沙庫巴曲纈沙坦治療慢性心力衰竭患者的臨床療效研究

黃馨，黃銀花，吳志堅

心力衰竭是多種原因?qū)е滦呐K結(jié)構(gòu)和/或功能的異常改變，使心室收縮和/或舒張功能發(fā)生障礙，從而引起的一組復(fù)雜臨床綜合征，主要表現(xiàn)為呼吸困難、疲乏和液體潴留（肺淤血、體循環(huán)淤血及外周水腫）等[1]。根據(jù)心力衰竭發(fā)生的時間、速度，分為慢性心力衰竭和急性心力衰竭。沙庫巴曲纈沙坦是國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的首個血管緊張素受體—腦啡肽酶抑制劑，是治療慢性心力衰竭的藥物，2015年在美國獲批，積累了大量的國外臨床數(shù)據(jù)；該藥2017年才在我國上市，相關(guān)研究較少，且多局限為心功能、運動能力等的觀察，但對神經(jīng)內(nèi)分泌激素（如醛固酮、血管緊張素Ⅱ等）分泌影響的研究少見。因此，本研究除主要觀察沙庫巴曲纈沙坦對慢性心力衰竭患者的臨床療效、心功能指標(biāo)、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平、不良反應(yīng)外，還檢測了用藥前后醛固酮、血管緊張素Ⅱ含量的改變，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2018年1月~2019年2月于福建醫(yī)科大學(xué)附屬三明第一醫(yī)院干部病房入院治療的122例慢性心力衰竭患者，隨機分為治療組61例和對照組各61例。慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會心力衰竭學(xué)組、中國醫(yī)師協(xié)會心力衰竭專業(yè)委員會、中華心血管病雜志編輯委員會制定的《中國心力衰竭診斷和治療指南》（2018）相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[1]。研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。對照組中男性33例，女性28例；年齡51~82歲，平均年齡（60.3±5.8）歲；NYHA心功能分級：Ⅱ級11例，Ⅲ級35例，Ⅳ級15例。治療組中男性35例，女性26例；年齡53~79歲，平均年齡（59.2±7.3）歲；NYHA心功能分級：Ⅱ級12例，Ⅲ級38例，Ⅳ級11例。比較兩組患者的一般資料，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：性別不限；臨床診斷明確為慢性心力衰竭；左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤40%； NYHA心功能Ⅱ~Ⅳ級。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在ACEI/ARB治療相關(guān)的血管性水腫既往病史；遺傳性或特發(fā)性血管性水腫患者；重度肝功能損害、膽汁性肝硬化和膽汁淤積；妊娠、哺乳期女性；雙側(cè)腎動脈狹窄；過敏體質(zhì)。

1.2 治療方法兩組患者均囑低鹽飲食。對照組患者根據(jù)病情給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑（ARB）、醛固酮受體拮抗劑、β-受體阻斷劑、利尿藥、洋地黃類藥物等常規(guī)治療；治療組將常規(guī)治療方案中的ACEI/ARB替換為50 mg沙庫巴曲纈沙坦鈉片[規(guī)格：50 mg（沙庫巴曲 24 mg/纈沙坦 26 mg），批號：O87225，諾華制藥有限公司生產(chǎn)]口服，2/d。6周為一療程。

1.3 觀察指標(biāo)①療效標(biāo)準(zhǔn)[2]：顯效：心力衰竭基本控制或心功能提高2級以上者；有效：心功能提高1級，但不及2級者；無效：心功能提高不足1級者。②心功能指標(biāo)：治療前后采用超聲心動儀測定LVEF、每博輸出量（SV）、心輸出量（CO），記錄6 min步行距離（6MWT）。③實驗室指標(biāo)：治療前后采用電化學(xué)發(fā)光免疫法測定血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、NT-proBNP、肌鈣蛋白I（cTnI）水平，放射免疫法測定ALD（醛固酮）水平。④記錄不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 13.0軟件統(tǒng)計數(shù)據(jù)，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s），兩組間均數(shù)比較采用成組t檢驗；計數(shù)資料例數(shù)（百分?jǐn)?shù)）表示，兩組間率的比較采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較對照組顯效27例，有效20例，無效14例，總有效率為77.05%；治療組顯效40例，有效16例，無效5例，總有效率為91.80%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 心功能指標(biāo)比較治療前，兩組間心功能指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組LVEF、SV、CO明顯升高，6MWT顯著延長（P＜0.05），且兩組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

2.3 實驗室指標(biāo)比較治療前，兩組間實驗室指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組AngⅡ、ALD、NT-proBNP、cTnI顯著降低（P＜0.05），且兩組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

2.4 不良反應(yīng)情況比較治療組出現(xiàn)低血壓2例，心血管性水腫、高鉀血癥、腎功能損害各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.20%（5/61）；對照組出現(xiàn)高鉀血癥、腎功能損害和低血壓各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.92%（3/61）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較

表2 兩組治療前后實驗室指標(biāo)比較

3 討論

神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)參與慢性心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展，其中RAAS（腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)）、SNS（交感神經(jīng)系統(tǒng)）持續(xù)激活是導(dǎo)致慢性心力衰竭的不利因素，而NPs（利鈉肽系統(tǒng)）能拮抗RAAS，降低SNS的活性等，發(fā)揮有益作用[3，4]。沙庫巴曲纈沙坦是一種血管緊張素受體—腦啡肽酶抑制劑（ARNI）藥物，由沙庫巴曲和纈沙坦按1:1比例結(jié)合，以鈉鹽復(fù)合物形式存在，2017年7月在我國獲準(zhǔn)上市，為慢性心力衰竭患者提供新的治療選擇。

沙庫巴曲纈沙坦鈉片具有雙重抑制作用，其中前體藥物沙庫巴曲進入體內(nèi)后代謝成有活性的腦啡肽酶抑制劑LBQ657，具有抑制腦啡肽酶的作用，減少利鈉肽的降解，使利鈉肽濃度升高，進而擴張血管，降低血壓，抑制心肌肥厚，抑制腎素和ALD的釋放，降低心臟前后負(fù)荷，改善心室重構(gòu)[5]。抑制腦啡肽酶會升高AngⅡ濃度，引起血管收縮，抵消利鈉肽等的血管舒張作用。另一組分纈沙坦抑制RAAS，拮抗AngⅡ1型受體（AT1R）、抑制AngⅡ，協(xié)同擴張血管，促進尿鈉的排泄，發(fā)揮對心力衰竭的治療作用[6]，還具有抑制SNS、降低ALD水平，抑制心肌纖維化，逆轉(zhuǎn)心肌重塑作用[7]。

全球首個血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI）沙庫巴曲纈沙坦鈉的適應(yīng)癥為NYHAⅡ~Ⅳ級，LVEF≤40%的慢性心力衰竭成人患者，可以顯著降低心血管死亡和心力衰竭住院風(fēng)險[8]。本研究治療總有效率為91.80%，治療效果高于對照組77.05%，提示可有效緩解患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，與傳統(tǒng)ACEI/ARB 藥物相比，能有效減少心力衰竭患者全因死亡率，縮短患者住院時間，延長患者再就診時間間隔[9]。治療組患者LVEF、SV、CO較對照組增加，提示沙庫巴曲纈沙坦改善患者心功能強大；此外患者6MWT明顯增加，表明運動耐力明顯增強。高揚等報道對慢性心力衰竭患者在一般治療上加用沙庫巴曲/纈沙坦，較僅加用纈沙坦的對照組的臨床療效顯著提高，NT-proBNP水平和不良反應(yīng)顯著降低[10]。本研究也發(fā)現(xiàn)觀察組不良反應(yīng)未較對照組明顯增加，表明藥物安全性良好。

心力衰竭時，機體通過ACE（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶）途徑將AngⅠ轉(zhuǎn)化為AngⅡ，還可通過糜蛋白酶、張力素、組織蛋白酶G途徑產(chǎn)生AngⅡ。AngⅡ可結(jié)合AT1R，產(chǎn)生血管收縮、血壓升高、交感縮血管中樞緊張、刺激ALD生成；有生長因子作用，引起心肌肥厚和血管增生；還可促進腎上腺素分泌引起心律失常[11]。ALD主要由腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌，受到RAAS調(diào)節(jié)。慢性心力衰竭患者RAAS過度激活，ALD作為心臟毒性因子促發(fā)心肌的炎癥反應(yīng)，損害內(nèi)皮功能和促進心肌纖維化，還與左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）明顯相關(guān)，有獨立于血壓之外的靶器官損害作用[12]，加重心室重構(gòu)及慢性心力衰竭進展。經(jīng)沙庫巴曲纈沙坦治療后AngⅡ和ALD水平明顯下降，指標(biāo)改善程度明顯優(yōu)于對照組，提示患者心肌損傷得到有效的改善，沙庫巴曲纈沙坦治療效果更優(yōu)。

利鈉肽系統(tǒng)在心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的維持中起關(guān)鍵作用，主要由ANP（心房利鈉肽）、BNP（腦鈉肽）和CNP（C型利鈉肽）構(gòu)成，NT-proBNP 是BNP的前體。心力衰竭時心肌缺血或壞死，心室的收縮、舒張功能下降，增加心室容量負(fù)荷，導(dǎo)致NT-proBNP合成和分泌增加，NT-proBNP升高程度與NYHA心功能分級呈正相關(guān)[13]，與 LVEF呈顯著負(fù)相關(guān)[14]。NT-proBNP是心力衰竭病情評估和預(yù)后判斷中一個可定量的生物標(biāo)志物，也是其能夠指導(dǎo)心力衰竭治療的依據(jù)[15]。心肌肌鈣蛋白由cTnI、cTnT（肌鈣蛋白T）以及cTnC（肌鈣蛋白C）三種亞單位組成，其中cTnI屬于心肌損傷的一種特異性標(biāo)志物，cTnI水平具有較高的心肌特異性和敏感性。慢性心力衰竭患者心肌細(xì)胞膜受損，游離于胞漿可溶性cTnI釋放入血循環(huán)，血清cTnI含量增高，其含量的高低和心肌受損面積呈正相關(guān)[16]。經(jīng)過治療兩組 NT-proBNP和cTnI水平均較治療前下降，治療組患者NT-proBNP和cTnI水平比對照組降低更為明顯，說明沙庫巴曲纈沙坦可顯著改善心力衰竭患者的生物標(biāo)記物水平，從分子水平改善心力衰竭。需指出的是，沙庫巴曲纈沙坦在臨床使用時也有一些注意事項，包括腎功能不全等患者或普通患者長期使用時需謹(jǐn)慎[17]。

綜上所述，對慢性心力衰竭患者應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦治療，可以明顯改善患者LVEF、SV、CO、6MWT、AngⅡ、ALD、NT-proBNP、cTnI水平，臨床療效好、安全性較高。