肝癌分子靶向治療的現(xiàn)狀與展望

田大治 張煒琪 蔣文濤

1天津市第一中心醫(yī)院肝移植科300192；2天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院300070

0 引 言

原發(fā)性肝癌在全球惡性腫瘤發(fā)病率中排名第五，也是惡性腫瘤相關(guān)死亡的第二大常見(jiàn)原因。肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是原發(fā)性肝癌最常見(jiàn)的類型，占原發(fā)性肝癌的80%～90%。多種因素均與HCC 的發(fā)生有關(guān)，包括過(guò)量飲酒、乙型肝炎病毒（hepatitis B viruses，HBV）感染、丙型肝炎病毒（hepatitis C viruses，HCV）感染、黃曲霉素暴露等[1]。為有效治療HCC，針對(duì)其發(fā)生發(fā)展的機(jī)制研究一直以來(lái)備受關(guān)注。近年來(lái)諸多研究結(jié)果表明，各類細(xì)胞因子，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α（transforming growth factor-α，TGF-α）以及胰島素樣生長(zhǎng)因子-Ⅱ等在HCC 的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，所涉及的分子通路包括Ras/Raf/MAPK、Wnt/β-Catenin、JAK/STAT、PI3/AKT/mTOR、泛素-蛋白酶體等[1]。針對(duì)這些分子及通路的分子靶向藥物也成為肝癌研究的熱點(diǎn)。值得注意的是，HCC 是血供較為豐富的實(shí)體腫瘤，滋養(yǎng)血管的生成在其發(fā)生發(fā)展中起著重要作用[2]。另有研究結(jié)果表明，與滋養(yǎng)血管生成相關(guān)的VEGF 在組織中的表達(dá)水平隨肝癌的進(jìn)展而逐漸升高[3]。因此，靶向抑制VEGF 的抗血管生成藥物在HCC 的靶向治療中扮演著重要角色。此外，近年來(lái)免疫檢查點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)極大促進(jìn)了HCC 免疫治療的進(jìn)展，針對(duì)程序性細(xì)胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）及其配體（programmed cell deathligand 1，PD-L1）和細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）的免疫檢查點(diǎn)抑制劑應(yīng)運(yùn)而生，且對(duì)于藥物的聯(lián)合應(yīng)用也在不斷探索中。本文對(duì)肝癌分子靶向治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為推動(dòng)臨床肝癌分子靶向治療的開(kāi)展提供參考。

1 抗血管生成藥物

1.1 索拉非尼

2007 年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)了索拉非尼對(duì)終末期HCC 的臨床應(yīng)用，拉開(kāi)了HCC 臨床分子靶向治療的序幕。索拉非尼是一種口服酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），可通過(guò)下調(diào)Raf/MEK/ERK 通路來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞增殖，同時(shí)還可通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）1-3 及血小板衍生生長(zhǎng)因子受體-β 來(lái)抑制血管生成[4-5]。大范圍的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（SHARP 試驗(yàn)）結(jié)果證實(shí)，索拉非尼能顯著延長(zhǎng)晚期HCC 的進(jìn)展時(shí)間（time to progression，TTP）和總體生存期（overall survival，OS）[4]，隨后的Asia-Pacific 試驗(yàn)也得到了同樣結(jié)果[4]（表1）。值得注意的是，在對(duì)SHARP 試驗(yàn)的探索性亞組分析中，HCV 陽(yáng)性患者的中位OS 為14 個(gè)月，而服用安慰劑的患者的中位OS 為7.4 個(gè)月，且在TTP（7.6 個(gè)月比2.8 個(gè)月）和客觀緩解率（objective response rate，ORR）（44.2%比29.6%）方面也取得了明顯改善[6]。該結(jié)果表明，索拉非尼對(duì)HCV 感染的HCC 似乎效果更佳，此后的一項(xiàng)薈萃分析也得到了相同結(jié)果[7]。但相關(guān)機(jī)制尚不清楚。

作為晚期肝癌的一線治療藥物，索拉非尼雖在一定程度上延長(zhǎng)了患者的生存期，但患者平均生存期仍不足1 年，且部分患者對(duì)其不良反應(yīng)無(wú)法耐受，因此索拉非尼單一治療的臨床收益并不十分令人滿意。若能提高療效并更好地管理其不良反應(yīng)，可能會(huì)取得更好的結(jié)果。索拉非尼聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞或放射治療等局部治療取得了比索拉非尼單一治療更好的OS 和無(wú)進(jìn)展生存期（progressionfree survival，PFS）[8-9]。最近的研究結(jié)果顯示，在HCC治療中，采用小干擾RNA 敲除α7nAChR 可增強(qiáng)索拉非尼的抗腫瘤活性[10]。因此在未來(lái)的臨床實(shí)踐中，索拉非尼聯(lián)合小干擾RNA 敲除α7nAChR 有望進(jìn)一步提高索拉非尼的療效。

1.2 樂(lè)伐替尼

樂(lè)伐替尼也是一種TKI，可以選擇性地抑制VEGFR1-3、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）1-4、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體-α、RET 和cKIT。文獻(xiàn)報(bào)道，長(zhǎng)期暴露于索拉非尼可增加肝癌細(xì)胞對(duì)索拉非尼的耐藥性，并伴有FGFR1 的上調(diào)，而FGF 作為一種促血管生成因子被認(rèn)為能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞逃避抗VEGF 治療[11]。與索拉非尼相比，樂(lè)伐替尼具有抗FGFR1-4 活性，這被認(rèn)為是其抗腫瘤作用優(yōu)于索拉非尼的關(guān)鍵機(jī)制之一[12]。由于樂(lè)伐替尼可雙重抑制VEGF 和FGF，故可能會(huì)減少治療期間耐藥的發(fā)生。樂(lè)伐替尼還具有一定的免疫調(diào)節(jié)活性[13]，提示其與免疫治療存在聯(lián)合應(yīng)用的可能。

REFLECT 試驗(yàn)結(jié)果顯示，在未經(jīng)治療的晚期不可切除的肝細(xì)胞肝癌（unresectable hepatocellular carcinoma，uHCC）患者中，樂(lè)伐替尼對(duì)腫瘤的抑制效果不劣于索拉非尼[14]（表1）。與索拉非尼相比，樂(lè)伐替尼在PFS、TTP、ORR 等次級(jí)終點(diǎn)上均有顯著改善，且兩組患者3 級(jí)及以上不良反應(yīng)的發(fā)生率相似。在針對(duì)OS 的亞組分析中，患者無(wú)論是按種族還是按有無(wú)血管侵犯進(jìn)行分層，樂(lè)伐替尼組獲得的OS均明顯優(yōu)于索拉非尼組，尤其是對(duì)于血清甲胎蛋白＞200 ng/ml 的患者，該優(yōu)勢(shì)更為顯著（10.4 個(gè)月比8.2 個(gè)月）[15]?；赗EFLECT 試驗(yàn)結(jié)果，樂(lè)伐替尼成為繼索拉非尼之后十余年來(lái)第一個(gè)被批準(zhǔn)用于晚期uHCC 的一線治療藥物。對(duì)于我國(guó)晚期肝癌患者來(lái)說(shuō)，與索拉非尼相比，使用樂(lè)伐替尼能獲得更長(zhǎng)的中位OS（14.7 個(gè)月比10.4 個(gè)月），且在HBV 感染亞組中也顯示出同樣優(yōu)勢(shì)（14.4 個(gè)月比10.2 個(gè)月）[12]。由此可見(jiàn)，與索拉非尼不同的是，樂(lè)伐替尼對(duì)于HBV相關(guān)HCC 患者的療效更佳，也更符合我國(guó)肝癌的特征[16]。樂(lè)伐替尼正逐步成為我國(guó)晚期肝癌的臨床一線首選分子靶向治療藥物。

表1 部分抗血管生成藥物的臨床試驗(yàn)結(jié)果

1.3 瑞戈非尼

索拉非尼雖提高了晚期肝癌患者的中位OS，但其單藥臨床療效尚不完全令人滿意。對(duì)于索拉非尼治療期間或治療后出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展的患者，仍需新的二線分子靶向藥物作為支持。瑞戈非尼是在調(diào)整索拉非尼分子結(jié)構(gòu)以優(yōu)化其療效的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的一種多靶點(diǎn)TKI[17]。其化學(xué)結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制與索拉非尼相似，在血管生成、腫瘤發(fā)生、腫瘤轉(zhuǎn)移和腫瘤免疫中也發(fā)揮著重要作用[18]。但與索拉非尼相比，瑞戈非尼的作用范圍更廣，對(duì)VEGFR、cKIT、TIE-2 以及SHP-1 的抑制作用更強(qiáng)[19]。

Ⅲ期RESORCE 試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)于索拉非尼治療期間病情進(jìn)展的HCC 患者，與安慰劑相比，瑞戈非尼可顯著延長(zhǎng)患者的中位OS、PFS 和TTP（表1），并使患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低，在包括地理區(qū)域和病因?qū)W在內(nèi)的各亞組分析中均觀察到了相似的患者獲益[20]。因此，瑞戈非尼被批準(zhǔn)成為第一個(gè)用于索拉非尼治療期間或治療后進(jìn)展的uHCC 患者的二線治療藥物。與索拉非尼相似，瑞戈非尼最常見(jiàn)的3 級(jí)或4 級(jí)不良反應(yīng)也是高血壓（15%）、手足皮膚反應(yīng)（13%）、腹瀉（3%）和乏力（9%）。然而，上述Ⅲ期RESORCE試驗(yàn)納入的患者均為肝功能Child-Pugh A 級(jí)，且必須能耐受索拉非尼，此納入標(biāo)準(zhǔn)可能降低了嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率，且對(duì)于肝功能嚴(yán)重受損的患者能否安全使用瑞戈非尼尚不清楚。此外，RESORCE 試驗(yàn)結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，第1 個(gè)治療周期中出現(xiàn)手足皮膚反應(yīng)的患者，其OS 延長(zhǎng)更為顯著[19]。

1.4 卡博替尼

新近研究結(jié)果表明，在抗血管生成藥物治療過(guò)程中或治療后，受體酪氨酸激酶MET 和AXL 的表達(dá)上調(diào)，不僅增加了腫瘤局部侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還參與了HCC 抗血管生成藥物耐藥性的產(chǎn)生，被認(rèn)為與HCC 患者的不良預(yù)后相關(guān)[21-24]?？ú┨婺崾且环N針對(duì)MET、AXL、VEGFR1-3 等的TKI，在血管生成、腫瘤發(fā)生、侵襲及轉(zhuǎn)移等過(guò)程中發(fā)揮抑制作用[25]。Ⅲ期CELESTIAL 試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了卡博替尼在晚期肝癌治療中的有效性和安全性[23]（表1），因此卡博替尼獲得了歐洲藥品管理局及美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，用于治療曾接受索拉非尼治療的HCC 患者。

在CELESTIAL 試驗(yàn)的患者納入標(biāo)準(zhǔn)中，對(duì)肝功能要求仍是Child-Pugh A 級(jí)，但與RESORCE 試驗(yàn)不同的是，其允許納入對(duì)索拉非尼不耐受的患者。最終結(jié)果顯示，CELESTIAL 試驗(yàn)的OS（10.2 個(gè)月）、ORR（4%）、PFS（5.2 個(gè)月）及治療持續(xù)時(shí)間（3.8 個(gè)月）均與RESORCE 試驗(yàn)（分別為10.6 個(gè)月、6%、3.1 個(gè)月、3.6 個(gè)月）無(wú)明顯差異。因此，雖然瑞戈非尼和卡博替尼均被批準(zhǔn)作為索拉非尼耐藥后的二線用藥，但卡博替尼可用于索拉非尼不耐受的患者。CELESTIAL 試驗(yàn)中卡博替尼組3 級(jí)或4 級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率幾乎為安慰劑組的兩倍（68%比36%），且與RESORCE 試驗(yàn)相比，卡博替尼因治療相關(guān)不良反應(yīng)停藥或減劑量應(yīng)用的情況似乎更常見(jiàn)，表明其潛在的毒副作用可能較瑞戈非尼大[22]。由此可見(jiàn)，對(duì)于一般狀態(tài)較差的HCC 患者，使用卡博替尼或許更需慎重。成本效益分析結(jié)果表明，對(duì)于索拉非尼耐藥的HCC 患者來(lái)說(shuō)，雖然能從卡博替尼治療中獲益，但其經(jīng)濟(jì)成本更高[26]。因此，無(wú)論是為了提高療效、減少不良反應(yīng)還是降低醫(yī)療成本，如何選擇卡博替尼的最佳受益人群顯得尤為關(guān)鍵。從卡博替尼對(duì)MET 陽(yáng)性肝癌的療效來(lái)看，MET 似乎是其選擇最佳受益人群的一個(gè)潛在生物學(xué)標(biāo)志，但仍需進(jìn)一步的研究證明。

2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

免疫檢查點(diǎn)是表達(dá)在B 細(xì)胞、T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞等免疫細(xì)胞上的膜結(jié)合分子，可抑制T 細(xì)胞的過(guò)度激活，充當(dāng)激活T 細(xì)胞的“剎車”作用，從而抑制過(guò)度激活T 細(xì)胞反應(yīng)。而腫瘤細(xì)胞可通過(guò)表達(dá)免疫檢查點(diǎn)相關(guān)分子來(lái)抑制T 細(xì)胞的激活，逃脫機(jī)體的免疫監(jiān)視。PD-1 和CTLA-4 是目前研究最多的具有臨床意義的檢查點(diǎn)分子[27-28]，已針對(duì)它們開(kāi)發(fā)出了納武單抗、派姆單抗、卡瑞利珠單抗、曲美目單抗和伊匹木單抗等多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑，為晚期肝癌患者的免疫治療提供了新選擇。其中納武單抗被批準(zhǔn)為一線用藥，派姆單抗為二線用藥。遺憾的是，兩者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)均未達(dá)到預(yù)期結(jié)果[29-30]。曲美目單抗、伊匹木單抗等CTLA-4 抑制劑的單一治療效果有限，與其他治療聯(lián)合應(yīng)用可能成為未來(lái)的發(fā)展方向。最近我國(guó)學(xué)者進(jìn)行的卡瑞利珠單抗Ⅱ期臨床試驗(yàn)取得了成功[31]?？ㄈ鹄閱慰褂型蔀槲覈?guó)第一個(gè)獲批用于晚期肝癌的PD-1 抑制劑。

2.1 PD-1/PD-L1 抑制劑

相關(guān)研究結(jié)果表明，在HCC 中，Kupffer 細(xì)胞和CD8+T 細(xì)胞高水平表達(dá)的PD-1 和PD-L1 參與腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，并與較差的預(yù)后相關(guān)[32]。此外，PD-1的表達(dá)上調(diào)與肝硬化向HCC 的進(jìn)展有關(guān)[33]。這些研究結(jié)果為PD-1/PD-L1 抑制劑用于肝癌的免疫治療提供了理論依據(jù)。

2.1.1 納武單抗

納武單抗是第一個(gè)獲得美國(guó)FDA 批準(zhǔn)用于索拉非尼治療失敗后晚期HCC 患者的二線免疫療法，也是目前被認(rèn)為最有前景的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。納武單抗是一種能與PD-1 受體結(jié)合的人免疫球蛋白G4（immunoglobulin G4，IgG4）單抗，可阻斷PD-1 和PD-L1 間的相互作用，增強(qiáng)效應(yīng)T 細(xì)胞活性，從而產(chǎn)生持久和顯著的抗腫瘤效果[34]。納武單抗已被批準(zhǔn)用于晚期黑色素瘤、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、HCC 等多種惡性腫瘤[28]。在Ⅰ/Ⅱ期CheckMate 040 研究中，納武單抗在晚期HCC 的治療中展現(xiàn)出較好的臨床效果（表2），且對(duì)于之前未接受治療的HCC 患者，納武單抗實(shí)現(xiàn)了23%的ORR 和82%的9 個(gè)月OS[35]。因此，美國(guó)FDA 加速批準(zhǔn)了納武單抗用于索拉非尼耐藥的HCC 患者。然而，在一線治療的Ⅲ期研究（CheckMate 459）中，與索拉非尼對(duì)照組相比，納武單抗治療組的OS 雖有提高，但兩組間差異并不明顯（表2）[30]。

2.1.2 派姆單抗

與納武單抗類似，派姆單抗也是一種針對(duì)PD-1的高選擇性人源化單克隆IgG，可通過(guò)阻斷PD-L1與PD-1 之間的相互作用來(lái)抑制免疫檢查點(diǎn)所產(chǎn)生的免疫抑制調(diào)節(jié)信號(hào)[36]。派姆單抗的Ⅱ期研究（KEYNOTE-224）結(jié)果顯示，17%的受試者實(shí)現(xiàn)了客觀應(yīng)答，TTP 為4.9 個(gè)月，并實(shí)現(xiàn)了12.9 個(gè)月的中位OS 和良好的耐受性[37]?；诖?，美國(guó)FDA 加速批準(zhǔn)派姆單抗用于接受過(guò)索拉非尼治療的HCC 患者的二線治療。遺憾的是，與CheckMate 459 研究一樣，在派姆單抗作為二線藥物治療晚期肝癌患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（KEYNOTE-240）中，與安慰劑組相比，雖然派姆單抗組的中位OS 及PFS 均有所提高（表2），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了22%，但差異仍未達(dá)到預(yù)期[29]。盡管如此，該結(jié)果仍證明了派姆單抗在晚期肝癌治療中的潛在價(jià)值，并進(jìn)一步支持了派姆單抗用于晚期肝癌的二線治療[15]。目前，派姆單抗的另一項(xiàng)Ⅲ期KEYNOTE-394 試驗(yàn)正在我國(guó)開(kāi)展，期待取得有價(jià)值的研究結(jié)果。

2.1.3 卡瑞利珠單抗

卡瑞利珠單抗是由蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司開(kāi)發(fā)的一種人源化高親和力IgG4-κ 單抗，已被證明可阻斷PD-1 與PD-L1 的結(jié)合，從而抑制腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。2019 年5 月，卡瑞利珠單抗首次在我國(guó)獲得批準(zhǔn)，用于治療之前至少接受過(guò)兩次系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者。目前該藥物還被研究用于治療包括HCC 在內(nèi)的多種惡性腫瘤[38]。最近，我國(guó)學(xué)者開(kāi)展的一項(xiàng)旨在評(píng)估卡瑞利珠單抗在晚期HCC 預(yù)處理患者中的抗腫瘤活性和安全性的Ⅱ期臨床試驗(yàn)取得了成功[31]。這有可能使卡瑞利珠單抗成為繼瑞戈非尼之后在我國(guó)獲得批準(zhǔn)的晚期肝癌二線治療藥物。

2.2 CTLA-4 抑制劑

CTLA-4 是另一種重要的免疫檢查點(diǎn)分子，可通過(guò)與抗原提呈細(xì)胞表面表達(dá)的B7-1（CD80）/B7-2（CD86）配體結(jié)合發(fā)出抑制信號(hào)來(lái)阻斷T 細(xì)胞的激活[39-41]。有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肝癌來(lái)源的調(diào)節(jié)T 細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）可通過(guò)CTLA-4 依賴的方式，下調(diào)樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）表面共刺激分子CD80/CD86 的表達(dá)，并抑制DC 產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α 和白細(xì)胞介素-12。阻斷CTLA-4 則可增強(qiáng)DC介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，并拮抗Treg 對(duì)DC 的抑制作用。因此，通過(guò)抑制CTLA-4 來(lái)阻斷Treg 介導(dǎo)的免疫抑制可達(dá)到抗腫瘤的目的[42]。

表2 部分免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床試驗(yàn)結(jié)果

曲美目單抗是一種針對(duì)CTLA-4 的人源IgG2單抗，可通過(guò)抑制B7-CTLA-4 介導(dǎo)下調(diào)T 細(xì)胞活化，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[41，43]。在一項(xiàng)HCV 相關(guān)HCC 的Ⅱ期臨床研究中，Sangro 等[41]使用曲美目單抗作為單一療法，觀察到中位TTP 為6.48 個(gè)月，中位OS 為8.2 個(gè)月，ORR 為17.6%，疾病控制率高達(dá)76%，從而證明了曲美目單抗在HCC 中的抗腫瘤活性。另外，在該試驗(yàn)中，還觀察到大多數(shù)患者在隨訪至少3 個(gè)月后出現(xiàn)病毒載量下降。因此，曲美目單抗可能既有抗腫瘤作用，又有抗HCV 作用。隨后Duffy 等[43]的研究結(jié)果證明，對(duì)于接受索拉非尼治療后的晚期HCC 患者群體，采用曲美目單抗聯(lián)合消融治療能取得更好的療效。值得注意的是，該試驗(yàn)還納入了5 例病毒抑制狀態(tài)的乙肝患者，在試驗(yàn)過(guò)程中均未發(fā)現(xiàn)病毒重新激活。在上述兩項(xiàng)關(guān)于曲美目單抗的試驗(yàn)中，阻斷CTLA-4 均未導(dǎo)致病毒載量升高，相反似乎具有一定的抗病毒作用，其機(jī)制值得進(jìn)一步的探索。

3 展 望

近年來(lái)，肝癌分子靶向藥物發(fā)展迅速，為晚期肝癌患者提供了多種治療選擇，但總體臨床收益仍不理想。生物標(biāo)志物可用于確定特定的最佳受益人群，減少不必要的不良反應(yīng)，同時(shí)提高經(jīng)濟(jì)效益。目前，各類肝癌相關(guān)的分子靶向治療均無(wú)良好的生物標(biāo)志物。另外，部分藥物與其他抗腫瘤手段的聯(lián)合應(yīng)用已取得了不錯(cuò)的臨床療效，值得進(jìn)一步深入研究。探索新的腫瘤治療靶點(diǎn)如集落刺激因子-1 及其受體、CD47，共抑制受體如LAG-3、T 細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白-3 和TECH 等，并開(kāi)發(fā)出針對(duì)這些靶點(diǎn)的特異性藥物將為肝癌的臨床治療帶來(lái)更多新選擇。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突