白術及其復方治療糖尿病的藥理研究及臨床應用研究進展

何燕珊王秋紅

（廣東藥科大學中藥學院，廣東 廣州510006）

白術在我國藥用歷史悠久，為菊科植物白術Atractylodes MacrocephalaKoidz.的干燥根莖，甘、苦，性溫，主歸脾、胃經(jīng)，具有健脾益氣、燥濕利水、止汗、安胎的功效，主要用于脾虛食少、腹脹泄瀉、痰飲眩悸、水腫、自汗、胎動不安等［1］。 白術含有多種有效成分，其藥用功效與價值極為豐富。 近年來對白術的化學成分、藥理活性、臨床應用等方面的研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)白術化學成分包括揮發(fā)性化合物、內(nèi)酯類、多糖類、黃酮類、苷類、三萜類、香豆素類和植物甾醇類化合物以及氨基酸和微量元素［2-6］，其藥效成分的研究多集中在內(nèi)酯類、揮發(fā)性成分及多糖類，藥理作用主要涉及在胃腸道系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)，具有抗衰老、增強免疫、抗腫瘤、抗炎、調(diào)節(jié)胃腸功能、調(diào)節(jié)水鹽代謝等作用［7］，對糖尿病也有一定作用［8-9］。 隨著對白術的不斷深入研究，對其藥理作用機制的研究也取得了一些成果，本文綜合國內(nèi)外關于白術的研究報道，對白術不同化學成分及其復方在糖尿病中的藥理作用及臨床應用進行綜述，以期為進一步研究白術及其復方在糖尿病中的作用機制及臨床用藥提供借鑒。

1 揮發(fā)油和內(nèi)酯類化合物對糖尿病的作用

白術主要化學成分含有揮發(fā)油及萜類，其倍半萜類成分主要有白術內(nèi)酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ［10］，Zhang 等［11］從白術根莖中分離純化并鑒定出2 種新內(nèi)酯類化合物，分別 是（3S，4E，6E，12E） 1-acetoxy-tetradeca-4，6，12-triene-8，10-diyne-3，14-diol 和3β-acetoxyl atractylenolide I。 Li 等［12］對安徽省祁門野生白術進行了分離純化，獲得一種新的內(nèi)酯即雙炔內(nèi)酯Ⅱ。 此外，經(jīng)硅膠柱色譜、液相色譜、質(zhì)譜等方法分離并鑒定出白術其他成分化合物：蒼術酮、表白術內(nèi)酯Ⅰ、雙白術內(nèi)酯、白術內(nèi)酰胺、雙［5-甲?；坊菝选?-羥甲基糠醛、4R，15-環(huán)氧白術內(nèi)酯Ⅱ、4R，15-環(huán)氧-8β-羥基白術內(nèi)酯Ⅱ、8β，9α-二羥基白術內(nèi)酯Ⅱ等［13-14］。

蘇祖清等［15］建立高脂高糖飲食致熱量過剩大鼠模型后分別灌胃二甲雙胍以及不同劑量白術揮發(fā)油，發(fā)現(xiàn)高脂飲食后大鼠血清中的空腹血糖（FBG）、胰島素水平（FINS）、胰島素抵抗（IRI）表達水平明顯增加，胰島素抵抗易導致血液中三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）水平升高，高密度脂蛋白-膽固醇（HDL-C）含量降低，出現(xiàn)脂質(zhì)代謝紊亂。 經(jīng)白術揮發(fā)油（100 mg／kg、200 mg／kg）灌胃給藥6周后，大鼠血清中高血糖、高胰島素血癥和機體胰島素敏感性指標明顯改善；高血脂指標TG、TC、LDL-C 含量明顯降低， HDL-C 含量增加，此實驗表明白術揮發(fā)油可通過降低機體胰島素抵抗，提高胰島素敏感性，從而降低大鼠FBG，有效改善糖脂代謝。

Zhang 等［16］采用HPLC 法測定白術乙醇提取物（AMK），發(fā)現(xiàn)提取物中主要生物活性成分為白術內(nèi)酯Ⅰ、白術內(nèi)酯Ⅲ，其含量分別是1.19 mg／g、1.57 mg／g，研究該提取物AMK 對自發(fā)性2 型糖尿病db／db 小鼠的影響，與空白組相比，AMK 100 mg／（kg·d）給藥2 周和3 周，小鼠空腹血糖水平分別顯著性降低27%、36%；AMK 100 mg／（k·d）連續(xù)給藥3 周，小鼠血清三酰甘油水平明顯降低23.6%，總膽固醇水平降低12.4%，胰島素抵抗有改善，并發(fā)現(xiàn)AMK 可恢復胰島B細胞的炎癥細胞浸潤，改善小鼠肝臟、脂肪細胞、胰腺和小腸的組織學異常，同時能增加腸道菌群中小部分擬桿菌屬的豐度；鑒于AMK 治療后空腹血清胰島素水平明顯升高，其認為AMK 可能是通過增加胰島素分泌和促進胰島B 細胞增殖從而發(fā)揮降血糖作用。

2 多糖類化合物對糖尿病的作用

中藥多糖作為活性多樣的天然藥物，其安全有效的優(yōu)勢已成為近年來關注的熱點。 實驗表明白術多糖含量較多，使用苯酚-硫酸法測得白術水提浸膏中粗多糖含量高達41.77%［17］。 大多使用水提醇沉法得到白術粗多糖，Wang 等［18］經(jīng)過高效凝膠滲透色譜法和氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法鑒定出白術多糖由鼠李糖、葡萄糖、甘露糖、木糖和半乳糖組成，其比例為0.03 ∶0.25 ∶0.15 ∶0.41 ∶0.15。 池玉梅等［19］使用柱層析分離純化得到白術雜多糖PSAM-1 和PSAM-2，平均分子量分別為1.36×105、1.04×105，其中PSAM-1 由半乳糖、鼠李糖、阿拉伯糖、甘露糖組成，PSAM-2 由木糖、阿拉伯糖、半乳糖組成。 劉麗莎等［20］分離出白術雜多糖AMP，單糖組成為阿拉伯糖、半乳糖、葡萄糖和甘露糖，其物質(zhì)的量比為13.8 ∶11.8 ∶70.2 ∶4.1。 伍樂芹等［21］提取白術水溶性粗多糖，分離純化得到組分WAM-1，其由葡萄糖和半乳糖以摩爾比3.01 ∶1 構成的均一多糖。

現(xiàn)有研究表明中藥多糖的降血糖機制可能與保護胰島B 細胞、增加胰島細胞數(shù)量、促進胰島素分泌釋放、提高胰島素敏感性，改善胰島素抵抗等相關［22］。單俊杰等［23］在白術粗多糖中分離出由葡萄糖、半乳糖、甘露糖、阿拉伯糖和鼠李糖組成的白術糖復合物AMP-B，有明顯降血糖的活性，能顯著降低血糖水平及減少飲水量和耗食量，其能增加四氧嘧啶誘導的糖尿病大鼠的胸腺和胰腺重量指數(shù)，并抑制胰腺萎縮，故認為白術糖復合物AMP-B 的降血糖機制可能是減弱四氧嘧啶對胰島B 細胞的損傷或改善受損B 細胞功能。此后，李燕等［24］以自發(fā)性2 型糖尿病db／db 小鼠為研究對象、鹽酸二甲雙胍250 mg／kg 為陽性藥，發(fā)現(xiàn)給藥2 周時白術多糖300 mg／kg 可顯著降低db／db 小鼠FBG，白術多糖給藥4 周（ 300 mg／kg，90 mg／kg）均能降低FBG、空腹血漿胰島素水平、升高胰島素敏感性、均能降低給予葡萄糖后0. 5、2 h 的血糖及血糖曲線下面積，表明降糖作用機制之一可能是提高外周靶器官對胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗從而降血糖，具體的降血糖機制有待進一步研究。 這為開發(fā)利用白術多糖提供一定的參考依據(jù)，在開辟中藥降血糖新藥源方面展現(xiàn)廣闊前景。

3 白術復方對糖尿病的藥理研究

目前將白術應用到復方中研究糖尿病藥理的報道較多，如出自《太平惠民和劑局方》的參苓白術散，其原方功效為益氣健脾，滲濕止瀉；吳小雙［25］研究參苓白術散（28 g／kg）對高脂飼料喂養(yǎng)致高脂高糖型小鼠的影響，結果發(fā)現(xiàn)參苓白術散給藥組能顯著降低小鼠體重和血糖，減輕胰腺脂肪浸潤的程度，降低血漿脂質(zhì)水平的趨勢并改善葡萄糖耐量和胰島素敏感性，增加生長抑素以及胰多肽的含量，同時改善高脂喂養(yǎng)造成的胰腺外分泌腺分泌的胰淀粉酶和胰脂肪酶水平，改善脂質(zhì)和糖代謝。 王萌等［26］以參苓白術散和吡格列酮作為藥物組灌胃研究口服葡萄糖耐量，結果表明參苓白術散能明顯降低大鼠血糖和胰島素含量、降低血清轉(zhuǎn)氨酶、血脂、瘦素以及胰島素抵抗指數(shù)。 五苓散是張仲景《傷寒論》中的經(jīng)典方劑，由白術、茯苓、豬苓、澤瀉、桂枝組成，具有利水滲濕、溫陽化氣的功效，Liu等［27］研究五苓散對鏈脲佐菌素（STZ）致Ⅰ型糖尿病的影響，結果發(fā)現(xiàn)其有降血糖的作用，并可改善糖基化介導的腎損害作用。 七味白術散原方出自《小兒藥證直訣》，為補氣滋陰方劑，經(jīng)適當加減后可用于治療糖尿病，楊慶堂等［28］采用高脂飲食飼喂、鏈脲佐菌素腹腔注射法導致大鼠糖尿病模型，觀察七味白術散加減方對此動物模型的影響，與模型組比較，七味白術散高劑量組、中劑量組均能明顯降低空腹血糖，其中高劑量組顯著性降低丙二醛MDA、血清肌酐SCr、尿素氮BUN水平并能提高血清超氧化物歧化酶SOD 活性以及谷胱甘肽過氧化物酶GSH-Px 活性，結果提示七味白術散加減可降低大鼠空腹血糖水平、抑制氧化應激反應、改善腎功能。

此外，白術其他復方對糖尿病動物模型也有研究報道。 Chan 等［29］研究由黃芪、白術、蒼術、首烏、淫羊藿、粉防己組成的復方對鏈脲佐菌素（STZ）誘導的Ⅱ型糖尿病大鼠模型的影響，發(fā)現(xiàn)其對葡萄糖的修飾作用很強，其中黃芪、白術、粉防己的氯仿水提取物可抑制腸道吸收葡萄糖，改善餐后高血糖。 霍萌［30］觀察健脾補腎活血方（黃芪、黨參、白術、山藥、山茱萸、女貞子、旱蓮草、仙茅、仙靈脾、川芎、茯苓、紅花、當歸、菟絲子、陳皮、木香、澤瀉）和西藥厄貝沙坦對腹腔注射鏈脲佐菌素導致大鼠糖尿病的影響，結果表明健脾補腎活血方中藥組降血糖降血脂作用優(yōu)于西藥組，兩者均能降低尿素氮和肌酐水平、尿白蛋白排泄率，保護腎臟。

4 臨床應用

糖尿病的中醫(yī)基本病機為脾氣虛弱，患者多存在脾胃、氣血、肝腎之間關系制化失調(diào)，故中藥醫(yī)治療以健脾益氣為主，調(diào)節(jié)患者脾胃功能。 臨床上多應用參苓白術散加減方輔助性治療慢性代謝性疾病，王娟等［31］使用參苓白術散加減方治療肥胖型2 型糖尿病脾虛濕困證患者，發(fā)現(xiàn)空腹血糖、餐后血糖均明顯降低。 此外，七味白術散補脾胃之氣、滋脾胃腎陰，搭配補陽還五湯之補氣活血、通絡化瘀功效，可調(diào)節(jié)機體陰陽平衡，氣血通暢，逐漸恢復人體機能。 胡浩等采用七味白術散加減方合補陽還五湯觀察其對2 型糖尿病患者的影響，能有效降低患者血糖水平，并改善血脂水平及胰島素抵抗［32-37］。 若單純服用降糖藥物容易出現(xiàn)胰島素抵抗、高胰島素血癥、腹瀉、惡心嘔吐等不良反應［38］。 臨床上還將白術及其復方聯(lián)合降糖藥輔助性治療糖尿病，可發(fā)揮中西醫(yī)治療的互補優(yōu)勢，進一步調(diào)節(jié)血糖水平。 馬寧寧等［39-42］采用參苓白術散加減配合二甲雙胍藥物治療2 型糖尿病，其能明顯降低機體空腹血糖及餐后血糖、瘦素水平，并調(diào)節(jié)脂肪激素與胃腸激素。 對脾虛痰瘀型2 型糖尿病患者采用參苓白術散加減聯(lián)合二甲雙胍藥物治療，可調(diào)節(jié)血糖、空腹胰島素、糖化血紅蛋白及胰島素抵抗指數(shù)等指標［43］。 劉正生等［44］研究參苓白術顆粒聯(lián)合瑞格列奈對2 型糖尿病患者糖化血紅蛋白的影響，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療控制空腹血糖及餐后血糖、糖化血紅蛋白的效果明顯，且不良反應少。 胰島素能降血糖及降低因肥胖引起的胰島素抵抗，但易引起糖尿病患者出現(xiàn)低血糖，可利用中醫(yī)藥的辨證論治和整體觀優(yōu)勢，彌補胰島素的不足，如曹福建等［45］在門冬胰島素30 皮下注射治療肥胖型2 型糖尿病的基礎上，給予參苓白術散加減方，與單純注射門冬胰島素30 比較，發(fā)現(xiàn)此聯(lián)合療法降低糖化血紅蛋白、空腹血糖以及餐后2 h 血糖效果較好，并能降低體質(zhì)量指數(shù)、腰圍以及腰臀比。

近年來報道出能模擬正常胰腺分泌的裝置即胰島素泵，其采用持續(xù)性皮下胰島素輸注方式，24 h 向患者體內(nèi)注入微量胰島素，進食前再按需要輸入餐前大劑量，控制餐后高血糖，有效延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，提高患者的生活質(zhì)量［46-47］。 陳成華等［48-49］采用參苓白術散加減方結合胰島素泵法治療脾虛濕困型2 型糖尿病患者，效果良好，能明顯調(diào)節(jié)血糖、胰島素抵抗指數(shù)及β 細胞功能指數(shù)等指標，增加胰島素敏感性，更顯著改善胰島素抵抗，優(yōu)于單純胰島素泵治療。 對于糖耐量異?；颊?，飲食、運動配合參苓白術散干預治療，能調(diào)節(jié)體重指數(shù)及餐后血糖［50］。 對脾虛型2 型糖尿病患者在飲食、運動、胰島素治療基礎上，給予參苓白術散加減，能明顯改善患者體重指數(shù)及胰島素敏感指數(shù)［46］。 Chen 等［52］以 苓 桂 術 甘湯 加 減 方 聯(lián) 合 短 期 禁食／極低熱量飲食為治療方法，觀察此聯(lián)合療法對2 型糖尿病患者的治療效果，結果表明其能明顯降低空腹血糖、餐后血糖及糖化血紅蛋白含量，效果優(yōu)于常規(guī)治療。

5 展望

傳統(tǒng)西藥治療糖尿病見效快，但不良反應大，而我國中藥資源豐富，應用歷史悠久，療效穩(wěn)定且不良反應小，應用前景廣闊。 本文對白術不同化學成分及其復方用于糖尿病的相關研究成果進行整理，發(fā)現(xiàn)白術主要成分揮發(fā)油、內(nèi)酯類化合物類或者多糖組分以及白術復方對糖尿病的治療均有效果，可有效改善空腹血糖、餐后血糖、糖化血紅蛋白等糖尿病相關指標，這些充分說明白術在糖尿病治療中蘊含著巨大的開發(fā)潛力。 但白術及其復方降血糖的具體機制有待進一步研究和評價，可從單體成分及整體層面上對白術進行整合研究和相關性分析，在整體、細胞、分子等不同水平，進一步研究白術是否可通過信號網(wǎng)絡或分子機制對糖尿病產(chǎn)生影響，充分挖掘和揭示白術及其復方的作用機制，有利于臨床治療方案的確定和藥物的選擇，并為具有新的作用靶點藥物的研制開發(fā)提供新的思路。