti-LDHs-NS表面活性位充分暴露, 更容易與阿司匹林中的COOH相互作用, 作用能力也更強(qiáng)。圖5(h)顯示, 位于1145.5 cm–1的特征峰很弱, 這可能是因?yàn)锳-LDHs-NS-5中投入的阿司匹林較少, 是其中的OH可能完全與Ni-Ti-LDHs-NS表面相互作用的結(jié)果, 阿司匹林與Ni-Ti-LDHs及Ni-Ti- LDHs-NS可能的復(fù)合模型如圖6所示。

圖5 A-LDHs與A-LDHs-NS釋放阿司匹林后的FT-IR譜圖

(a) Ni-Ti-LDHs; (b) A-LDHs-1; (c) A-LDHs-2; (d) A-LDHs-5; (e) Ni-Ti-LDHs-NS; (f) A-LDHs-NS-1; (g) A-LDHs-NS-2; (h) A-LDHs-NS-5

2.4 緩釋性能分析

本研究通過配置pH為4.8和7.4的PBS來模擬人體中弱酸性的腫瘤環(huán)境與正常生理環(huán)境[23]。

阿司匹林在pH=4.8的PBS中于270 nm左右處有最大吸收值。由圖7(a, b)可以看出阿司匹林溶液在270 nm處吸光度值與阿司匹林濃度有良好的線形關(guān)系。擬合得出線性方程為:=3.390+0.046 (2= 0.998), 其中為吸光度,為阿司匹林的濃度(g·L–1)。同理, 由圖7(a, b)可知, 阿司匹林在pH=7.4的磷酸緩沖液中最大吸收波長處吸光度值與其濃度有很好的線形關(guān)系, 擬合得出線性方程為:= 3.431+0.033 (2=0.997)。圖中阿司匹林的濃度從高到低別是0.5、0.25、0.125、0.0625、0.03125和0.015625 g·L–1。

圖6 阿司匹林與Ni-Ti-LDHs及Ni-Ti-LDHs-NS可能的復(fù)合模型示意圖

為了消除Ni-Ti-LDHs及Ni-Ti-LDHs-NS在阿司匹林釋放過程中的溶解對(duì)釋放結(jié)果的影響, 將50 mg樣品分散在50 mL PBS中, 在相同的釋放實(shí)驗(yàn)條件下, 攪拌過程中取出部分混合液, 經(jīng)離心去除固體樣品后在紫外–可見吸收光譜中檢測, 結(jié)果如圖8所示。Ni-Ti-LDHs和Ni-Ti-LDHs-NS在pH為4.8和7.4的PBS中均無明顯的溶解現(xiàn)象。

阿司匹林在Ni-Ti-LDHs和Ni-Ti-LDHs-NS上的釋放結(jié)果如圖9所示。圖9(A(a~c))以及圖9(B(a~c))顯示, A-LDHs-1、A-LDHs-2和A-LDHs-5中的阿司匹林在pH為4.8和7.4的PBS中釋放約20 min后幾乎釋放完全。這可能是阿司匹林與Ni-Ti-LDHs相互作用不強(qiáng)的原因。圖9(A1, B1)顯示, pH為4.8和7.4的PBS中, 阿司匹林從復(fù)合物A-LDHs中釋放量與負(fù)載量基本一致。

圖7 阿司匹林在pH為4.8和7.4的PBS中的紫外–可見吸收光譜(a, a1)和標(biāo)準(zhǔn)工作曲線(b, b1)

圖8 Ni-Ti-LDHs(a, a1)和Ni-Ti-LDHs-NS(b, b1)在pH為4.8和7.4的PBS中不同時(shí)間的紫外–可見吸收光譜

圖9 阿司匹林在pH為4.8(A1, A2)和7.4(B1.B2)的PBS中從復(fù)合材料中的釋放曲線

A-LDHs-1 (a), A-LDHs-2 (b), A-LDHs-5 (c), A-LDHs-NS-1 (d), A-LDHs-NS-2 (e), and A-LDHs-NS-5 (f)

與A-LDHs-1、A-LDHs-2和A-LDHs-5相比, A-LDHs-NS-1、A-LDHs-NS-2和A-LDHs-NS-5中阿司匹林的釋放速度明顯減慢。在pH=4.8的PBS中釋放1440 min, A-LDHs-NS-1中的阿司匹林只釋放了15×10–3μmol(圖9(A2(d))), 盡管釋放量與A-LDHs-1相當(dāng), 但由于負(fù)載的阿司匹林含量比A-LDHs-1大, 即A-LDHs-NS-1中還有一部分阿司匹林沒有釋放出來。在相同的pH下, 不同阿司匹林比例的復(fù)合物(A-LDHs-NS)中阿司匹林的釋放速度趨勢與A-LDHs一致(圖9(A2(d~f))與圖9(A1(a~c))相比)。相同復(fù)合物(如A-LDHs-NS-1)在不同pH中阿司匹林的釋放速度不同。A-LDHs-NS-1中的阿司匹林在pH=7.4的環(huán)境中1440 min的釋放量為13×10–3μmol(圖9B2(d))。

3 結(jié)論

本研究制備了阿司匹林-Ni-Ti-LDHs和阿司匹林-Ni-Ti-LDHs-NS復(fù)合物。Ni-Ti-LDHs-NS由于其較大的比表面積以及充分暴露的表面活性位, 能夠負(fù)載更多的阿司匹林；同時(shí), 阿司匹林中羧酸基團(tuán)與Ni-Ti-LDHs-NS表面羥基基團(tuán)之間具有較強(qiáng)的相互作用, 使得負(fù)載到其表面的阿司匹林具有較強(qiáng)的緩釋性能。根據(jù)模擬人體不同組織的pH環(huán)境, 阿司匹林既能在弱酸性腫瘤區(qū)緩慢釋放, 又能在正常近中性組織中釋放。

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Aspirin on Ni-Ti-LDHs Nanosheets: Load and Sustained-release

HU Li-Fang, LIU Liu, HE Jie, SUN Zhi-Peng, CHEN Xiao-Ping

(School of Chemical Engineering, Anhui University of Science and Technology, Huainan 232001, China)

Aspirin/layered double hydroxides composite (A-LDHs) and aspirin/layered double hydroxide-nanosheets composite (A-LDHs-NS) were prepared by intercalation and exfoliation-recombination, respectively. Their morphology, drug loading property and drug loading mode of the composites were characterized by XRD, SEM, TG-DTG, and FT-IR. The releasing performances of aspirin from A-LDHs and A-LDHs-NS in the phosphate buffer solutions with different pH conditions were investigated. The results show that the typical lamellar structures are hold in as-prepared LDHs and LDHs-NS. The larger specific surface area (187 m2·g–1) of LDHs-NS, the more aspirins are loaded on its surface, among which the max drug loading is 1.178 mmol·g–1. Its releasing process lasts for more than 1440 min, much longer than 20 min of the control materials, showing excellent sustained-releasing performance. This performance may because of the strong interaction between aspirin and LDHs-NS. Moreover, the sustained releasing performance is stronger at pH 7.4 than that at pH 4.8. All data from this study provides a reference for wider application of this kind of two-dimensional materials in biomedicine.

aspirin; layered double hydroxides nanosheet; drug loading; sustained-release; interaction mode

TQ462

A

1000-324X(2020)02-0165-08

10.15541/jim20190074

2019-02-15;

2019-03-11

國家自然科學(xué)基金(21271008)；安徽省高校自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目(KJ2018A0089)

National Natural Science Foundation of China (21271008); Key Project of Collegiate Natural Science Fund of Anhui Province (KJ2018A0089)

胡麗芳(1990–), 男, 博士, 講師. E-mail: hulf@aust.edu.cn

HU Li-Fang(1990–), male, PhD, lecturer. E-mail: hulf@aust.edu.cn

何杰, 教授. E-mail: jhe@aust.edu.cn

HE Jie, professor. E-mail: jhe@aust.edu.cn