視雪綜合征的研究進展

李 歡，劉靜江，王 偉

0 引言

目前發(fā)現最早報道視雪綜合征的文章發(fā)表于1995年[1],在這篇文章中，根據偏頭痛與視覺癥狀關系，將10例患者分為3類，其中3例的視覺癥狀與偏頭痛無明顯直接關系的被認為是后來定義的視雪綜合征。在這篇文章里，首次提到了“雪與類似電視屏幕閃爍的點”這種癥狀。大約10a后，J?ger等[2]首次用“視雪現象”這個詞來描述“數千個小的黃色、白色或銀色的點覆蓋了整個視野”這一癥狀。2008年Wanget等使用視覺先兆等級量表評估持續(xù)性視覺障礙患者[3]，并描述了兩個試驗參與者的癥狀，用他們的話說是“一個個小小的黑白點散落整個視野”。第一個將視雪綜合征看作是一種獨立現象的是Simpson等[4]，他們在2013年報告了1例12歲的患兒，患者描述自己存在白色的持續(xù)性視覺障礙，明亮的鋸齒狀斑點和黑白閃爍，并有后像及畏光現象。

因此，將這種表現為一種持續(xù)的存在于整個視野中，以無數閃爍的小點(類似無信號時的電視屏幕)為特征的視覺現象稱之為視雪[5]。這種小點通常是黑色和白色的，也可以是彩色的，閃爍的或透明的。將排除原發(fā)病的這類疾病，稱之為視雪綜合征。本文從發(fā)病機制、臨床表現、鑒別診斷及治療方面對視雪綜合征進行了綜合性闡述。

1 發(fā)病機制

引起視雪的病理生理學機制目前尚不清楚，有的學者認為與偏頭痛發(fā)作有關，有的學者認為與視覺中樞或視覺路徑興奮性增高有關或是受到刺激產生的視覺、幻覺等。僅用視覺通路的紊亂來解釋視雪綜合征的伴隨癥狀，包括后視(不能抑制剛剛看到的[6])以及增強的內視現象(不能抑制視神經組織的可視化)，似乎不太有說服力。因此，視雪綜合征似乎與初級視覺皮層的下游，處理補充視覺信息皮層有關。這一觀點得到了VEP和功能性腦成像研究(正電子發(fā)射斷層掃描)的支持，在一項涉及17例視雪綜合征患者的研究中發(fā)現，舌回處于高代謝狀態(tài)，這個區(qū)域是補充視覺皮層與Brodmann 19區(qū)。因此有一種理論認為，視雪綜合征可能是一種涉及舌回的視覺處理功能障礙[7]。這個理論同樣也解釋了畏光這一現象。畏光和偏頭痛常出現在視雪綜合征患者中，數據表明舌回與偏頭痛的光線感知有關，偏頭痛發(fā)作時有畏光的患者與無畏光的患者相比可見皮質厚度增大。這個共同的病理生理學特點，部分解釋了為什么偏頭痛與視雪癥常合并出現。此外，Brodmann第19區(qū)也有所不同，第19區(qū)從舌回延伸到包括V3A在內的其他腦區(qū)，該區(qū)也是最早被確認的偏頭痛先兆期出現功能改變的區(qū)域[8]。這表明了這種結構參與了典型的偏頭痛先兆癥狀，并且可能對偏頭痛先兆和視雪綜合征共同的病理生理學也起了很重要的作用。另一項6例患者用視覺誘發(fā)磁場記錄持續(xù)的視覺干擾的研究中發(fā)現有與病程成反比的皮質超興奮性。這表明,不同患者的皮質興奮性可能不同，有的患者視覺癥狀短暫，有的持續(xù)可能是受到了其他因素的影響，這還反映在不同的治療方案中[9]，也有病例報道證實了反復視覺誘發(fā)刺激的患者存在偏頭痛和視雪癥，在應用拉莫三嗪治療后，癥狀改善。

2016年Lauschke等提出視雪綜合征可能是一種丘腦性心律失常視覺通路；具體來說，是丘腦-皮質性心律失常繼發(fā)于功能紊亂的神經興奮性和受損的適應性反應。在另一項試驗中，對12例患者進行了比色實驗，濾過了藍光，主觀上減少了92%的癥狀。因此現在有學者考慮該綜合征為一種中樞所致的色覺紊亂。由于藍黃濾色器可能會改變細胞內通道，對腦電節(jié)律有調節(jié)作用，更增加了視雪綜合征是視覺通路的丘腦節(jié)律失調這種假設的可能性。還有學者認為是與焦慮、抑郁等精神疾病有關，或與服食藥物如抗生素、抗憂郁藥、興奮劑等有關。還有人認為是一種知覺功能障礙。后視現象還是視覺感知功能障礙的標志。知覺障礙也可以解釋為什么視雪癥狀受到背景光照、對比度和視網膜和皮質適應水平的影響。

2 臨床表現

視雪綜合征男女發(fā)病比為1∶1.1，平均年齡29±10歲。持續(xù)時間從4mo到伴隨終生。所有患者的視力、色覺、自動視野檢查、裂隙燈檢查均正常，全視野視網膜電圖潛伏期均在正常范圍內，腦部核磁共振成像報告正常。部分患者曾被診斷為精神疾病，包括焦慮癥和抑郁癥，以及其他精神疾病，如創(chuàng)傷后應激障礙、強迫癥、注意力缺陷多動障礙和人格障礙。還有患者被發(fā)現曾吸食過毒品[10]。Schankin等在其研究中第一次嘗試系統(tǒng)地識別常見的附加癥狀。包括后視，內視現象(飛蚊過多、藍場內視現象、閃光感)，恐光癥(對強光敏感)和夜盲癥。然而，除了視覺癥狀外，62%患者也報道了持續(xù)的雙側非脈動耳鳴。后視，不同于視網膜后像，又稱持續(xù)性或刺激消失后圖像的延續(xù)，只有當凝視高對比度的圖像時才會出現，在圖像尾部出現是互補色的尾影[11-12]。眼睛本身具有反射能力，并刺激視覺系統(tǒng)，可引起內視現象。視覺上最常見的是飛蚊癥、藍色視野現象或謝瑞爾氏現象。另一種重要的內視現象被稱為閃光幻覺。尤其是當黑暗中飛蚊數量突然增加時，這種現象更加明顯，可以是視網膜或玻璃體脫離的癥狀[13]。但視雪綜合征患者的區(qū)別在于，內視現象每天都以一種煩人的方式讓人感知到它們。有近三分之二的視雪癥患者有畏光的表現，絕大部分視雪綜合征患者還有夜盲癥。但有趣的是，就像其他視覺癥狀一樣，表現為夜盲癥的視雪綜合征患者的眼底都是正常的。一些患者將他們夜間視力下降的原因歸結于在弱光下，后視現象和內視現象相疊加所致，這也可能是一種皮質處理失調。

因此，Schankin等[5]將視雪綜合征的診斷標準定義如下:(1)整個視野中動態(tài)的、連續(xù)的、微小的點，持續(xù)時間超過3mo。(2)存在下列四類中，至少兩種額外的視覺癥狀：1)后視；2)增強的內視現象：至少存在下列表現的一種：雙眼有過多的飛蚊癥表現，藍色視野現象過多，內視現象，閃光感；3)畏光；4)夜盲。(3)癥狀與典型的偏頭痛視覺先兆不一致。(4)癥狀不能用另一種紊亂來更好地解釋。

3 鑒別診斷

3.1 偏頭痛最初視雪綜合征就是在偏頭痛的患者當中被發(fā)現的，一度被誤認為是偏頭痛的先兆癥狀，隨著研究越來越深入，發(fā)現視雪綜合征與偏頭痛的先兆視覺癥狀是不同的[14-15]，便將視雪綜合征看作是獨立的綜合征。

在93%的偏頭痛患者中，頭痛通常伴隨視覺先兆出現。視覺先兆可為單側(70%)或雙側(30%)。典型的視覺先兆是指由于視覺知覺的改變而形成的視力下降或出現亮點，并可能演變成一個小暗點[16]?；蛘呤情W光的線條，有或沒有顏色，C形、新月形、點狀等。這種閃光感使得其與腦缺血發(fā)作引起的視覺改變得以區(qū)分。這種癥狀可以持續(xù)5min～1h，范圍在半側或者一個象限的視野。視雪綜合征癥狀持續(xù)時間長，與偏頭痛的多次小發(fā)作視覺癥狀不同，通常是單眼或者雙眼的整個視野[15]。暗點、視野縮小、象限盲、視力下降也可在偏頭痛患者中出現，但并沒有視雪綜合征典型的后視、增強的內視現象、夜盲等。在視力恢復正常后，通常30min內出現偏頭痛。當急性雙側枕葉病變時，還可出現小視和遠視(即物體比實際看上去更小、更遠)[17]。

多通道磁共振成像技術與腦電圖共同證實了，偏頭痛的視覺先兆現象與大腦密切相關，是在大腦皮層內，其中舌回起到了關鍵作用[7]，而在視雪綜合征中，我們認為這些現象與傳入信息的處理/過濾/抑制受損有關，這可能是在皮層或皮層下水平[8]。并不是所有出現了先兆視覺癥狀的患者都會隨之出現偏頭痛，在病理生理學方面可能提示存在一些會引起偏頭痛的疼痛靜止區(qū)域，僅出現視覺癥狀而非頭痛[18]。但在另一項研究中發(fā)現視雪癥患者皮質興奮性與疾病持續(xù)時間呈負相關，這與偏頭痛的先兆視覺癥狀不同[19-20]。

3.2 副腫瘤綜合征眼部副腫瘤綜合征根據易感的眼組織可分為四類：癌癥相關性視網膜病變、黑色素瘤相關性視網膜病變、雙側彌漫性色素性葡萄膜增生和瘤外視神經病變。臨床表現常合并有閃光感、夜盲等[21]，但往往出現其他眼部表現，如視力下降、電生理及造影等改變，因此完善的眼科檢查有助于鑒別。

3.3 Charles Bonnet綜合征Charles Bonnet綜合征(CBS)[22]是一種常發(fā)生在視力受損的患者身上的幻視?；靡暤呐R床表現多樣，但仍有一定的共同特征，大部分色彩鮮明、具有運動性，多為人物和幾何圖案。通常為每日或每周發(fā)作，持續(xù)時間一般是幾分鐘也可能是幾秒鐘或幾個小時。視雪綜合征患者視力正常，且不會出現小發(fā)作現象。

4 治療方案

有研究調查了視雪綜合征患者對一些藥物的反應，244例視雪綜合征患者共服用藥物611次，其中只有不到一半(92例)對抗癲癇及抗抑郁藥物有反應，不論是改善還是惡化。服用苯二氮卓類藥物的患者中有29%患者癥狀減輕。但在吸食毒品后有117次隨后出現視雪癥，大部分是一過性的，只有32%出現了癥狀惡化。其他的個案報道中也有抗癲癇藥物治療視雪癥可能存在的積極意義，有一些患者的視雪癥狀，在應用拉莫三嗪、托吡酯治療后，癥狀改善，仍需進一步證實[23]。但這一直沒有持續(xù)有效[23]。去甲替林和卡馬西平的聯合應用有助于改善視雪綜合征患者的后視現象，但其他視覺癥狀沒有明顯好轉[24]。乙酰唑胺和鈣通道阻滯劑也可以改善部分視覺癥狀[25]。因此，Bou Ghannam等建議考慮拉莫三嗪和乙酰唑胺作為視雪綜合征治療的一線藥物，然后是維拉帕米。還有報道指出低劑量抑制皮質興奮藥物有助于提高視雪綜合征患者的生活質量。臨床實踐發(fā)現，傳統(tǒng)的偏頭痛相關治療對視雪綜合征的改善無幫助。一些偏頭痛藥物甚至可能會加重視雪癥狀，因為有1例患者在服用曲普坦后，視雪強度持續(xù)惡化約2h～1d[26]。

然而，我們注意到一些患者報告癥狀因有色鏡片而減輕。直觀比色法是一種評價最佳色彩的方法，過去曾被用于減輕閱讀障礙、偏頭痛或光敏性癲癇患者報告的知覺障礙和視覺壓力癥狀。英國國家神經內科醫(yī)院的研究小組在悉尼報道了比色法治療視雪綜合征的結果，用藍色和黃色濾光片可以使患者的癥狀改善[27]。

5 小結和展望

當遇到有明顯視雪癥狀的患者，重要的是找出潛在的原發(fā)病因。如果眼科檢查均正常，且患者沒有服用精神藥物，那我們應該考慮是否是視雪綜合征。目前視雪綜合征已經被公認為是一種獨立的綜合征，其臨床表現也已得到共識，但該綜合征的病理生理學機制尚不清楚，但隨著神經生理學和神經影像學的進一步研究有助于提高我們對其的認識。通過加深對該疾病的認識可以減少誤診及錯誤治療，不幸的是，目前視雪綜合征的治療方法是有限的，但是我們可以嘗試應用拉莫三嗪和/或有色鏡片來改善患者癥狀，未來隨著該疾病病理生理學機制的進一步明確以及更多臨床患者的發(fā)現和總結，期待能發(fā)現更有效的治療措施。