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    非酒精性脂肪性肝病腸道黏膜機(jī)械屏障功能的研究進(jìn)展

    2020-03-07 19:05:38張瑋李華南駱雄飛劉斯文趙娜包安陳英英王金貴
    關(guān)鍵詞:微絲細(xì)胞骨架通透性

    張瑋 李華南 駱雄飛 劉斯文 趙娜 包安 陳英英 王金貴

    天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院推拿科300193

    0 引 言

    非酒精性脂肪性肝病[1](nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷。近年來(lái),隨著生活水平的提高,人們的飲食結(jié)構(gòu)逐漸改變,NAFLD 的發(fā)病率不斷升高且呈低齡化趨勢(shì)[2],已成為21 世紀(jì)全球重要的公共健康問(wèn)題之一。調(diào)查報(bào)告顯示,全球的NAFLD 患病率已達(dá)25.24%[3]。在我國(guó)漢族人群中,NAFLD 的發(fā)病率達(dá)33.3%[4],已成為僅次于病毒性肝炎的常見(jiàn)肝病。有研究人員對(duì)瑞士的36 例NAFLD 患者進(jìn)行了27 年的跟蹤隨訪(fǎng),發(fā)現(xiàn)最后有25%的患者被診斷為肝硬化,14%的患者被診斷為肝細(xì)胞癌[5]。據(jù)統(tǒng)計(jì),中國(guó)也已成為年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率最高的地區(qū)之一[6],而NAFLD 正是誘發(fā)肝癌風(fēng)險(xiǎn)的首要因素[7-8]。因此,防治NAFLD 已成為降低肝癌發(fā)病率和死亡率的重要醫(yī)學(xué)策略。目前,隨著“腸-肝軸”概念的廣泛認(rèn)知,NAFLD 的研究焦點(diǎn)也逐步前移至腸道。剖釋NAFLD 的發(fā)病機(jī)制,其關(guān)鍵環(huán)節(jié)為腸道機(jī)械屏障的破壞[9]。因此,如何維護(hù)腸道機(jī)械屏障功能,重建“腸-肝軸”平衡,已成為未來(lái)潛在的研究熱點(diǎn)。

    1 腸道通透性是NAFLD 發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)

    腸道是人類(lèi)能源物質(zhì)遞呈的主要器官,同時(shí)也參與人體各類(lèi)代謝、免疫等重要功能。腸道與肝臟擁有共同的胚胎起源,故兩者在生物學(xué)功能及解剖結(jié)構(gòu)之間存在諸多聯(lián)系,并擁有共同的血液、營(yíng)養(yǎng)等功能單元。因此,在Marshall[10]正式提出“腸-肝軸”概念后,腸道成為NAFLD 防治研究的熱點(diǎn)。

    腸道屏障包括機(jī)械屏障、免疫屏障、生物屏障及化學(xué)屏障。其中對(duì)于機(jī)械屏障,即通常所稱(chēng)的腸上皮屏障的功能研究最為集中。腸道機(jī)械屏障在維持人體與外環(huán)境穩(wěn)態(tài)上發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。其作為抵御外源性物質(zhì)的第一道防線(xiàn),不僅要與腸道菌群共存,更要防止菌群失調(diào)易位后引起的一系列反應(yīng)。而腸道黏膜通透性正是反映腸道機(jī)械屏障功能的重要指標(biāo)。雖然腸道菌群已成為全球研究熱點(diǎn),但NAFLD 發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)為腸道黏膜通透性的增加。無(wú)論是菌群失調(diào)還是易位,均要通過(guò)內(nèi)毒素等途徑增加腸道黏膜的通透性。在正常情況下,腸內(nèi)菌群及毒素均不能通過(guò)機(jī)械屏障進(jìn)入肝臟。然而,由于人們對(duì)飲食控制的不節(jié)制,使腸道內(nèi)脂多糖不斷蓄積,引發(fā)一系列炎癥反應(yīng),逐步破壞了腸道機(jī)械屏障功能,導(dǎo)致腸道通透性增加。此時(shí),脂多糖等毒素會(huì)透過(guò)被破壞的機(jī)械屏障進(jìn)入門(mén)靜脈,使肝細(xì)胞脂肪變性,引發(fā)NAFLD 發(fā)生。

    腸道通透性的作用最初在NAFLD 機(jī)制研究中被證實(shí)[11]。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示,NAFLD 的嚴(yán)重程度與腸道通透性的高低顯著相關(guān)[12-15]。早期的一些研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),在腸道形態(tài)學(xué)發(fā)生變化之前,腸道通透性即已增加[16]。

    2 維持NAFLD 腸道通透性的主要因素

    腸道機(jī)械屏障的解剖基礎(chǔ)源自于腸上皮細(xì)胞(intestinal epithelial cell,IEC)及相鄰細(xì)胞之間的連接構(gòu)成。兩者均為維持NAFLD 腸道通透性的主要因素。IEC 的連接裝置主要包括緊密連接和黏附連接,兩者統(tǒng)稱(chēng)為頂端連接復(fù)合體(apical junctional complex,AJC)。IEC 需要AJC 組裝,而AJC 又需要錨定IEC,兩者作用不能孤立存在,故IEC 功能的正常和AJC 結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定在調(diào)控NAFLD 腸道通透性中發(fā)揮著重要作用。下文將對(duì)IEC 功能和AJC 結(jié)構(gòu)涉及的主要因素進(jìn)行系統(tǒng)整理。

    2.1 細(xì)胞凋亡

    細(xì)胞凋亡是機(jī)體清除衰老、畸形細(xì)胞的一種主動(dòng)程序化過(guò)程。在生物組織中,損傷和衰老細(xì)胞均以凋亡形式被清除,以控制機(jī)體內(nèi)細(xì)胞質(zhì)量和數(shù)量的平衡。IEC 作為腸道機(jī)械屏障組成的主體,其凋亡功能是維持腸道通透性的基礎(chǔ)。IEC 具有較強(qiáng)的再生和修復(fù)能力,在機(jī)體受到外界因素侵襲時(shí),可在一定范圍內(nèi)維持凋亡穩(wěn)態(tài),保證IEC 及時(shí)修復(fù)和更新。若超出IEC 自穩(wěn)代償期,則會(huì)誘發(fā)IEC 凋亡紊亂,IEC 功能受損,腸道通透性增加[17]。有研究人員通過(guò)遺傳方法加速I(mǎi)EC 凋亡,結(jié)果引起IEC 分化不全,腸道通透性增加[18]。糾正凋亡進(jìn)程,不僅可降低腸道黏膜通透性[19],甚至還可上調(diào)AJC 中緊密連接的表達(dá)[20],從而共同修復(fù)受損的腸道通透性。上述研究結(jié)果證明,IEC 凋亡功能在維護(hù)腸道黏膜通透性中起到關(guān)鍵作用。

    2.2 細(xì)胞自噬

    細(xì)胞凋亡與細(xì)胞自噬是維持IEC 正常功能的兩種生命活動(dòng)。雖然兩者在代謝途徑方面有著顯著區(qū)別,但均為調(diào)控腸道通透性的關(guān)鍵機(jī)制。細(xì)胞自噬是細(xì)胞用來(lái)回收利用細(xì)胞質(zhì)成分、廢棄或受損細(xì)胞器的一種自體降解途徑。當(dāng)細(xì)胞受到外源性刺激時(shí)會(huì)啟動(dòng)自噬,形成雙層膜囊泡結(jié)構(gòu)的自噬體,自噬體在內(nèi)吞廢棄細(xì)胞器后與溶酶體融合,將內(nèi)容物及自噬體本身分解成細(xì)胞的基本成分,從而實(shí)現(xiàn)循環(huán)利用。例如細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)匱乏時(shí),自噬會(huì)通過(guò)循環(huán)回收利用的途徑提供能量,以維持細(xì)胞凋亡水平。

    文獻(xiàn)報(bào)道,腸道機(jī)械屏障破壞后,自噬相關(guān)蛋白Beclin l 及微管相關(guān)蛋白1 輕鏈3B(LC3B)表達(dá)上調(diào)[21],表明細(xì)胞自噬的活性在機(jī)械屏障損傷后增強(qiáng),自噬可能參與保護(hù)腸道機(jī)械屏障,其機(jī)制可能是通過(guò)清除受損細(xì)胞器以發(fā)揮修復(fù)受損IEC 的作用。通過(guò)干預(yù)自噬的方法,可引發(fā)細(xì)胞凋亡延遲,從而導(dǎo)致宿主細(xì)胞被病毒持續(xù)感染,這也證明自噬為凋亡所需,兩者關(guān)系密切。自噬可通過(guò)調(diào)控IEC凋亡穩(wěn)態(tài)參與修復(fù)腸道機(jī)械屏障功能。抑制自噬發(fā)生會(huì)促進(jìn)IEC 過(guò)度凋亡[22],導(dǎo)致腸道黏膜通透性增加[23]。而上調(diào)自噬相關(guān)蛋白Beclin 1 的表達(dá),可恢復(fù)正常細(xì)胞凋亡節(jié)奏,降低腸道黏膜通透性[24]。

    2.3 AJC

    緊密連接和黏附連接是AJC 的主要組成部分。緊密連接位于A(yíng)JC 的最頂端,是AJC 最重要的連接方式,在維持腸道通透性中發(fā)揮重要作用[25-26]。脂多糖等毒素從兩個(gè)IEC 之間的縫隙通過(guò)時(shí)會(huì)受到緊密連接的限制。緊密連接由閉合蛋白Claudin、咬合蛋白Occludin 和連接黏附分子3 種膜蛋白以及閉鎖小帶蛋白[閉鎖小帶蛋白1(zonula occludens 1,ZO-1)、ZO-2 和ZO-3]等外周胞漿蛋白組成,可與相鄰細(xì)胞包裹形成一個(gè)連續(xù)的漁網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。文獻(xiàn)報(bào)道,緊密連接蛋白的含量與腸道通透性成反比[27-28],證明緊密連接蛋白與腸道通透性關(guān)系密切。給予體外培養(yǎng)IEC 加載一定的機(jī)械力,可干預(yù)緊密連接ZO-1 蛋白的表達(dá)[29],這為組裝AJC 提供了基礎(chǔ),有利于改善腸道機(jī)械屏障功能。然而緊密連接的結(jié)構(gòu)穩(wěn)態(tài)需要通過(guò)錨定細(xì)胞骨架蛋白來(lái)實(shí)現(xiàn)。ZO-1 蛋白與緊密連接的功能變化密切相關(guān)[30],常被作為緊密連接通透性的指標(biāo)[31]。ZO-1 蛋白可與細(xì)胞骨架蛋白進(jìn)行廣泛連接,并通過(guò)錨定細(xì)胞骨架蛋白來(lái)組裝和穩(wěn)固AJC,故其在A(yíng)JC 的組裝和功能變化中起著重要作用。

    黏附連接位于緊密連接下方,決定著IEC 的黏附能力。其對(duì)于保持IEC 的完整性和細(xì)胞間的協(xié)調(diào)起著至關(guān)重要的作用[32-33]。黏附連接包括E-鈣黏蛋白、γ-連環(huán)蛋白、α-連環(huán)蛋白和p120 連環(huán)蛋白。其中E-鈣黏蛋白在維持黏附連接結(jié)構(gòu)穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用。納米力學(xué)測(cè)量結(jié)果顯示,E-鈣黏蛋白可識(shí)別細(xì)胞骨架蛋白纖維形肌動(dòng)蛋白(fibrous actin,F(xiàn)-actin)之間的縫隙,從而錨定細(xì)胞骨架蛋白[34],利于A(yíng)JC 的穩(wěn)固。此外,E-鈣黏蛋白的聚合和解離平衡對(duì)于維持細(xì)胞的正常形態(tài)和結(jié)構(gòu)亦十分重要。E-鈣黏蛋白表達(dá)下調(diào)會(huì)加重缺氧誘導(dǎo)的IEC 凋亡,而E-鈣黏蛋白表達(dá)上調(diào)對(duì)IEC 具有保護(hù)作用[35]。人工干預(yù)打破E-鈣黏蛋白的聚合和解離平衡后,E-鈣黏蛋白的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,黏附連接解離[36],細(xì)胞間的黏附力下降,不僅可引起細(xì)胞脫落和凋亡,還可干擾緊密連接上皮屏障功能[37]。

    2.4 細(xì)胞骨架

    細(xì)胞骨架是真核細(xì)胞中重要的組成部分和功能組件。其為位于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)的蛋白質(zhì)纖維網(wǎng)架系統(tǒng),主要由微絲、微管、中間絲組成。但其并非真正的“骨”,而是一個(gè)高度動(dòng)態(tài)的結(jié)構(gòu),在細(xì)胞膜下方組裝成機(jī)械支撐裝置,并根據(jù)外界機(jī)械力改變而調(diào)控細(xì)胞骨架的空間分布和動(dòng)力學(xué)行為,將外界刺激信號(hào)轉(zhuǎn)化為細(xì)胞骨架的動(dòng)力學(xué)行為。細(xì)胞骨架不僅可直接連接于IEC 上,對(duì)細(xì)胞間的AJC 也起到組裝和支撐作用[38]。

    IEC 之間的排列組合形成了溝通腸道內(nèi)外的最大和最重要的屏障。IEC 之間的縫隙雖需緊密連接和黏附連接進(jìn)行密封而保持腸道屏障功能[39],但在緊密連接和黏附連接密封的同時(shí),還需錨定細(xì)胞骨架蛋白,借助細(xì)胞骨架的力學(xué)結(jié)構(gòu)組裝AJC,以使其結(jié)構(gòu)和功能達(dá)到穩(wěn)定。微絲骨架可通過(guò)靶點(diǎn)錨定緊密連接和黏附連接蛋白,從而維持AJC 的穩(wěn)態(tài)和組裝。一些早期的研究結(jié)果證實(shí),微絲骨架蛋白破壞素可誘導(dǎo)AJC 快速解體,表明微絲骨架在A(yíng)JC 組裝中具有重要作用。其中緊密連接的ZO-1 蛋白和黏附連接的E-鈣黏蛋白與微絲骨架蛋白肌動(dòng)蛋白相連,承擔(dān)著細(xì)胞信號(hào)溝通的重要作用,也已成為細(xì)胞骨架相關(guān)研究的熱點(diǎn)。藥理學(xué)研究結(jié)果顯示,肌動(dòng)蛋白解聚試劑(如細(xì)胞松弛素)可使鼠回腸黏膜上皮的通透性增加[31],而撤去藥物干預(yù)后,微絲骨架又可逆轉(zhuǎn),證明可通過(guò)外界干預(yù)對(duì)細(xì)胞骨架進(jìn)行重塑和改造。此外,一定的力學(xué)刺激也可改善F-actin的解聚狀態(tài),使細(xì)胞內(nèi)游離的球形肌動(dòng)蛋白(Gactin)彼此結(jié)合形成F-actin,進(jìn)而通過(guò)自身螺旋形成微絲,此過(guò)程即為細(xì)胞骨架的重塑[40]。另有研究結(jié)果證實(shí),給予體外培養(yǎng)細(xì)胞一定的機(jī)械外力可誘導(dǎo)細(xì)胞微絲骨架蛋白重塑,且機(jī)械力是骨架蛋白重塑所必需的[41]。機(jī)械力可調(diào)控細(xì)胞骨架重塑,使其與緊密連接相互錨定成復(fù)合結(jié)構(gòu)。因此,腸道通透性的高低與細(xì)胞骨架組裝AJC 的穩(wěn)態(tài)關(guān)系密切。而ZO-1蛋白和E-鈣黏蛋白均可直接錨定于細(xì)胞骨架上,故細(xì)胞骨架已成為NAFLD 的潛在研究熱點(diǎn)。

    由于A(yíng)JC 需與結(jié)構(gòu)功能正常的IEC 配合才能共同發(fā)揮調(diào)控腸道黏膜通透性的作用,因此IEC 結(jié)構(gòu)穩(wěn)態(tài)也是調(diào)控通透性的關(guān)鍵因素之一。細(xì)胞是生命體活動(dòng)的結(jié)構(gòu)和功能的基本單位,時(shí)刻都在感受來(lái)自?xún)?nèi)外環(huán)境的各種信息的刺激,并根據(jù)信息作出相應(yīng)的功能調(diào)整。而在整個(gè)信號(hào)傳導(dǎo)鏈條中,貫穿整個(gè)細(xì)胞的細(xì)胞骨架是調(diào)控力學(xué)信號(hào)傳導(dǎo)的樞紐[42],使力學(xué)刺激從細(xì)胞表面向內(nèi)傳播,為力學(xué)信息-化學(xué)信息傳導(dǎo)提供了物理基礎(chǔ)。

    新近的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),細(xì)胞骨架在凋亡過(guò)程中的改變非?;钴S,其在細(xì)胞內(nèi)的狀態(tài)直接影響凋亡信號(hào)的終點(diǎn)。細(xì)胞骨架是真核細(xì)胞中復(fù)雜的纖維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)體系,在細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、信息傳遞等活動(dòng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[43]。在正常細(xì)胞凋亡過(guò)程中,細(xì)胞骨架會(huì)重新排列,形成一個(gè)橢圓形的凋亡微管網(wǎng)絡(luò)以保證細(xì)胞的形態(tài)。因此,正常、可控的細(xì)胞凋亡最終形態(tài)為橢圓形。當(dāng)細(xì)胞骨架破壞后,會(huì)引起骨架無(wú)序重組,排列畸形,細(xì)胞空間結(jié)構(gòu)也隨之重構(gòu),嚴(yán)重影響了細(xì)胞的功能活動(dòng),導(dǎo)致細(xì)胞凋亡穩(wěn)態(tài)的失衡。已有研究人員采用破壞細(xì)胞骨架的方式誘導(dǎo)小鼠卵母細(xì)胞凋亡,以降低細(xì)胞早期胚胎的發(fā)育能力[44]。特別是在腫瘤領(lǐng)域,細(xì)胞骨架已成為新藥開(kāi)發(fā)的新靶點(diǎn)。細(xì)胞自噬是細(xì)胞自我保護(hù)的機(jī)制,其正常運(yùn)轉(zhuǎn)需要細(xì)胞骨架的支持。其中微管與微絲參與自噬活動(dòng)的全部進(jìn)程[45],可為自噬活動(dòng)提供定向運(yùn)動(dòng)軌道,并指引自噬體的運(yùn)輸。NAFLD腸道內(nèi)蓄積的脂多糖會(huì)誘發(fā)炎癥破壞細(xì)胞骨架,致使骨架無(wú)序重組,排列畸形,細(xì)胞空間結(jié)構(gòu)也隨之重構(gòu),同時(shí)致使細(xì)胞內(nèi)自噬體蓄積,且分布混亂,嚴(yán)重影響了細(xì)胞的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài),導(dǎo)致細(xì)胞過(guò)度凋亡[46]。有研究結(jié)果顯示,誘導(dǎo)大鼠IEC 炎癥反應(yīng),早期時(shí)細(xì)胞反應(yīng)明顯,自噬活性較高,但隨著病程進(jìn)展自噬反而被抑制[47]。其原因即為長(zhǎng)期的炎癥刺激導(dǎo)致細(xì)胞骨架拆分塌陷,無(wú)法支持自噬的正常啟動(dòng)和轉(zhuǎn)運(yùn)。微絲蛋白可為自噬體的轉(zhuǎn)運(yùn)提供一個(gè)通暢的纖維網(wǎng)絡(luò)[44]。該網(wǎng)絡(luò)可在結(jié)構(gòu)上支撐自噬泡的擴(kuò)張[48],并于自噬體成熟后在尾部聚合并快速循環(huán)組裝與分解,形成一個(gè)“彗星拖尾”,以推動(dòng)自噬體從網(wǎng)膜體分離,并負(fù)責(zé)其早期的移動(dòng)與轉(zhuǎn)運(yùn)[49]。采用解聚劑和基因敲除方法拆解微絲蛋白,不僅可抑制自噬體的產(chǎn)生[45],還可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡增加。微管也是細(xì)胞骨架的主要組成之一,具有支持物質(zhì)運(yùn)輸、細(xì)胞器定位的作用。因此,細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)對(duì)于IEC 的正常凋亡和自噬功能具有重要意義。

    2.5 主要信號(hào)通路

    關(guān)于信號(hào)在IEC 內(nèi)的傳遞途徑,目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者主要認(rèn)為有Rho 家族、蛋白激酶C、整合素、絲裂霉素激活的蛋白激酶、Ca2+通道等途徑。其中Ca2+通道與細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)聯(lián)系緊密。有研究人員認(rèn)為,細(xì)胞的壞死和凋亡主要由4 種細(xì)胞毒性機(jī)制調(diào)節(jié)。細(xì)胞骨架為破壞機(jī)制之一,而細(xì)胞內(nèi)固有游離Ca2+濃度的持續(xù)增加便是主要結(jié)局。因此,許多研究人員利用Ca2+通道選擇性地使微絲和微管穩(wěn)定或去穩(wěn)定,以調(diào)控腸道黏膜的通透性?,F(xiàn)階段對(duì)于調(diào)控腸道黏膜通透性的信號(hào)通路研究更多聚焦于Rho 家族與肌球蛋白輕鏈激酶(myosin light chain kinase,MLCK)兩個(gè)信號(hào)通路。Rho 家族下游的效應(yīng)分子Rho 激酶(Rho-associated kinase,ROCK)在調(diào)控AJC拆解中發(fā)揮作用,但其多定位于細(xì)胞中央,而MLCK多定位于細(xì)胞外圍,這種定位差異意味著細(xì)胞骨架蛋白在細(xì)胞中央遠(yuǎn)比細(xì)胞外圍穩(wěn)固,且細(xì)胞外圍對(duì)外界刺激更為敏感。因此,MLCK 信號(hào)通路被認(rèn)為是參與調(diào)控腸道黏膜上皮屏障最重要的信號(hào)通路之一[50]。

    肌球蛋白輕鏈(myosin light chain,MLC)磷酸化是腸道通透性改變的分子基礎(chǔ),其可通過(guò)調(diào)控微絲骨架結(jié)構(gòu)影響腸道通透性。MLCK 信號(hào)通路則可通過(guò)干預(yù)MLC 磷酸化水平,進(jìn)而調(diào)控骨架蛋白來(lái)影響腸道通透性。諸多研究結(jié)果證實(shí),脂多糖等毒素的蓄積可誘導(dǎo)MLCK 基因轉(zhuǎn)錄活性增加,MLC 磷酸化水平升高,引起細(xì)胞微絲骨架結(jié)構(gòu)改變和AJC 解體,從而導(dǎo)致細(xì)胞間隙增大,通透性增加[51-52]。上述研究結(jié)果也證實(shí),MLCK 蛋白表達(dá)上調(diào)是腸道通透性增加的重要原因。因此,特異性抑制MLCK 信號(hào)通路是調(diào)控腸道通透性的關(guān)鍵。

    半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(cysteine aspartic acid specific protease,Caspase)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活是細(xì)胞發(fā)生凋亡的標(biāo)志性事件。特別是半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)作為凋亡下游的終末剪切酶,在細(xì)胞凋亡執(zhí)行過(guò)程中起到至關(guān)重要的作用。當(dāng)Caspase-3 非正?;罨?,可介導(dǎo)ROCK1 活化及MLC 磷酸化,從而激活Caspase-3/ROCK1/MLC 信號(hào)通路的層級(jí)級(jí)聯(lián),引起細(xì)胞凋亡[53]。同時(shí),Caspase-3的活化還可切割ULK1 激酶。ULK1 激酶是自噬啟動(dòng)的關(guān)鍵分子機(jī)制,其可通過(guò)磷酸化Beclin-1,激活脂酶VPS34,從而誘導(dǎo)自噬啟動(dòng)。因此,Caspase-3 活化不僅是凋亡的級(jí)聯(lián)反應(yīng),更是深藏于細(xì)胞骨架、自噬和凋亡中的樞紐元件,是調(diào)控腸道黏膜通透性的關(guān)鍵。

    MLC 磷酸化是Caspase-3/ROCK1/MLC 信號(hào)通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的終末效應(yīng),也是細(xì)胞骨架拆解的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。文獻(xiàn)報(bào)道,在凋亡過(guò)程中通過(guò)拮抗細(xì)胞骨架拆解的方式,可抑制MLC 磷酸化,而這種抑制可反向調(diào)節(jié)Caspase-3 的活性,從而阻斷Caspase-3/ROCK1/MLC 信號(hào)通路的激活,實(shí)現(xiàn)細(xì)胞凋亡的逆轉(zhuǎn)[43]。這與筆者所在課題組的前期研究結(jié)果一致:揉腹法可通過(guò)特異性抑制MLC 磷酸化的途徑重塑細(xì)胞骨架。上述研究結(jié)果高度證實(shí)了重塑細(xì)胞骨架借助阻滯Caspase-3/ROCK1/MLC 信號(hào)通路逆轉(zhuǎn)細(xì)胞凋亡的可能性。然而,單純阻滯細(xì)胞凋亡仍不足以使細(xì)胞恢復(fù)正常代謝狀態(tài)。如何清除凋亡啟動(dòng)后的廢棄受損細(xì)胞器和錯(cuò)誤折疊蛋白,以促使細(xì)胞步入正常的凋亡進(jìn)程,尚需進(jìn)一步深入研究。

    3 結(jié)語(yǔ)與展望

    NAFLD 是僅次于病毒性肝炎的常見(jiàn)肝病,目前尚無(wú)確切有效的治療藥物,若不及時(shí)干預(yù),會(huì)引發(fā)一系列全身系統(tǒng)疾病,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生命安全。越來(lái)越多的研究結(jié)果證實(shí),NAFLD 的嚴(yán)重程度與心血管疾病、腎臟疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān),其已成為腎功能衰竭、高血壓病、大腸癌的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[54-56]。然而據(jù)調(diào)查,在美國(guó)僅有18%的NAFLD 患者意識(shí)到NAFLD 的潛在危險(xiǎn)[57]。在當(dāng)今醫(yī)療衛(wèi)生工作發(fā)展的趨勢(shì)已向預(yù)防前移的同時(shí),及時(shí)治療并預(yù)防NAFLD 的進(jìn)一步發(fā)展已受到國(guó)內(nèi)外廣大學(xué)者的高度重視。其中以改善腸道通透性為干預(yù)靶點(diǎn)的治療方法可逆轉(zhuǎn)腸道黏膜屏障損傷,預(yù)防NAFLD 的進(jìn)一步發(fā)展[58-59]。因此,如何正確認(rèn)知細(xì)胞骨架、AJC、凋亡、自噬之間的關(guān)系,平衡各環(huán)節(jié)的有效銜接以調(diào)控腸道黏膜通透性將成為未來(lái)研究NAFLD 的主流方向。

    利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

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