絞股藍化學成分的降血脂機制研究進展

張欣怡 夏明明

絞股藍(GynostemmaPentaphyllum(Thunb.) Makino)屬葫蘆科草本植物，又稱七葉膽、小苦藥、天堂草、遍地生根、五葉參或七葉參。絞股藍首次記載于朱橚編纂的《救荒本草》中，作為一種饑荒時的野菜使用[1]。李時珍在《本草綱目》記載絞股藍有“治瘡癤、蟲咬、涼血解毒、利小便”等療效，第一次對絞股藍的藥用價值進行了明確闡述[2]。絞股藍中主要含有皂苷類、黃酮類、多糖、氨基酸、有機酸、生物堿及多種微量元素等成分[3]。中藥絞股藍常以全草或根莖入藥，其味苦、甘，性寒，歸肺、脾、腎經(jīng)，有化痰止咳、益氣健脾、生津止渴和化濁降脂等作用。絞股藍在臨床上用于調(diào)節(jié)血糖、降血脂、抗腫瘤、改善記憶、抗氧化、延緩衰老、抗缺血缺氧和抗血栓等[4]。

高脂血癥(HLP)是指血清中膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平升高，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平降低的脂代謝紊亂綜合征[5]。中醫(yī)沒有明確的高脂血癥病名，但其與“痰飲”“肥胖”“血瘀”等疾病有一定的聯(lián)系[6]。高脂血癥主要表現(xiàn)為黃色瘤、眼底改變和動脈粥樣硬化，繼而引起體內(nèi)其他物質(zhì)的代謝紊亂，嚴重者會繼發(fā)心肌梗死、腦缺血和腦梗死等心腦血管疾病。高脂血癥在各個年齡段均可發(fā)生，主要集中于中老年人，但由于飲食等原因，發(fā)病年齡日趨下降，患病率逐年遞增，目前總患病率達40%以上[5]。

目前，西醫(yī)對于高脂血癥多采用單靶點藥物治療，由于病因復雜，在治療時有一定的局限性，且不良作用多[7]。絞股藍有良好的降血脂作用，不良作用少，臨床常與西藥聯(lián)合，或與其他降脂中藥制成復方治療高脂血癥，療效顯著。本文將探討絞股藍對于高脂血癥的療效及其相關(guān)化學成分的降血脂機制。

1 臨床應用

1.1 絞股藍及其復方制劑 徐洪[8]將100例高脂血癥患者隨機分成2組，分別給予普伐他汀片10～20 mg，1次/d；絞股藍復方制劑10～20 mg，2次/d，治療時間為30 d，結(jié)果顯示普伐他汀組顯效20例，有效20例，無效10例，其中10例出現(xiàn)胃腸功能紊亂等不良反應；絞股藍組顯效35例，有效11例，無效4例，4例出現(xiàn)不良反應(均P<0.05)。表明絞股藍復方降血脂的療效明顯，安全性高，不良作用小。李水剛[9]將48例高血脂患者隨機分為原劑量組和提高劑量組，均服用絞股藍總苷膠囊，原劑量組每次1粒，提高劑量組每次4粒。結(jié)果顯示原劑量組臨床控制7例，顯效4例，有效4例，無效9例；提高劑量組臨床控制12例，顯效6例，有效4例，無效2例，有效率達91.7%，明顯大于原劑量組，同時結(jié)果顯示血清中TC、TG等指標的下降程度大于原劑量組(均P<0.05)。提示絞股藍的降血脂作用呈劑量依賴性。彭世志等[10]對55例高脂血癥患者采用絞股藍莖草泡飲治療，連續(xù)給藥3個月。結(jié)果顯示TG、TC等指標有明顯改善(P<0.01)，同時頭暈、胸悶、肢麻等情況有明顯好轉(zhuǎn)。提示絞股藍在降低血脂的同時，對伴隨癥狀也有較好的緩解作用。

1.2 絞股藍聯(lián)合西藥 石敏等[11]對高脂血癥合并有糖尿病的患者進行分組給藥治療，對照組給予鹽酸二甲雙胍和阿托伐他汀鈣片，研究組在此基礎(chǔ)上予以絞股藍粉末吞服，連續(xù)治療8周。結(jié)果顯示研究組TG、TC和LDL-C水平低于對照組，HDL-C高于對照組，空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白水平低于對照組(均P<0.05)。表明絞股藍聯(lián)合西藥與西藥單獨治療相比，具有更顯著的治療效果。白清等[12]將高脂血癥大鼠分為單藥給藥組和聯(lián)合給藥組，單藥給藥組分別給予絞股藍150 mg/kg和非諾貝特30 mg/kg灌胃治療，聯(lián)合給藥組給予絞股藍150 mg/kg聯(lián)合非諾貝特30 mg/kg灌胃治療。一天灌胃1次，連續(xù)給藥6周；結(jié)果顯示聯(lián)合組TC、TG和LDL-C的下降水平明顯大于單藥治療組，HDL-C顯著升高，聯(lián)合組載脂蛋白ApoA增高，ApoB降低(均P<0.05)。提示聯(lián)合給藥的降血脂療效明顯優(yōu)于單藥治療。禹振霞[13]將36例以甘油三酯升高為主的混合型高脂血癥患者隨機分成對照組和治療組，對照組應用辛伐他汀片20 mg，每晚服用1次；治療組應用絞股藍總苷片1片/次，阿昔莫司膠囊1粒/d，3次/d，3個月后隨訪。結(jié)果顯示治療組三酰甘油水平低于對照組(P<0.05)。提示對于以三酰甘油升高為主的混合型高脂血癥患者，應用絞股藍總苷片聯(lián)合阿昔莫司治療有較好的臨床療效。

2 絞股藍化學成分的降血脂機制

2.1 皂苷類 絞股藍皂苷是絞股藍發(fā)揮降血脂作用的主要成分，其皂苷類型多為達瑪烷型，苷元部分主要是達瑪烷型四環(huán)三萜類，依據(jù)其化學結(jié)構(gòu)的不同，可分為17類。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)200余種明確結(jié)構(gòu)的絞股藍皂苷[14]。Jianhui Su等[15]通過實驗發(fā)現(xiàn)，在膽固醇膠束中摻入絞股藍皂苷之后，膽固醇膠束溶解度呈劑量依賴性降低。Su使用透射電子顯微鏡觀察到加入絞股藍皂苷后，增大了膠束的粒徑，破壞了膠束的規(guī)則結(jié)構(gòu)，膽固醇脫離膠束與皂苷形成復合物，從而降低腸道對膽固醇的吸收；同時，皂苷類成分通過與胰脂肪酶(PL)的非催化位點結(jié)合，非競爭性抑制PL活性，進而減少與脂質(zhì)底物的親和力，最終達到降血脂的作用。汪巍[16]通過實驗發(fā)現(xiàn)，絞股藍總皂苷的母核結(jié)構(gòu)與體內(nèi)內(nèi)源性膽汁酸的母核結(jié)構(gòu)非常相似，能激活肝臟上的膽汁酸受體FXR，使核受體SHP的表達下降，減少與肝核受體Lrh1和Hnf4a的結(jié)合，上調(diào)膽汁酸合成的關(guān)鍵酶CYP8B1和CYP7A1，促進膽汁酸的合成與分泌，進而促進脂質(zhì)代謝，最終起到降血脂的作用。馬菲菲[17]

對高脂血癥大鼠給予絞股藍總皂苷(250 mg/kg·d-1)灌胃治療，連續(xù)1周后，對肝臟相關(guān)免疫基因進行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Ngf、IL18和Cd4基因顯著上調(diào)后下降，Vnn1、Ephx1和Mtor基因先下降后上調(diào)。提示絞股藍皂苷對于肝臟免疫相關(guān)基因的調(diào)控可能是降血脂的機制之一。毛雨葳[18]研究絞股藍皂苷對于體外肝HepG2細胞的降脂作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，絞股藍皂苷的水解產(chǎn)物SL-1和SL-2能顯著降低細胞中TG、TC的含量，其中100 μg/ml的絞股藍皂苷降脂作用最強，SL-1對TG、TC的清除率達54.8%、52.7%；SL-2對TG、TC的清除率達78.3%、80.2%(均P<0.01)；同時能有效降低LDL的含量，升高HDL的含量，從而緩解細胞中脂質(zhì)的堆積現(xiàn)象。

2.2 黃酮類 黃酮在絞股藍中占比2%～8%，根據(jù)絞股藍的品種產(chǎn)地和提取工藝的不同，含量差異較大[19，20]。目前已發(fā)現(xiàn)絞股藍黃酮含有槲皮素、商陸苷、山奈酚、蘆丁和異鼠李素等物質(zhì)[3]。其中蘆丁、槲皮素和山奈酚在降血脂方面發(fā)揮了較大的作用。蘆丁又稱為蕓香苷、維生素P，主要有抗炎、抗病毒等作用。在臨床上主要用于防治腦溢血、高血壓、急性出血性腎炎及紫癜等多種出血性疾病。Inwook Choi等[21]在研究中發(fā)現(xiàn)蘆丁能抑制過氧化物酶增殖物激活受體-γ(PPARγ)和CCAAT/增強子結(jié)合蛋白-α(C/EBPα)等成脂轉(zhuǎn)錄因子的表達，降低3-磷酸甘油脫氫酶的活性，從而抑制脂肪前體細胞和肝細胞等的成脂過程。Yuan Xiaoxue等[22]通過實驗發(fā)現(xiàn)蘆丁能與去乙?；?(Sirt1)結(jié)合，穩(wěn)定Sirt1，提高Sirt1活性，進而提高過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α(Pgc1α)活性，調(diào)節(jié)線粒體轉(zhuǎn)錄因子Tfam的活性，從而增加小鼠棕色脂肪組織中線粒體的數(shù)量和解偶聯(lián)蛋白1(UCP 1)的活性，使大量脂肪通過熱量形式消耗，從而減輕體內(nèi)脂質(zhì)堆積，促進血漿中過多的脂質(zhì)的清除。Mingming Gao等[23]發(fā)現(xiàn)蘆丁能抑制巨噬細胞TNFα的生成，下調(diào)巨噬細胞炎癥關(guān)鍵基因(包括Ifnγ、Il1β、Il6等)的轉(zhuǎn)錄，從而抑制炎癥反應。慢性炎癥在代謝紊亂中起到了至關(guān)重要的作用，有研究發(fā)現(xiàn)炎癥是引起肥胖的關(guān)鍵因素[24]，提示對于一些慢性炎癥引起的脂肪代謝紊亂，蘆丁有較好的調(diào)節(jié)作用。槲皮素是絞股藍黃酮的主要成分之一。張才科等[25]對高脂模型小鼠分別給予濃度為0.05 g/kg和0.1 g/kg的槲皮素，飼養(yǎng)9周后發(fā)現(xiàn)小鼠血清TC、TG和LDL-C水平顯著降低，HDL-C增高，且高劑量組對脂質(zhì)代謝的緩解作用低于低劑量組(均P<0.05)。提示槲皮素的降血脂效果并不會隨著濃度升高而增加。張敏[26]經(jīng)研究得出槲皮素可能通過上調(diào)組織中LDLR在基因水平和蛋白水平的表達，促進LDL-C的攝??；同時上調(diào)肝受體LXRα在轉(zhuǎn)錄水平和蛋白水平的表達，促進ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1、G1(ABCA1、ABCG1)的表達，提高CYP7A1的活性，進而促進膽固醇的外排，促進膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化。山奈酚是一種天然的黃酮類化合物，現(xiàn)已證明其有良好的降血脂作用。Varshney Ritu等[27]發(fā)現(xiàn)山奈酚能通過AMPK/mTOR途徑誘導細胞自噬，通過自噬作用消除細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激與脂質(zhì)積累。此外，山奈酚同樣能抑制PPARγ和C/EBPα等成脂轉(zhuǎn)錄因子，及其他與脂質(zhì)積累相關(guān)的mRNA和蛋白的表達，同時研究發(fā)現(xiàn)山奈酚與PPAR受體的親和力較高，可能通過與PPAR受體結(jié)合并激活，刺激脂肪細胞的脂肪酸氧化，最終降低脂質(zhì)含量[28]。

2.3 多糖類 多糖是絞股藍的主要成分之一，主要存在于絞股藍的莖和葉中，占比在3%～6%，葉中多糖含量較高[29]。杜小燕等[30]通過建立2型糖尿病小鼠模型實驗，發(fā)現(xiàn)絞股藍多糖給藥后，能明顯降低模型小鼠的TG、TC和LDL的含量，升高HDL的含量(均P<0.05)，對血脂有一定的調(diào)節(jié)作用，并與濃度相關(guān)。You Lv等[31]通過實驗研究得出絞股藍多糖是一種雜多糖，由甘露糖、葡萄糖、核糖、半乳糖、鼠李糖、木糖和阿拉伯糖等組成。植物雜多糖有良好的調(diào)節(jié)脂類代謝的作用，部分雜多糖能調(diào)節(jié)脂肪代謝相關(guān)基因的表達，可能通過降低胰島素抵抗作用達到調(diào)節(jié)脂肪代謝的目的[32]，其具體降血脂機制有待深入探究。

2.4 氨基酸 研究表明[33]，絞股藍全草中含有18種氨基酸，包括8種人體必需氨基酸，其含量約占10%。其中亮氨酸對于脂肪代謝有一定的調(diào)節(jié)作用，可能通過以下機制：一是亮氨酸能降低脂肪酸合成與轉(zhuǎn)運相關(guān)蛋白的活性，進而抑制脂肪酸的合成；二是調(diào)節(jié)Sirt1的表達，Sirt1能調(diào)節(jié)Pgc1α，抑制PPARγ，促進脂肪酸氧化分解；三是刺激胰高血糖素樣肽1(GLP-1)的分泌；四是促進UCP基因的表達[34]。由于亮氨酸在絞股藍中含量相對較低，不作為降血脂的主要成分考慮。

2.5 其他 除上述成分外，絞股藍中還含有維生素、無機元素和有機酸等成分，這些成分對于血脂的調(diào)節(jié)作用并不顯著，在此不多作贅述。

3 小結(jié)

絞股藍分布廣泛，在亞熱帶地區(qū)多見，我國絞股藍主產(chǎn)于陜西和福建。作為一味傳統(tǒng)中藥材，絞股藍對于臨床多種疾病都有良好的治療效果，經(jīng)過大量臨床研究表明，絞股藍對人體幾乎無毒副作用?，F(xiàn)代藥理研究證實，絞股藍的多種成分對于高脂血癥具有很好的臨床療效，其降血脂機制可能與抑制脂肪轉(zhuǎn)運蛋白活性、下調(diào)成脂轉(zhuǎn)錄因子或增強棕色脂肪組織活性等有關(guān)，這為治療高脂血癥提供了更多的臨床思路。除了作為中藥應用于臨床，絞股藍在食品領(lǐng)域也有涉及，如絞股藍茶飲和絞股藍補腎酒，具有良好的強身保健作用[35]。但目前對絞股藍的臨床應用并不普遍，對于其相關(guān)藥理作用的具體機制尚不明確，需深入研究，為絞股藍及其成分制劑的提取與應用提供新的理論依據(jù)。