銀屑病免疫異常的分子機(jī)制

魏政蘇慧琳王秋紅匡海學(xué)

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，黑龍江 哈爾濱150040； 2.廣東藥科大學(xué)中藥學(xué)院，廣東 廣州510006）

銀屑病是一種慢性復(fù)發(fā)性皮膚炎癥性疾病，其典型特點(diǎn)是紅斑丘疹附帶白色厚厚的鱗屑。 銀屑病的臨床表型有尋常型銀屑病、斑點(diǎn)狀銀屑病、反向銀屑病、紅皮病型牛皮癬和膿皰性銀屑?。?］，在同一患者病情進(jìn)展過程中可以觀察到不同的臨床表型。

銀屑病的患病率在不同人群中有所不同，從0.91%～8.5%不等［2］。 Enamandram 等［3］推測(cè)銀屑病的患病率不同的原因可能與遺傳易感性和環(huán)境因素有關(guān)。

現(xiàn)已經(jīng)提出許多假說來推測(cè)銀屑病可能的病理模型。 銀屑病的臨床表現(xiàn)為厚鱗屑，并伴有組織病理學(xué)改變，是以表皮角化為主要特征的一種疾病。 然而，銀屑病病理生理學(xué)的發(fā)現(xiàn)揭示了這種紊亂機(jī)制：角質(zhì)形成細(xì)胞的分化和增殖可能是由于免疫細(xì)胞之間的相互作用所致。 本文綜述近年來銀屑病發(fā)生的免疫學(xué)研究的最新進(jìn)展，相關(guān)分子通路或?qū)⒊蔀殂y屑病治療新靶點(diǎn)。

1 適應(yīng)性T 細(xì)胞免疫在銀屑病IL?23／Th17 軸的作用

長(zhǎng)期以來，Th 細(xì)胞被認(rèn)為是銀屑病的關(guān)鍵致病因子。 大多數(shù)銀屑病患者浸潤(rùn)的CD4＋T 細(xì)胞是Th1 細(xì)胞，其特征是產(chǎn)生Th1 細(xì)胞因子。 如IFN-γ、IL-2 和IL-12。 在銀屑病患者血清中已觀察到血清Th1 細(xì)胞因子升高，他們也與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)［4］。 在各種Th1細(xì)胞因子中，IFN-γ 在銀屑病中的作用被認(rèn)為是單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的活化劑［5］。 此外，IFNγ 通過抑制細(xì)胞凋亡［5］影響角質(zhì)形成細(xì)胞，提示其在誘導(dǎo)后者分化的作用。 然而，抗IFN-γ 治療銀屑病會(huì)產(chǎn)生不利的結(jié)果，提示有更密切相關(guān)的其他致病途徑［6］。 最近提出IL-23／Th17 免疫軸的銀屑病的致病模型（圖1）。 此軸相關(guān)的分子中，TNF-α、IL-23、IL-17和IL-22 已成為影響銀屑病的關(guān)鍵因子，針對(duì)這些靶向的生物制劑已經(jīng)有所研究。

圖1 銀屑病最流行的IL-23／Th17 軸免疫發(fā)病機(jī)制模型Figure 1 The most popular immunopathogenesis model of IL-23／Th17 axis in psoriasis

已報(bào)道銀屑病患者與健康人比較其皮損部位IL-23 及其受體表達(dá)的增加［7］。 樹突狀細(xì)胞（DC）、巨噬細(xì)胞分泌的IL-23 對(duì)Th17 細(xì)胞分化和增殖有促進(jìn)作用，因此，IL-23 是銀屑病的上游調(diào)節(jié)因子。 IL-23 在活化Th17 細(xì)胞分泌IL-17、IL-22 和TNF-α 的過程中具有重要作用，這與進(jìn)一步的皮膚炎癥反應(yīng)相關(guān)［8］。 此外，IL-23 誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α，也能刺激角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖。 實(shí)際上，IL-23 直接真皮注射可以誘導(dǎo)銀屑病患者常見的表皮增生［9］。 IL-23 刺激Th17 細(xì)胞分泌IL-17。 除了Th17 細(xì)胞，最近的研究證明肥大細(xì)胞和中性粒細(xì)胞也可以分泌IL-17［10］。 IL-17 細(xì)胞因子家族有6 個(gè)亞型（IL-17a-f）［11］，在它們之間， IL-17A 通過生產(chǎn)各種促炎細(xì)胞因子和趨化因子，成為銀屑病的一個(gè)關(guān)鍵促炎分子［11］。 尤其IL-17A 還能激活各種角質(zhì)形成細(xì)胞，表達(dá)促炎因子包括IL-6、IL-8 和TNF-α 和趨化因子包括CXCL1、CCL20、CXCL2、CXCL3、CXCL5和CXCL8。 IL-17A 還能誘導(dǎo)包括β-防御素和S100A家族的抗菌多肽表達(dá)增加，從而激活固有免疫系統(tǒng)［12］。 IL-17A 也能增強(qiáng)角質(zhì)形成細(xì)胞的增生而抑制其分化［10］。 Rizzo 等［13］將基因重組的小鼠IL-23 注入IL-17A 敲除小鼠皮膚，表皮幾乎不增生。 在銀屑病患者皮膚檢測(cè)到高表達(dá)的IL-17 mRNA，而在健康對(duì)照組則為陰性［14］。 此外，血清IL-17A 的量與銀屑病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［4］。 除了IL-17A，Th17 細(xì)胞也分泌IL-22。

最近發(fā)現(xiàn)新的T 細(xì)胞效應(yīng)器的亞型——分泌IL-22 的Th22 細(xì)胞。 類似Th17 細(xì)胞，Th22 細(xì)胞的分化和維持也受IL-23 影響［15］。 在銀屑病患者，IL-22 血清中的水平明顯高于正常對(duì)照組［16］。 IL-22 可增加抗菌肽的表達(dá)，后者與IL-17 共同形成銀屑病的病理機(jī)制［12］。 IL-22 可以增加細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)，與之協(xié)同調(diào)節(jié)下游的Th17 信號(hào)通路［17］。 此外，IL-22 可影響表皮角質(zhì)細(xì)胞的增生和分化［18］。 事實(shí)上，在體內(nèi)的模型， IL-22 介導(dǎo)的IL-23 相關(guān)的角質(zhì)細(xì)胞過度增殖是通過STAT3 相關(guān)信號(hào)，提示2 個(gè)細(xì)胞因子的交互作用［19］。 最近的研究發(fā)現(xiàn)，小鼠缺乏IL-22 綁定蛋白（IL-22BP），顯示銀屑病加重， IL-22 相關(guān)的抗菌肽的表達(dá)增加［20］。 注射IL-22BP 中和抗體，一個(gè)天然的IL-22 抑制劑，依然顯示銀屑病模型鼠皮膚炎癥惡化［20］。此外， IL-22 與IL-22BP 的比率 與銀屑病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［20］，提示IL-22 對(duì)銀屑病的免疫通路的影響。

樹突狀細(xì)胞可激活T 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、朗格漢斯細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞［21］。 TNF-α 在各種慢性炎癥疾病，包括銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的水平增加［22-23］。 除了它的促炎作用外，TNF-α 通過調(diào)節(jié)DCs 生產(chǎn)IL-23 是銀屑病的關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制。 因此，TNFα 調(diào)節(jié)的IL-23／Th17 軸是銀屑病的關(guān)鍵途徑。 此外，銀屑病皮損部位應(yīng)用TNF-α 抑制劑治療后，共刺激因子CD86 和CD11c 的表達(dá)減少［24］；TNF-α 抑制劑的治療可導(dǎo)致IL-17 和IL-22 在銀屑病患者的皮損中的表達(dá)減少。 這些觀察表明，暴露在TNF-α 抑制劑的條件下，IL-23 表達(dá)降低和Th17 細(xì)胞效應(yīng)細(xì)胞因子包括IL-17 和IL-22 的表達(dá)減少，干擾了DCs 和T 細(xì)胞之間的交互作用。 此外，IL-23 的上游調(diào)控，TNF-α 可以與IL-17A 協(xié)同作用于表皮角質(zhì)形成細(xì)胞致使銀屑病相關(guān)基因包括S100A7，IL-8 和CXCL1、 DEFB4、CCL20 過度表達(dá)［25］。

由于IL-23／Th17 途徑能促進(jìn)慢性皮膚炎癥和表皮增生，以這種途徑為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)引起了人們極大的興趣［17］。 除了Th17 細(xì)胞及其相關(guān)分子外，調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Treg）的作用及其與Th17 的關(guān)系已在銀屑病細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。 Treg 細(xì)胞以CD4、CD25、Foxp3 的表達(dá)為特征［26］，抑制其他免疫細(xì)胞如T 細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，從而在影響體內(nèi)免疫系統(tǒng)的平衡起重要作用。 各種慢性炎癥性疾病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，特應(yīng)性皮炎，尋常型天皰瘡和銀屑病顯示Treg 細(xì)胞失調(diào)［27-30］。 銀屑病患者浸潤(rùn)的Th17 細(xì)胞和Treg 細(xì)胞增多［26］。 此外， 浸潤(rùn)Th17 細(xì)胞與Treg 細(xì)胞的比率，與銀屑病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。 Treg 細(xì)胞的活性在銀屑病患者外周血中下降，而銀屑病皮損中是正常的［30］。 然而，同一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者Treg 細(xì)胞抑制CD4＋T 細(xì)胞的能力受損［30］。因此，調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞在銀屑病中的免疫調(diào)節(jié)作用受損可能導(dǎo)致T 細(xì)胞過度增殖，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)。

2 皮膚常駐細(xì)胞在銀屑病中的作用

2.1 銀屑病表皮角質(zhì)形成細(xì)胞

雖然銀屑病的發(fā)病機(jī)制一直被解釋為T 細(xì)胞家族的干擾作用，角質(zhì)形成細(xì)胞通過表達(dá)多種自身抗原在T 細(xì)胞的活化中也起著重要的作用。 角質(zhì)形成細(xì)胞有助于T 細(xì)胞活化；銀屑病中存在細(xì)菌、病毒或真菌病原體，尤其是鏈球菌超抗原是銀屑病的主要抗原。 鏈球菌超抗原可通過綁定表達(dá)MHCⅡ類分子的角質(zhì)形成細(xì)胞，將之提呈到T 細(xì)胞［31］。 在銀屑病患者皮膚也觀察到了角質(zhì)形成細(xì)胞中過度表達(dá)抗菌肽LL-37［32］，LL-37 作為自身抗原刺激銀屑病患者T 細(xì)胞活化。 此外，銀屑病患者角質(zhì)形成細(xì)胞的分化和增殖之間存在不平衡［33］。 銀屑病患者表皮角質(zhì)形成細(xì)胞K6／K16 表達(dá)上調(diào)，這是增殖的標(biāo)記［33-34］，在銀屑病患者皮損上基底層也已觀察到標(biāo)記分化末端的K1／K10 下調(diào)［33-34］，基底細(xì)胞增殖加速而棘狀和顆粒狀角質(zhì)形成細(xì)胞的分化是銀屑病的主要特征［35］，因此，這個(gè)過程被稱為再生成熟［36］。 在再生成熟這個(gè)過程中，銀屑病斑塊角質(zhì)形成細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)EDC 和CDSM 的基因表達(dá)水平的改變［35］。 此外，與表皮角質(zhì)形成細(xì)胞再生功能相關(guān)的蛋白質(zhì)S100A9，也是銀屑病中性粒細(xì)胞趨化因子［35］。 中性粒細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子，TNF-α 和IFN-γ，可促進(jìn)黏附分子和趨化因子在角質(zhì)形成細(xì)胞中產(chǎn)生，并可增強(qiáng)中性粒細(xì)胞在表皮角質(zhì)形成細(xì)胞中募集［35］。 因此，銀屑病再生成熟的途徑與下游的復(fù)雜的免疫環(huán)路激活有關(guān)。

銀屑病患者角質(zhì)形成細(xì)胞的產(chǎn)生與反應(yīng)異常的炎性細(xì)胞因子有關(guān)，如IL-1、IL-8 和IL-15［37］，特別是IL-1受體信號(hào)的調(diào)節(jié)異常在銀屑病皮損中特別重要［38］，銀屑病中IL-1 和IL-1 受體拮抗劑表達(dá)增加，致使表皮屏障破壞頻繁發(fā)生［33］，隨著促炎細(xì)胞因子增加，各種效應(yīng)器分子，包括生長(zhǎng)因子、趨化因子、類花生酸類物質(zhì)和抗菌肽從銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞釋放［37，39-40］。 銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞的生長(zhǎng)主要受多種生長(zhǎng)因子調(diào)節(jié)控制，包括表皮生長(zhǎng)因子（EGF） 和角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子（KGF）［33］，EGF 家族的成員，如TGF-α 和雙調(diào)蛋白調(diào)節(jié)以自分泌方式調(diào)節(jié)表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的生長(zhǎng)［41］。在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，表皮生長(zhǎng)因子及其受體的過度表達(dá)誘導(dǎo)銀屑病樣皮膚炎癥與增生［42］。 此外，表皮生長(zhǎng)因子受體的激活進(jìn)一步誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生，提示表皮角質(zhì)形成細(xì)胞生長(zhǎng)與銀屑病血管生成的關(guān)系［43］。 近期發(fā)現(xiàn)KGF 在銀屑病患者的皮損中表達(dá)［44］，KGF 受體的表達(dá)與HaCaT 細(xì)胞增殖程度呈正相關(guān)［45］，KGF 增強(qiáng)α5β1 整合素的表達(dá)和抑制角質(zhì)形成細(xì)胞中K10 的表達(dá)［46］。 表皮角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生的多種趨化因子可顯著影響銀屑病患者炎癥細(xì)胞的活化，如表皮角質(zhì)形成細(xì)胞分泌的趨化因子如MIG／CXCL9、CXCL10／IL-10、IL-8／CXCL8、MCP-1／CCL2 和MIP-3α／CCL20 是對(duì)單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞，朗格漢斯細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和T 細(xì)胞強(qiáng)有力的趨化因子，上述細(xì)胞都在銀屑病發(fā)生中起關(guān)鍵作用［31，47］。 此外，非皮損銀屑病患者的皮膚也釋放出角質(zhì)形成因子，如陽性纖維黏連蛋白；因此，角質(zhì)形成細(xì)胞可以調(diào)節(jié)銀屑病表皮增生導(dǎo)致的自分泌環(huán)路［33］。 所有這些觀察表明：角質(zhì)形成細(xì)胞對(duì)銀屑病炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的調(diào)節(jié)有重要影響，其復(fù)雜的免疫回路值得進(jìn)一步研究。

2.2 銀屑病患者的皮膚免疫細(xì)胞

皮膚也是免疫系統(tǒng)的哨兵，已被皮膚相關(guān)淋巴組織的功能證實(shí)為外周淋巴器官［48］。 循環(huán)皮膚歸巢T細(xì)胞表達(dá)皮膚淋巴抗原和趨化因子受體CCR4、CCR6、CCR10［49-50］。 除了皮膚歸巢的T 細(xì)胞，其他細(xì)胞包括自然殺傷細(xì)胞（NK）、自然殺手T 細(xì)胞、DCs 和朗格漢斯細(xì)胞，也在正常皮膚發(fā)現(xiàn)［50-52］。 無癥狀銀屑病小鼠模型的皮膚移植在缺乏NK 細(xì)胞、T 細(xì)胞或B 細(xì)胞功能的嚴(yán)重免疫缺陷的小鼠，揭示了銀屑病皮損的自發(fā)生成，表明組織駐留的免疫細(xì)胞本身可能是銀屑病發(fā)病的主要來源［53］。 然而，一些研究者認(rèn)為上述的小鼠模型不能完全代表一個(gè)銀屑病模型，不適合評(píng)價(jià)銀屑病患者白細(xì)胞募集的性質(zhì)［50］。 異基因骨髓移植治療的銀屑病患者顯示出他們皮膚病變的好轉(zhuǎn)，這意味著不僅皮膚免疫細(xì)胞，全身免疫細(xì)胞對(duì)于銀屑病的發(fā)展和維持很重要［54］。

3 銀屑病主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的改變

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是免疫和炎癥的另一個(gè)關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化和凋亡，銀屑病發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性也可以通過改變信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來解釋。 迄今為止，已觀察到銀屑病患者的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的改變，包括核轉(zhuǎn)錄因子κb（NF-κb）、Janus kinase 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK-STAT）、Akt 和Wnt 等信號(hào)途徑，這些通路的失調(diào)影響免疫細(xì)胞的激活和轉(zhuǎn)運(yùn)。 通過銀屑病患者信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路失調(diào)的體外分析、動(dòng)物模型和基因組分析，以及銀屑病皮損活檢，已經(jīng)證實(shí)這些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路也調(diào)節(jié)銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞的存活、增殖和分化。

3.1 NF-κB 信號(hào)通路

激活的NF-κB 是一個(gè)含有p65 和p50 亞基二聚體的轉(zhuǎn)錄因子［55］，NF-κB 經(jīng)IκB 激酶誘導(dǎo)后與IκB 分離，進(jìn)入到細(xì)胞核而影響特殊靶基因序列［55］，多種刺激可以激活NF-κB 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，包括TNFα、IL-1、IL-17、病毒和脂多糖［56］。 銀屑病患者皮損處相比于健康者NF-κB 表達(dá)上調(diào)［57］。 作為炎癥關(guān)鍵性調(diào)節(jié)因素，NF-κB 可以調(diào)節(jié)各種細(xì)胞因子、趨化因子、黏附分子和酶的轉(zhuǎn)錄，還影響炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如TNF-α，IL-1、IL-6 和IL-8（圖2A），NF-κB 激活能影響角質(zhì)細(xì)胞在銀屑病皮損中的分化和增殖［58］。

最近據(jù)報(bào)道，在銀屑病皮損中維A 酸誘導(dǎo)型基因1 （RIG-1）的表達(dá)增加［59］。 RIG-1 是RNA 病毒和NFκB 信號(hào)激活通路的一個(gè)主要傳感器［59］，高表達(dá)的RIG-1，也見于IL-23 或咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病小鼠模型［59-60］。 RIG-1 缺乏的小鼠表現(xiàn)出較低程度的表皮增生與炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，其編碼基因DDX58，是著名的銀屑病易感基因［61］。 Zhu 等［59］發(fā)現(xiàn)NF-κB 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激活與銀屑病患者DCs 生產(chǎn)的IL-23 相關(guān)。 基于這些研究發(fā)現(xiàn)，RIG-1 可能是控制炎癥和角質(zhì)細(xì)胞高分化的另一個(gè)新靶標(biāo)。

3.2 JAK-STAT 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

胞內(nèi)酪氨酸激酶JAK 是重要的誘導(dǎo)細(xì)胞因子相關(guān)的信號(hào)分子［11］。 到目前為止，4 個(gè)亞型的細(xì)胞因子已經(jīng)確定：JAK1、JAK2、JAK3 和酪氨酸激酶2［11］。 JAK 激酶的激活可以通過各種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子啟動(dòng)，JAK 的激活將引起STAT 磷酸化，因此，JAK 對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄因子均有影響（圖2B）［62］。 在STATs 各種統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)中，STAT3 可以調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化與凋亡。 細(xì)胞因子包括IL-6、IL-19、IL-20、IL-22 和IL-24 參與了銀屑病的發(fā)病進(jìn)程，并能啟動(dòng)STAT3 的激活［63］。 有關(guān)研究表明，銀屑病皮損與健康對(duì)照組相比，STAT3 表達(dá)上調(diào)，過表達(dá)活性STAT3 基因的轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出自發(fā)性銀屑病皮損［64］。

圖2 NF-κB 信號(hào)通路（A）、的JAK-STAT 信號(hào)通路（B）Figure 2 （A） NF-κB signaling pathway； （B） JAK-STAT signaling pathway

4 結(jié)論

銀屑病免疫異常的研究證實(shí)IL-23／Th17 軸是銀屑病的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。 免疫系統(tǒng)的不平衡可能導(dǎo)致各種炎癥介質(zhì)和輔助因子的產(chǎn)生，從而進(jìn)一步影響皮膚角化細(xì)胞的分化和增殖過程中的信號(hào)通路。 GWAS 發(fā)現(xiàn)銀屑病的各種遺傳成分對(duì)免疫系統(tǒng)和表皮角質(zhì)形成細(xì)胞有更明確的影響。 除遺傳因素外，外遺傳修飾在銀屑病發(fā)病中的重要作用也日益受到重視。 遺傳易感性與表觀遺傳修飾以及各種環(huán)境觸發(fā)因素的相互作用可能影響易感患者銀屑病的發(fā)生和持續(xù)。 進(jìn)一步了解銀屑病免疫細(xì)胞與角蛋白細(xì)胞相互作用的免疫學(xué)機(jī)制，識(shí)別更多的上、下游關(guān)鍵細(xì)胞因子及其細(xì)胞來源，有助于進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)潛在的銀屑病特異性靶點(diǎn)。

以往銀屑病的治療策略主要針對(duì)T 細(xì)胞，目前治療范式轉(zhuǎn)移到了目標(biāo)更具體的細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-17、 IL-23，隨著這些靶向分子的研究逐漸增多，對(duì)于新近批準(zhǔn)用于銀屑病治療的靶向藥物，其療效和安全性值得持續(xù)關(guān)注。