鈦表面銅離子注入對細(xì)菌和細(xì)胞行為的影響

李昆強(qiáng), 喬玉琴, 劉宣勇

鈦表面銅離子注入對細(xì)菌和細(xì)胞行為的影響

李昆強(qiáng)1,2, 喬玉琴1, 劉宣勇1,2

(1. 中國科學(xué)院 上海硅酸鹽研究所, 高性能陶瓷和超微結(jié)構(gòu)國家重點(diǎn)實驗室, 上海 200050; 2. 中國科學(xué)院大學(xué) 材料科學(xué)與光電子工程中心, 北京 100049)

醫(yī)用鈦及其合金被廣泛用作骨組織替換材料, 但缺乏抗菌性, 易導(dǎo)致細(xì)菌感染。銅具有良好的抗菌性能, 將其引入到鈦表面, 可改善醫(yī)用鈦的抗菌性能; 然而銅含量過高對細(xì)胞具有毒性。因此, 需要調(diào)節(jié)銅的含量, 實現(xiàn)銅的抗菌性能和細(xì)胞相容性之間的平衡。本研究采用等離子體浸沒離子注入技術(shù)對醫(yī)用鈦進(jìn)行表面改性, 獲得表面含銅量不同的樣品, 并研究改性鈦表面對細(xì)菌和細(xì)胞行為的影響。結(jié)果表明, 鈦表面含銅量較低的樣品能夠促進(jìn)大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(rBMSCs)和人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)的增殖, 但對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌沒有抑制能力; 隨著離子注入時間的延長, 鈦表面含銅量較高的樣品抗菌能力顯著提高, 同時也未產(chǎn)生明顯細(xì)胞毒性。因此, 通過控制鈦表面的銅含量, 可以獲得兼具良好抗菌性能和生物相容性的鈦植入材料。

離子注入; 生物相容性; 銅; 抗菌

鈦及其合金具有良好的力學(xué)性能、較好的耐腐蝕性能和生物相容性, 因而被廣泛地用作骨組織替換材料[1-2]。盡管鈦植入體在臨床上已經(jīng)取得較高的成功率, 但是依然存在失效的風(fēng)險, 因為, 鈦材料缺乏抗菌能力, 手術(shù)處組織易被細(xì)菌感染[3]。目前, 臨床上主要是通過全身抗生素治療解決植入體術(shù)后感染的問題。由于抗生素的過度使用會導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。因此, 有必要開發(fā)有應(yīng)用前景的表面改性方法, 以提高其抗菌性。利用無機(jī)元素提高生物材料的抗菌性是當(dāng)前的研究重點(diǎn), 如Zn[4-5]、Ag[6-7]、Mn[8]和Cu[9-10]等。

銅具有良好的抗菌性, 廣泛用于生物材料的改性, 例如, 生物陶瓷[11-12]、鈦合金[13-16]等。銅能夠捕獲細(xì)菌表面的電子, 并破壞細(xì)菌的膜結(jié)構(gòu)[17]。此外, 銅與細(xì)菌內(nèi)的呼吸鏈酶結(jié)合, 可以誘導(dǎo)細(xì)菌功能紊亂[17]。然而, 銅含量過高會破壞細(xì)胞內(nèi)的平衡并產(chǎn)生細(xì)胞毒性。Liu等[18]利用熔融法制備了Mg-Cu合金, 研究表明, 銅含量較高的Mg-0.57Cu合金會抑制細(xì)胞的成骨分化和血管再生能力, 并且具有細(xì)胞毒性。Wang等[19]研究表明銅含量過高會導(dǎo)致3T3成纖維細(xì)胞死亡。由此可見, 銅在生物材料中的摻雜量與其生物學(xué)性能之間具有密切關(guān)聯(lián)。合理控制Ti表面的Cu摻入量, 有望獲得兼具殺菌和良好生物相容性的表面。

等離子體浸沒離子注入(Plasma Immersion Ion Implantation PIII)技術(shù)是一種快速且有效的表面改性技術(shù)。PIII技術(shù)可以在不改變基體的塊體性質(zhì)的情況下, 對材料表面的化學(xué)成分及結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾; 通過調(diào)節(jié)離子注入的工藝, 可以控制元素在基體表面的含量以及深度分布; 另外, 離子注入后, 改性層與基體無明顯界面, 結(jié)合牢固[20]。本研究利用PIII技術(shù)在鈦表面注入銅, 通過調(diào)節(jié)注入時間制備出三組不同含銅量的鈦表面, 并研究其對細(xì)菌和細(xì)胞行為的影響。

1 實驗方法

1.1 樣品制備

將尺寸為1 cm×1 cm×1 mm和2 cm×1 cm×1 mm的Ti用混酸(體積比為HF : HNO3: H2O=1 : 5 : 4)處理, 然后用超純水超聲清洗, 并干燥。對Ti進(jìn)行銅等離子體浸沒注入改性(Cu-PIII)。注入?yún)?shù)見表1, 注入時間為1、2和3 h的樣品分別命名為Cu-1h、Cu-2h和Cu-3h。

表1 銅等離子體浸沒離子注入的主要參數(shù)

1.2 表面結(jié)構(gòu)和化學(xué)成分表征

利用鎢燈絲掃描電子顯微鏡(S-3400, HITACHI, Japan)觀察不同樣品的表面形貌, 加速電壓為15 kV。利用X射線光電子能譜儀(XPS, PHI-5000C ESCA System PerkinElmer, USA)測定不同樣品表面銅的含量及化學(xué)價態(tài)。

1.3 表面潤濕性測試

采用接觸角儀(Automatic Contact Angle Meter Model SL200B, Solon, China)測試不同樣品表面的潤濕性。

1.4 表面腐蝕性能測試

利用電化學(xué)工作站(CHI760, Chenhua, China)測試樣品表面的塔菲爾(Tafel)曲線。選擇0.9wt% NaCl作為測試溶液, 具體流程見先前的研究[21]。

1.5 表面銅離子釋放測試

將樣品放入10 mL磷酸鹽緩沖溶液(PBS)中浸泡1、4、7和14 d。每個時間節(jié)點(diǎn), 收集浸提液并加入新的PBS溶液。利用電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜儀(ICP-AES, Varian Liberty 150, USA)測試浸提液中銅離子的含量。

1.6 體外抗菌性能

本研究使用金黃色葡萄球菌()和大腸桿菌()作為菌源。利用細(xì)菌涂板法分析細(xì)菌在瓊脂板上培養(yǎng)后的菌落數(shù)量; 掃描電鏡分析樣品表面細(xì)菌的形貌; 并采用阿爾瑪藍(lán)試劑測試細(xì)菌的活性。具體流程見先前的研究[22]。

1.7 生物相容性

利用人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)和大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(rBMSCs)來評價不同樣品的生物相容性。利用阿爾瑪藍(lán)試劑測試細(xì)胞在樣品表面的增殖情況。細(xì)胞接種和增殖測試的流程見先前的研究[22-23]。

1.8 統(tǒng)計學(xué)分析

使用GraphPad Prism統(tǒng)計分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析, 通過一維方差分析和Tukey多組對比實驗分析不同組實驗變量間是否有顯著差異。<0.05表示數(shù)據(jù)在統(tǒng)計學(xué)上存在顯著差異。

2 結(jié)果與討論

2.1 表面結(jié)構(gòu)和化學(xué)特征

圖1為Ti、Cu-1h、Cu-2h和Cu-3h的SEM形貌。在低倍下, 銅等離子體注入后, 樣品的形貌沒有明顯變化。在高倍下, 酸洗Ti表面形成均勻的溝壑狀。經(jīng)過Cu-PIII處理后, 酸洗Ti表面的溝壑結(jié)構(gòu)逐漸消失(圖1(f~h)), 且隨著注入時間的延長, 樣品表面愈加平整。這可能是由于銅等離子體的高能轟擊所致[24]。

表2是不同樣品表面銅的百分含量。Cu-1h、Cu-2h和Cu-3h表面的含銅量分別是2.54at%、5.12at%和5.99at%。這表明控制離子注入時間, 可以調(diào)控樣品表面的含銅量。

圖2是不同樣品表面及表層30 nm深度處的Cu 2p的高分辨XPS圖譜。如圖2(a)所示, Cu-1h表面的高分辨XPS譜共有六個擬合峰, 其中位于953.23和932.60 eV處的峰分別屬于單質(zhì)銅的2p1/2和2p3/2峰; 位于954.85和934.73 eV處的峰屬于氧化銅的2p1/2和2p3/2峰; 而位于944.10和941.48 eV處的峰屬于銅離子的伴峰[25-28]。如圖2(c, e)所示, Cu-2h和Cu-3h表面的Cu 2p高分辨XPS圖譜與Cu-1h相似, 銅在鈦表面的存在形式是單質(zhì)銅和氧化銅。圖2(b, d, f)表明, Cu-1h、Cu-2h和Cu-3h在鈦表層30 nm深度處的Cu 2p的高分辨XPS圖譜只有兩個峰, 且均位于952和932 eV附近, 為單質(zhì)銅的2p1/2和2p3/2峰。這說明銅在鈦的內(nèi)部以單質(zhì)銅的形式存在, 在表面以單質(zhì)銅和氧化銅的形式存在。

2.2 表面理化性能

圖3(a)是不同樣品表面的接觸角。與酸洗Ti相比, 銅離子注入后, 樣品表面的接觸角增大; 并且隨著注入時間延長, 樣品表面接觸角也隨之增大。接觸角與樣品表面的形貌密切相關(guān)[29]。由圖1和圖2可知, 銅離子注入后, 鈦表面結(jié)構(gòu)和組成發(fā)生變化, 導(dǎo)致接觸角發(fā)生變化。

圖3(b)為不同樣品的Tafel曲線。銅離子注入后, 樣品表面的腐蝕電位提高。銅的標(biāo)準(zhǔn)電極電勢為+0.34 eV, 高于Ti的電極電勢(–1.63 eV)。因此, 銅的引入能夠提高鈦表面的腐蝕電位, 從而改善鈦表面的耐腐蝕性能。然而, 當(dāng)測試電壓超過樣品的腐蝕電位后, 形成Ti-Cu電偶使腐蝕速率加快。

圖3(c)為不同樣品在PBS中浸泡14 d的銅離子釋放曲線。Cu-2h和Cu-3h的銅離子釋放量相近, 且略高于Cu-1h。三組樣品都有穩(wěn)定的銅離子釋放速率。前7 d銅離子的釋放速率相對較大; 隨著浸泡時間延長, 銅離子的釋放速率放緩。這說明銅在鈦表面能夠穩(wěn)定地存在和釋放。

2.3 體外抗菌性能

通過觀察細(xì)菌形貌、菌落數(shù)量和細(xì)菌的增殖情況判斷不同樣品的抗菌性能。圖4(a, c, e)分別是大腸桿菌在不同樣品表面培養(yǎng)后細(xì)菌的SEM形貌、菌落數(shù)量及增殖情況。與酸洗Ti相比, Cu-1h表面細(xì)菌的形貌和數(shù)量沒有顯著變化; 在瓊脂板上再培養(yǎng)后, 細(xì)菌在瓊脂板上菌落數(shù)量有所增加; 定量分析也表明細(xì)菌數(shù)量無明顯變化。隨著樣品表面銅的含量增加, Cu-2h和Cu-3h的抗菌能力顯著提高, 樣品表面的細(xì)菌數(shù)量顯著減少, 同時細(xì)菌形貌也被破壞, 瓊脂板上未發(fā)現(xiàn)菌落, 定量分析表明細(xì)菌基本死亡。如圖4(b, d, f)所示, 金黃色葡萄球菌在不同樣品表面培養(yǎng)后, 細(xì)菌形貌、菌落數(shù)量及增殖的變化規(guī)律與大腸桿菌的結(jié)果相似。即銅含量較低時, 樣品無顯著抗菌性; 而銅含量較高時, 具有明顯的抗菌性。

圖1 不同樣品表面在低倍(a~d)和高倍(e~h)鏡下的SEM形貌

表2 不同樣品表面銅的含量

圖2 不同樣品表面(a, c, e)和30 nm深度處(b, d, f)的Cu 2p的高分辨XPS圖譜

圖3 不同樣品表面的水接觸角(a), 不同樣品在0.9wt% NaCl溶液中測得Tafel曲線(b)和不同樣品在PBS中浸泡1、4、7和14 d的銅離子釋放曲線(c)

圖4 不同樣品表面大腸桿菌(a,c,e)和金黃色葡萄球菌(b,d,f)的SEM照片(a,b)、在瓊脂板上培養(yǎng)后的菌落生長狀況(c,d)和阿爾瑪藍(lán)共培養(yǎng)后菌液的熒光強(qiáng)度(e,f)

以上結(jié)果表明, Cu-1h不具有抗菌性能; 隨著注入時間延長, 鈦表面的含銅量逐漸提高, Cu-2h和Cu-3h的抗菌性能顯著提高。從樣品的銅離子釋放量來看, Cu-2h和Cu-3h的銅離子釋放量只是略高于Cu-1h, 但樣品的抗菌性能差異明顯。文獻(xiàn)[30]報道, 細(xì)菌表面成分與金屬銅之間會產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng), 釋放大量銅離子, 從而殺死細(xì)菌。Parmar等[31]提出關(guān)于銅在細(xì)菌體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的動力學(xué)模型, 該模型表明細(xì)菌周質(zhì)和胞質(zhì)池對細(xì)菌內(nèi)銅的平衡具有重要作用。此外該模型還預(yù)測存在一個閾值濃度, 體外銅濃度超過閾值, 會破壞細(xì)菌體內(nèi)銅的平衡。Cu-1h表面的銅含量較低, 細(xì)菌能夠維持體內(nèi)Cu的平衡; Cu-2h和Cu-3h表面銅含量較高, 細(xì)菌無法再控制胞內(nèi)Cu的平衡, 從而使細(xì)菌無法在樣品表面生長。文獻(xiàn)[32]報道, 銅合金具有良好的接觸抗菌性能, 能夠破壞大腸桿菌的膜磷脂層, 使細(xì)菌膜的完整性受損, 從而殺死細(xì)菌。因此, 除銅離子外, Cu-2h和Cu-3h表面含銅量較高, 同時具有接觸抗菌性能。

2.4 生物相容性

圖5是rBMSCs和HUVECs分別在不同樣品表面培養(yǎng)1、4和7 d后的細(xì)胞增殖情況。從圖5(a)可以看出, 細(xì)胞培養(yǎng)1 d后, 各組樣品表面的rBMSCs增殖并沒有顯著差異; 但細(xì)胞培養(yǎng)4和7 d后, Cu-1h能夠顯著促進(jìn)rBMSCs的增殖, 而Cu-2h和Cu-3h對rBMSCs的增殖無明顯影響。從圖5(b)可以看出, Cu-3h能顯著促進(jìn)HUVECs的增殖。這說明HUVECs對銅的耐受能力較高, 而rBMSCs對銅更加敏感。

圖5 rBMSCs(a)和HUVECs(b)在不同樣品表面培養(yǎng)1、4和7 d后的阿爾瑪藍(lán)溶液的熒光強(qiáng)度

*< 0.05, **< 0.01, ***< 0.001

銅離子注入后, 酸洗鈦表面的微結(jié)構(gòu)消失, 同時提高了樣品表面的接觸角。樣品的耐腐蝕性能和離子釋放結(jié)果表明銅在鈦表面能夠穩(wěn)定釋放, 使銅能夠持續(xù)發(fā)揮其生物功能。從樣品的銅離子釋放量來看, Cu-2h和Cu-3h的銅離子釋放量只略高于Cu-1h, 但樣品對細(xì)菌和細(xì)胞的影響卻有較大差異。文獻(xiàn)[33]報道, 離子注入的元素在基體表面呈非連續(xù)分布, 可能會導(dǎo)致樣品表面局部區(qū)域的含銅量較高。與細(xì)胞相比, 細(xì)菌體積較小[22-23,34], 單個細(xì)菌處于樣品表面較高含銅微環(huán)境中的體積比較大, 而單個細(xì)胞處于樣品表面較高含銅微環(huán)境中的體積比則較小, 注銅樣品對細(xì)胞的不利影響較小。Cu-1h能夠促進(jìn)rBMSCs的增殖, 含銅量較高的Cu-2h和Cu-3h對rBMSCs的增殖無明顯影響。Gu等[35]的研究表明, 隨著銅含量的提高, Cu摻雜的多磷酸鈣對細(xì)胞的增殖呈現(xiàn)先促進(jìn)后抑制的規(guī)律。可以推測, 繼續(xù)提高銅的含量, 注銅樣品會對rBMSCs和HUVECs產(chǎn)生毒性。另外, Cu-3h能夠顯著促進(jìn)HUVECs的增殖。說明HUVECs對銅的耐受能力高于rBMSCs。

3 結(jié)論

利用等離子體浸沒離子注入技術(shù)制備了表面含銅量不同的樣品。樣品的耐腐蝕性能和銅離子釋放結(jié)果表明, 銅在鈦表面能夠穩(wěn)定存在, 不會產(chǎn)生銅離子爆發(fā)性釋放。體外細(xì)菌和細(xì)胞實驗表明, 不同銅含量樣品對細(xì)菌和細(xì)胞行為的影響明顯不同。注入時間較短的樣品能促進(jìn)細(xì)胞的增殖, 但不具有抗菌能力。隨著離子注入時間的延長, 樣品表面的含銅量增加, 樣品抗菌性能顯著提高, 同時也仍然具有良好的生物相容性。綜上所述, 通過調(diào)節(jié)鈦表面銅離子注入量, 可以獲得兼具良好抗菌性能和生物相容性的鈦材料。

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Titanium Modified by Copper Ion Implantation: Anti-bacterial and Cellular Behaviors

LI Kun-Qiang1,2, QIAO Yu-Qin1, LIU Xuan-Yong1,2

(1. The State Key Lab of High Performance Ceramics and Superfine Microstructure, Shanghai Institute of Ceramics, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200050, China; 2. Center of Materials Science and Optoelectronics Engineering, University of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, China.)

Titanium and its alloys have been wildly used as bone implants. However, it is still facing a severer issue: implant related infections due to the lack of antibacterial ability. Copper (Cu) has good antibacterial ability and can be used to improve the anti-infection capability of titanium. In this study, three kinds of Ti samples with different contents of Cu in the modified layer were prepared by plasma immersion ion implantation (PIII) technology, and their responses to bacteria and cells were exploredThe results showed that the sample with low Cu content at the surface could promote the proliferation of rat bone marrow mesenchymal stem cells (rBMSCs) and human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) but not inhibit the proliferation of() and(). As the implantation time extends, antibacterial ability of the samples with high Cu content at the surface was significantly enhanced, and no obvious cytotoxicity was observed.Therefore, it is possible to acquire a balance between antibacterial ability and biocompatibility of Ti by controlling the contents of Cu in the modified layer.

ion implantation; biocompatibility; copper; antibacterial

R318

A

1000-324X(2020)02-0158-07

10.15541/jim20190105

2019-03-09;

2019-04-03

國家重點(diǎn)研發(fā)計劃(2016YFC1100604); 國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項目(51831011); 國家重點(diǎn)實驗室主任青年基金 (SKL201606)

National Key Research and Development Program of China (2016YFC1100604); National Natural Science Foundation of China (51831011); Science Foundation for Youth Scholar of State Key Laboratory of High Performance Ceramics and Superfine Microstructures(SKL201606)

李昆強(qiáng)(1993–), 男, 碩士研究生. E-mail: kunqiangli@163.com

LI Kun-Qiang(1993–), male, Master candidate. E-mail: kunqiangli@163.com

劉宣勇, 研究員. E-mail: xyliu@mail.sic.ac.cn

LIU Xuan-Yong, professor. E-mail: xyliu@mail.sic.ac.cn