中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值與急性ST段抬高型心肌梗死患者PCI術(shù)后無復(fù)流相關(guān)性研究

亢愛春，李陽，季漢華，樊澤元

隨著人們生活方式的轉(zhuǎn)變及我國社會人口老齡化進(jìn)程的推進(jìn)，流行病學(xué)調(diào)查顯示[1]，冠心?。–HD）的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）是導(dǎo)致CHD患者死亡的主要原因，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）是目前臨床用于治療STEMI的最為安全、有效的方式之一，顯著降低了致殘、致死率，改善患者預(yù)后[2，3]。然而，即使在冠狀動脈（冠脈）再通后，仍有12%~29%的STEMI患者沒有觀察到足夠的心肌再灌注，即出現(xiàn)“無復(fù)流現(xiàn)象”，出現(xiàn)無復(fù)流的患者發(fā)生充血性心力衰竭、頑固性心絞痛、惡性心律失常、心源性死亡等不良心血管事件的幾率明顯升高，嚴(yán)重影響患者的短期、長期預(yù)后及病死率[4]。無復(fù)流的病理生理學(xué)機(jī)制目前尚未完全明確，由多因素綜合作用產(chǎn)生。眾所周知，炎癥反應(yīng)在CHD的發(fā)病和進(jìn)程中起到重要作用。中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞作為新近提出的白細(xì)胞分型中的重要亞型，其比率（NLR）是全身炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物之一，多項(xiàng)研究顯示[5-7]，NLR是STEMI等多種心血管疾病近、遠(yuǎn)期預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素，但目前探討NLR與無復(fù)流關(guān)系的研究尚不多見。本研究選取北京大學(xué)民航總醫(yī)院心內(nèi)科行PCI的STEMI患者，觀察NLR對PCI后冠脈無復(fù)流的預(yù)測價(jià)值，為STEMI患者的早期危險(xiǎn)分層提供參考，現(xiàn)報(bào)告如下：

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2015年1月至2017年1月于北京大學(xué)民航總醫(yī)院心內(nèi)科收治的行冠脈造影檢查并行PCI治療的STEMI患者198例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會動脈粥樣硬化和冠心病學(xué)組修訂的《2015年急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南解析》中STEMI的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；②患者于癥狀出現(xiàn)12 h內(nèi)行PCI。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院前24 h內(nèi)接受溶栓治療；②合并有腦血管意外或外周血管疾??；③貧血（血紅蛋白＜100 g/L）和造血系統(tǒng)疾病、近1個月有輸血史、合并血液系統(tǒng)疾??；④患有急、慢性感染性疾病者、慢性炎癥性疾病患者；⑤肝、腎功能嚴(yán)重不全者；⑥合并其他嚴(yán)重心瓣膜病、風(fēng)濕性心臟病、先天性心臟病、心肌病等；⑦自身免疫性疾病患者；⑧惡性腫瘤患者等；⑨病例資料不全，數(shù)據(jù)脫落、失訪者等。所納入的198例患者中，男性120例，女性78例，年齡（35~82）歲。本研究經(jīng)過我院倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法所有患者入院后排除抗血小板聚集治療禁忌后，即刻留取肘靜脈血送檢，采用血液全自動分析儀（儀器廠家：希森美康醫(yī)用電子（上海）有限公司，型號：XN-9000A）行中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（N）、淋巴白細(xì)胞計(jì)數(shù)（L）和NLR分析，并行18導(dǎo)聯(lián)心電圖、血常規(guī)、心肌損傷標(biāo)記物、生化和凝血功能等術(shù)前常規(guī)檢查。術(shù)前給予阿司匹林腸溶片300 mg、氯吡格雷300 mg口服雙聯(lián)抗血小板聚集治療，靜脈注射普通肝素（70~100）IU/kg。行冠脈造影術(shù)，明確梗死相關(guān)罪犯血管。按照“急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南”及患者血栓負(fù)荷及冠脈病變情況，如必要則應(yīng)用血栓抽吸、Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，行PCI。

3位副高職稱及以上的介入醫(yī)師根據(jù)心肌梗死溶栓治療（TIMI）分級標(biāo)準(zhǔn)[9]，對梗死相關(guān)血管行PCI后的冠脈血流灌注、血栓負(fù)荷進(jìn)行評估分級。以TIMI血流≤2級為冠脈無復(fù)流，將患者分為無復(fù)流組和正常血流組（TIMI血流3級）。比較兩組患者的一般資料、臨床特征、生化指標(biāo)（血糖、血脂、血常規(guī)、肝腎功能等）、心肌損傷標(biāo)志物、心臟結(jié)構(gòu)及功能情況、冠脈造影特征及治療情況等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析所有數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分?jǐn)?shù)）表示，采用χ2檢驗(yàn)，多因素相關(guān)性采用多元Logistic回歸分析，采用繪制受試者工作特征曲線（ROC曲線）來評估NLR對PCI后無復(fù)流的預(yù)測效能。以P＜0.05為有差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 無復(fù)流組和正常血流組患者基線資料比較198例患者中，出現(xiàn)無復(fù)流39例（19.7%），正常血流患者159例（80.3%）。無復(fù)流組有冠脈疾病史的患者比例高于正常血流組。無復(fù)流組患者超敏C-反應(yīng)蛋白水平高于正常血流組。無復(fù)流組PCI前TIMI血流0級患者比例高于正常血流組，cTNI峰值高于正常血流組。無復(fù)流組患者中性粒細(xì)胞百分比高于正常血流組，淋巴細(xì)胞百分比低于正常血流組，無復(fù)流組NLR高于正常血流組。無復(fù)流組患者病變血管數(shù)高于正常血流組（表1）。

2.2 NLR對冠脈無復(fù)流的預(yù)測價(jià)值采用ROC曲線分析NLR對冠脈無復(fù)流的預(yù)測價(jià)值，如圖1所示，曲線下面積為0.764，95%CI：0.683~0.845，cutoff值為3.25，敏感度為78.8%，特異度為70.5%。

表1 無復(fù)流組和正常血流組患者臨床資料比較（±s）

表1 無復(fù)流組和正常血流組患者臨床資料比較（±s）

注：CK-MB：肌酸激酶同工酶；NLR：中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比值

項(xiàng)目 無復(fù)流組（n=39）正常血流組（n=159）t值或χ2 P值平均年齡（歲） 57.4±9.8 55.8±10.1 0.89 0.374男性（n，%） 23（59.0） 97（61.0） 0.05 0.816體質(zhì)指數(shù)（kg/m2） 24.5±2.8 24.9±3.0 0.76 0.451吸煙（n，%） 27（69.2） 103（64.8） 0.28 0.600合并高血壓（n，%） 21（53.8） 76（47.8） 0.46 0.498合并糖尿?。╪，%） 16（41.0） 59（37.1） 0.20 0.651既往冠脈疾病史（n，%） 14（35.9） 24（15.1） 8.74 0.003 Killip分級＞1（n，%） 9（23.1） 33（20.8） 0.10 0.751總膽固醇（mmol/L） 5.52±1.21 5.48±1.17 0.19 0.850三酰甘油（mmol/L） 1.51±0.54 1.47±0.62 0.37 0.712低密度脂蛋白（mmol/L） 3.10±0.84 3.26±0.75 1.17 0.245高密度脂蛋白（mmol/L） 1.18±0.25 1.14±0.27 0.84 0.402超敏C-反應(yīng)蛋白（mg/L） 52.37±16.22 31.45±15.73 7.40 0.000血肌酐（μmol/L） 76.5±10.9 78.8±11.3 1.15 0.253 CK-MB峰值（ng/mL） 125.7±35.8 133.4±48.2 0.94 0.351 cTNI峰值（μg/L） 73.7±38.4 59.5±32.7 2.35 0.020左室射血分?jǐn)?shù)（%） 47.5±8.8 49.6±9.3 1.28 0.203 PCI前TIMI血流0級（n，%） 30（76.9） 84（52.8） 7.44 0.006血小板計(jì)數(shù)（×109/L） 172.3±18.7 178.1±16.2 1.94 0.054白細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L） 8.4±2.5 7.8±2.3 1.43 0.153中性粒細(xì)胞百分比（%） 73.5±7.6 64.4±7.8 6.56 0.000淋巴細(xì)胞百分比（%） 16.7±5.2 23.5±5.5 6.99 0.000 NLR 4.8±1.5 2.9±1.3 7.93 0.000梗死相關(guān)動脈（n，%） 0.42 0.813前降支 20（51.3） 78（49.1）回旋支 12（30.8） 45（28.3）右冠狀動脈 7（17.9） 36（22.6）病變血管數(shù)（n，%） 15.24 0.000單支病變 15（38.5） 114（71.7）多支病變 24（61.5） 45（28.3）置入支架（枚） 1.52±0.41 1.67±0.53 1.65 0.101

圖1 NLR預(yù)測冠脈無復(fù)流ROC曲線

2.3 無復(fù)流發(fā)生的多元Logistic回歸分析多元Logistic回歸分析顯示，既往冠脈疾病史， PCI前TIMI血流0級，NLR≥3.25，多支血管病變?yōu)楣诿}無復(fù)流的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表2）。

表2 冠狀動脈無復(fù)流的多元Logistic回歸分析

3 討論

STEMI作為臨床常見的心血管事件，其臨床治療的關(guān)鍵在于快速恢復(fù)相關(guān)血流灌注。目前，隨著PCI在STEMI患者治療中的日益廣泛開展，大大降低了患者的致死、致殘率，改善了患者預(yù)后，但隨之產(chǎn)生的無復(fù)流現(xiàn)象在臨床中較為常見，由于“無復(fù)流”阻礙了心肌有效再灌注，其中相當(dāng)一部分患者可能發(fā)展為惡性心律失常、慢性心衰、心臟性猝死等，因此，無復(fù)流已成為影響患者遠(yuǎn)期預(yù)后的重要影響因素[10]，備受關(guān)注。目前臨床對于心肌無復(fù)流的治療效果尚未令人滿意，因此積極尋找心肌無復(fù)流特異性標(biāo)記物，早期識別無復(fù)流的高風(fēng)險(xiǎn)患者，建立有效的預(yù)測防治系統(tǒng)，改善心肌微循環(huán)再灌注已成為STEMI治療的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。

目前無復(fù)流的病因較為復(fù)雜，病理生理機(jī)制尚未完全明確，研究顯示，與炎癥反應(yīng)、缺血性內(nèi)皮功能損傷、微血管功能失調(diào)、氧化應(yīng)激、缺血再灌注損傷、血小板聚集和微血栓形成等因素有關(guān)[11]。其中，炎癥反應(yīng)與無復(fù)流的發(fā)生密切相關(guān)。多項(xiàng)研究顯示[12-14]，白細(xì)胞的各種亞型對無復(fù)流的發(fā)生發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，首先，中性粒細(xì)胞介導(dǎo)了包括產(chǎn)生細(xì)胞毒性、血小板刺激因子、氧自由基、花生四烯酸衍生物、水解酶等一系列反應(yīng)，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高與心肌梗死面積、冠脈病變的嚴(yán)重程度、心血管不良事件等均具有密切的聯(lián)系。研究顯示[15]，在STEMI發(fā)生后，梗死區(qū)心肌發(fā)生急性期反應(yīng)，急性期反應(yīng)物、大量炎癥介質(zhì)釋放，如高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）等，補(bǔ)體系統(tǒng)激活，均會導(dǎo)致中性粒細(xì)胞與血小板發(fā)生復(fù)雜的相互作用，最終導(dǎo)致血小板活化、聚集，微血栓形成。Tanriverdi等[16]的研究顯示，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高與STEMI患者發(fā)生心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。Wang等[17]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，患者入院時的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)是STEMI患者PCI后出現(xiàn)無復(fù)流的獨(dú)立預(yù)測因素。

多項(xiàng)研究顯示[2，11，12]，STEMI患者急性期的應(yīng)激狀態(tài)會導(dǎo)致下丘腦-垂體-靶腺軸、藍(lán)斑-去甲腎上腺素能系統(tǒng)功能亢進(jìn)，類固醇激素水平大幅升高，且由于本身的凋亡增加，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少。淋巴細(xì)胞在炎癥過程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與炎癥反應(yīng)呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，低淋巴細(xì)胞水平提示淋巴細(xì)胞的過度凋亡，機(jī)體免疫反應(yīng)消極、免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，容易發(fā)生內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致血小板活化、聚集，血栓形成，導(dǎo)致PCI后無復(fù)流發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高。已有多項(xiàng)研究表明[5，7，15]，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少是急性心肌梗死并發(fā)癥、死亡等心血管不良事件的獨(dú)立預(yù)測因素，與心血管疾病的不良預(yù)后密切相關(guān)。

NLR包含了兩種白細(xì)胞亞型的信息，其升高可能不僅僅與中性粒細(xì)胞升高有關(guān)，也可能是由于淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低引起，其反映了體內(nèi)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞水平的平衡狀態(tài)，也是衡量全身性炎癥反應(yīng)、機(jī)體免疫反應(yīng)的重要指標(biāo)。中性粒細(xì)胞升高反映了系統(tǒng)炎癥的惡化，而淋巴細(xì)胞降低則提示機(jī)體應(yīng)激的加劇，較單一指標(biāo)而言，NLR不僅可以綜合中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞在反映冠脈狹窄程度上的優(yōu)勢，又可以彌補(bǔ)單一指標(biāo)的不足，因此，能夠更加系統(tǒng)、全面地反映機(jī)體的炎癥、應(yīng)激水平，對于心臟不良事件具有更高的預(yù)測價(jià)值。Yalcinkaya等[18]的研究顯示，NLR的升高與CHD患者冠脈粥樣硬化的進(jìn)展速度密切相關(guān)，張光宇等[19]學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)NLR是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可作為預(yù)測冠脈狹窄程度的指標(biāo)。Papa等[20]的研究顯示，NLR升高，冠心病患者發(fā)生心臟性死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加。本研究通過對行PCI的STEMI患者NLR進(jìn)行檢測，旨在探索NLR水平與無復(fù)流的關(guān)系，結(jié)果顯示，NLR水平越高，STEMI患者PCI后無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生率越高，采用多元Logistic回歸分析顯示，NLR升高是STEMI患者行PCI發(fā)生無復(fù)流的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。采用ROC曲線分析NLR對冠脈無復(fù)流的預(yù)測價(jià)值，曲線下面積為0.764，預(yù)測敏感度為78.8%，特異度為70.5%。

本研究的臨床價(jià)值在于，NLR成本較低，操作簡便，且對于STEMI患者進(jìn)行NLR檢查，對于預(yù)測無復(fù)流發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有重要的意義，有效鑒別無復(fù)流的高風(fēng)險(xiǎn)人群，從而采取積極、有效的治療手段等預(yù)防無復(fù)流的發(fā)生，改善患者的預(yù)后。但本研究樣本量較小，仍需多中心、大樣本、前瞻性研究進(jìn)一步探索NLR與無復(fù)流之間的關(guān)系。此外，僅僅于術(shù)前進(jìn)行了評估，如能采取動態(tài)監(jiān)測及加強(qiáng)長期隨訪的方式，可能對預(yù)后判斷具有更加積極的意義。

綜上所述，NLR與STEMI患者PCI后無復(fù)流具有明顯的相關(guān)性，對STEMI患者進(jìn)行NLR檢測，能夠客觀預(yù)測患者術(shù)后無復(fù)流的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，有助于鑒別出PCI后發(fā)生無復(fù)流的高風(fēng)險(xiǎn)人群，對其采取積極的干預(yù)措施，改善患者的預(yù)后。