化療相關(guān)腦損傷的影像學(xué)研究進(jìn)展*

劉希壟， 許乙凱

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院影像中心(廣東廣州 510515)

化療是癌癥治療的最基礎(chǔ)方法，系統(tǒng)性的輔助化療能夠顯著提高患者的生存期。雖然血腦屏障對化療藥物具有一定的保護(hù)作用，但許多藥物能夠直接或間接地通過血腦屏障，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，從而引起化療相關(guān)的認(rèn)知障礙(chemotherapy-related cognitive impairment， CRCI)，即“化療腦”。CRCI是指部分癌癥患者在化療中或化療后出現(xiàn)認(rèn)知功能下降，如記憶力、學(xué)習(xí)能力、推理及執(zhí)行能力下降等[1-3]。國際認(rèn)知和癌癥小組(International Cognition and Cancer Task Force， ICCTF)報道稱13%～70%接受過化療的癌癥幸存者會出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知功能障礙，16%～75%的患者在治療過程中會出現(xiàn)中到重度的認(rèn)知功能障礙，35%的患者在治療后數(shù)月、甚至數(shù)年內(nèi)這種損害還一直持續(xù)存在[4-5]。雖然對于CRCI的研究主要集中在乳腺癌患者[6-8]中，但在其他非中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中也有相應(yīng)報道，如結(jié)直腸癌[9-12]、睪丸癌[13]、卵巢癌[14-16]、前列腺癌[17]、肺癌[18-19]、淋巴瘤[20]及多發(fā)性骨髓瘤[21]等。由于CRCI影響癌癥幸存者的日常生活，引起了國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注，已經(jīng)有很多研究報道了CRCI的神經(jīng)影像學(xué)改變。本文將對非中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥患者的神經(jīng)影像學(xué)研究進(jìn)行綜述。

1 基于體素的形態(tài)學(xué)測量(voxel-based morphometry，VBM)

目前腦的結(jié)構(gòu)成像技術(shù)中，MRI具有高的空間分辨率，可從任意方位掃描個體的全腦，因此MRI能夠?qū)δX區(qū)進(jìn)行非常精準(zhǔn)的定位，并進(jìn)行精確的定量測量。VBM是一種完全自動化處理，能夠定量測量局部腦灰質(zhì)密度及體積。因此，VBM技術(shù)是一種全面、客觀、無偏倚的腦結(jié)構(gòu)影像分析技術(shù)，能夠高度敏感地、可靠地測量局部腦組織改變。在對CRCI的早期隊列研究中，McDonald等[22]研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者在接受化療前患者的腦結(jié)構(gòu)和健康對照組之間并無顯著差異，然而在接受化療后1個月，患者的雙側(cè)額葉、顳葉(包括海馬區(qū))、小腦及右側(cè)丘腦的灰質(zhì)密度減少，1年后，只有部分腦結(jié)構(gòu)恢復(fù)正常。隨后，de Ruiter等[23]對于接受輔助化療的乳腺癌幸存者的遠(yuǎn)期效應(yīng)進(jìn)行研究。T1-VBM的研究表明，與未接受化療的患者相比，接受輔助化療的患者中腦后部的灰質(zhì)體積減少，其中包括左側(cè)后頂葉、雙側(cè)楔前葉、左枕葉和雙側(cè)小腦(主要是左側(cè)小腦半球)。在最近的橫斷面研究結(jié)果顯示，不僅僅是乳腺癌患者，其他類型的非中樞神經(jīng)癌癥患者在接受化療后也會導(dǎo)致腦結(jié)構(gòu)的異常(皮層表面積、皮層厚度)[24]。目前，對于化療后腦結(jié)構(gòu)損傷的研究最一致的區(qū)域是在額葉、顳葉以及海馬，主要表現(xiàn)為皮質(zhì)體積和厚度的減小。然而，其他腦區(qū)域的結(jié)構(gòu)改變就存在著一些細(xì)微差異，這可能與樣本的選擇和不同的化療方案有關(guān)。此外，關(guān)于化療后腦結(jié)構(gòu)變化的持續(xù)時間存在一些分歧。雖然一些研究顯示，隨著時間的推移，部分區(qū)域腦結(jié)構(gòu)異常會恢復(fù)，但其他研究卻顯示持久存在。這些差異可能至少部分是由于研究方法、研究設(shè)計、不同的治療方案以及人群特征等差異造成的。因此，還需要進(jìn)一步的大量研究來證實化療后腦結(jié)構(gòu)的變化。

2 彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)

DTI是另一種重要的基于MRI的結(jié)構(gòu)工具，可以在活體內(nèi)觀察白質(zhì)纖維的連接、走行分布及完整性，從微觀領(lǐng)域來評估組織結(jié)構(gòu)的完整性。臨床上常用的參數(shù)有部分各向異性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)和平均擴(kuò)散率(mean diffusivity，MD)。FA是指彌散的各向異性部分和彌散張量總值的比值，它能夠反映體內(nèi)的軸突微結(jié)構(gòu)。FA值的取值在0～1之間，更接近1的值表示纖維方向的均勻性更高，這表明白質(zhì)完整性更高。MD反映分子整體彌散水平和彌散阻力的整體情況，它只表示彌散的大小，而與彌散的方向無關(guān)。此外，其他常見的DTI參數(shù)如：徑向擴(kuò)散(radial diffusivity，RD)用于測量垂直于主擴(kuò)散方向的擴(kuò)散率，軸向擴(kuò)散(axial diffusivity，AD)用于測量與主擴(kuò)散方向平行的擴(kuò)散率。雖然這些參數(shù)測量的基本原理很復(fù)雜，但是FA降低和MD值升高反映了神經(jīng)纖維束的微結(jié)構(gòu)受損，腦白質(zhì)完整性的破壞，而軸突損傷可導(dǎo)致AD值降低，髓鞘損傷會導(dǎo)致RD值的升高。因此，DTI可以用于評價非中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥患者大腦白質(zhì)纖維及纖維束的改變，特別是白質(zhì)的微結(jié)構(gòu)改變。Deprez等[25]詳細(xì)回顧了DTI在CRCI中的應(yīng)用研究，橫斷面及縱向DTI研究均發(fā)現(xiàn)在認(rèn)知功能重要的白質(zhì)區(qū)域中存在著微結(jié)構(gòu)異常。例如，Deprez等[26]通過對16例化療后乳腺癌患者的DTI前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，化療后3～4個月患者腦內(nèi)放射冠、胼胝體、額頂葉及枕葉腦白質(zhì)纖維束的FA值顯著下降，并且這些區(qū)域的FA值改變與注意力和語言記憶分?jǐn)?shù)具有顯著相關(guān)。然而，最近的前瞻性乳腺癌DTI研究基于ROI分析的結(jié)果顯示在上縱束和皮質(zhì)脊髓束區(qū)域存在的白質(zhì)完整性降低[27]。最近，國內(nèi)學(xué)者M(jìn)o等[28]通過19例亞洲乳腺癌患者與11例健康對照組的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌化療后患者的記憶力比對照組下降，DTI研究顯示兩組在穹隆和上額枕束中具有顯著差異?？傊?，DTI研究表明非中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥患者化療后腦白質(zhì)DTI的參數(shù)異常與認(rèn)知功能相關(guān)，并且某些區(qū)域可能更容易受影響，如胼胝體、上、下縱束、上額枕束及放射冠等。長期隨訪研究顯示這種白質(zhì)損傷會隨著時間推移而持續(xù)存在[29]。另外，DTI研究還存在一些局限性，例如部分容積效應(yīng)和交叉纖維問題。因此，今后可能需要更先進(jìn)的彌散磁共振技術(shù)來揭示化療后白質(zhì)損傷的可逆性，以及長期或遲發(fā)的白質(zhì)損傷。

3 基于血氧水平依賴的功能磁共振成像(blood oxygenation level dependent functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI)

fMRI是目前研究人腦功能活動的主要方法之一。它是通過分析BOLD信號的時間序列特征以檢測特定腦區(qū)的功能特點和不同腦區(qū)的功能獲得的相互關(guān)系。值得注意的是，60%～80%的能量是供給大腦在靜息狀態(tài)的神經(jīng)細(xì)胞之間的信號傳遞即腦功能活動，而由于任務(wù)或刺激所致能量消耗的增加還不到1%。因此，靜息態(tài)磁共振腦功能成像研究不僅有助于任務(wù)態(tài)磁共振腦功能成像結(jié)果的解釋，更是對大腦活動的本質(zhì)和規(guī)律的探索有著重要意義。近些年來，多任務(wù)fMRI和靜息態(tài)功能MRI技術(shù)已廣泛應(yīng)用于認(rèn)知和癌癥研究。Bromis等[19]通過比較24例化療后預(yù)防性全腦照射前的小細(xì)胞肺癌患者與14例健康對照組的靜息態(tài)磁共振腦功能成像研究，發(fā)現(xiàn)化療后存在著潛在的腦網(wǎng)絡(luò)功能連接中斷，包括默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、感覺運動網(wǎng)絡(luò)和任務(wù)正激活網(wǎng)絡(luò)。Vardy等[30]比較44例接受化療后存在認(rèn)知障礙的乳腺癌患者、52例化療后無認(rèn)知障礙者及30例未接受化療的乳腺癌患者的fMRI研究，發(fā)現(xiàn)隨著記憶任務(wù)難度的增加，所有乳腺癌幸存者在額葉及頂葉區(qū)域的激活增高；接受化療且有認(rèn)知功能損害的比沒有認(rèn)知功能損害的乳腺癌幸存者在額葉的激活程度要更高，但這只能在最難的任務(wù)條件下才能觀察到。同樣地，卵巢癌中也有類似的研究顯示[15]，在fMRI的N-back任務(wù)中(1/2/3-back>0-back)， 實驗組比健康對照組在左側(cè)額中回和左側(cè)頂下小葉中的激活降低?？傊?，這些研究表明化療可以導(dǎo)致非中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥患者腦區(qū)激活性和腦網(wǎng)絡(luò)功能連接的改變，特別是額葉、顳葉、后扣帶回皮層的激活性改變以及背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)和默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的連接改變[18]，并且這種腦網(wǎng)絡(luò)功能連接的改變與認(rèn)知功能損傷密切相關(guān)?？v向研究顯示，腦區(qū)激活的改變與結(jié)構(gòu)恢復(fù)模式相似，隨著時間的推移，部分腦區(qū)在化療后1年可以觀察到腦功能部分恢復(fù)，然而，也有一些腦區(qū)的改變在很長一段時間內(nèi)是不可逆的。

4 磁共振動脈自旋標(biāo)記灌注成像(arterial spin labeling，ASL)

ASL是使用特殊設(shè)計的脈沖序列將流入組織的動脈血質(zhì)子標(biāo)記為內(nèi)源性示蹤劑，無創(chuàng)性地檢測腦組織內(nèi)血流灌注情況的磁共振成像技術(shù)。ASL是一種非侵入性的，并且能夠重復(fù)使用的技術(shù)，因此可以縱向觀察患者的CBF變化。目前，常用的ASL技術(shù)有連續(xù)式標(biāo)記(continuous ASL，CASL)， 偽連續(xù)式標(biāo)記(pseudo continuous ASL，PCASL)和脈沖式標(biāo)記 (pulsed ASL，PASL)。Nudelman等[31]應(yīng)用PASL技術(shù)縱向觀察乳腺癌患者化療前后腦血流灌注的變化。其研究顯示，在化療前基線時不同組間CBF無顯著差異。然而，接受化療后1個月，化療組患者的CBF較治療前具有顯著增加；接受化療的實驗組比對照組在右側(cè)中央前回的CBF顯著增加。這種灌注增加與基線總體神經(jīng)心理表現(xiàn)呈負(fù)相關(guān)，但與額葉灰質(zhì)密度降低無關(guān)。然而，額葉灰質(zhì)密度的降低又與雙側(cè)額頂葉的灌注減少有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明化療與腦灌注改變有關(guān)，化療相關(guān)的腦血流變化可能是由于化療引起的細(xì)胞、血管和組織損傷后的組織代償機(jī)制所致。因此，這表明化療誘導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙存在著多種機(jī)制參與其中，今后的研究應(yīng)結(jié)合腦灌注和結(jié)構(gòu)的改變，并且觀察其隨時間推移的變化模式。

5 磁共振波譜分析(magnetic resonance spectroscopy，MRS)

MRS是測定活體內(nèi)某一特定組織區(qū)域代謝和生化變化以及化合物成分的唯一的無創(chuàng)技術(shù)。MRS在腦功能方面提供了另一個窗口，能夠在活體內(nèi)觀察神經(jīng)化學(xué)物的水平。MRS也能夠?qū)δ承┎±砩頇C(jī)制提供進(jìn)一步見解，包括炎癥和脫髓鞘[23，32]。Kesler等[32]通過19例接受化療的乳腺癌患者與17例健康對照者的1H-MRS研究表明，在接受化療的乳腺癌患者中前額葉mI和Cho水平顯著增加，而NAA/Cho和NAA/mI水平相應(yīng)降低。Kesler等[32]發(fā)現(xiàn)乳腺癌組的執(zhí)行功能和記憶力降低，但值得注意的是，兩組受試者的主觀記憶能力與代謝物mI和Cho水平都具有相關(guān)性。這表明化療可能會引起額葉皮層的神經(jīng)膠質(zhì)功能、神經(jīng)元密度或軸突密度變化。神經(jīng)代謝物的變化可能與記憶障礙增加和認(rèn)知儲備降低有關(guān)。

此外，多模態(tài)磁共振成像研究可以對大腦的結(jié)構(gòu)、功能以及代謝變化進(jìn)行更加全面的評估，從而使人們對CRCI的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制有更深入的了解。de Ruiter等[23]通過對乳腺癌幸存者的多模態(tài)磁共振研究(DTI、1H-MRS和VBM)，顯示在頂后區(qū)MD值的增高與灰質(zhì)容積減少相關(guān)。并且，在接受化療組中，DTI參數(shù)與NAA和NAA/Cr呈負(fù)相關(guān)。因此，在今后的研究中有望將不同磁共振技術(shù)的優(yōu)勢相結(jié)合，進(jìn)一步系統(tǒng)闡明非中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥患者的CRCI腦影像學(xué)改變[33-34]。

6 展望

化療所致的認(rèn)知障礙可能持續(xù)數(shù)年，并嚴(yán)重影響受影響個體及其家人的生活質(zhì)量。鑒于癌癥患者的生存率不斷提高，對于患者及醫(yī)療機(jī)構(gòu)而言，了解其治療的潛在長期不利影響是至關(guān)重要的。對于CRCI的探索是當(dāng)今腦認(rèn)知研究的一個重要領(lǐng)域。雖然化療相關(guān)腦損傷的影像學(xué)研究已經(jīng)取得了許多進(jìn)展，但是仍然存在著許多問題有待進(jìn)一步解決。結(jié)構(gòu)和功能磁共振技術(shù)能夠提供有關(guān)腦結(jié)構(gòu)、腦血流、代謝和復(fù)雜的腦網(wǎng)絡(luò)信息，這些研究對于CRCI的發(fā)病機(jī)制具有重要作用。然而，在相同的成像研究之間存在著一些不一致的結(jié)果，這可能是由于認(rèn)知任務(wù)、化療方案、人群特征、圖像處理方法的差異所導(dǎo)致的。ICCTF為神經(jīng)影像學(xué)方法以及臨床、認(rèn)知和生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)收集提供了建議[5]，這對將來的相關(guān)研究產(chǎn)生積極影響。由于CRCI的發(fā)病機(jī)制是非常復(fù)雜，尚不明確的，因此需要前瞻性、多中心、多變量、多模態(tài)的磁共振研究來進(jìn)一步深入的闡明CRCI的腦結(jié)構(gòu)及功能改變的潛在機(jī)制。這些信息應(yīng)有助于今后改善對患病患者的支持，包括開發(fā)有針對性的藥物以及認(rèn)知康復(fù)和行為療法。