新生血管性青光眼治療進(jìn)展

夏沁韻，陳 震，邢怡橋

0引言

新生血管性青光眼(neovascular glaucoma, NVG)是一種繼發(fā)于眼部缺血性疾病的難治性青光眼。原發(fā)疾病包括中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)、糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)、陳舊性視網(wǎng)膜脫離、眼部腫瘤等[1]。其典型的臨床特點(diǎn)為虹膜新生血管形成，眼壓可有不同程度的升高。患者通常疼痛難忍，視力可有嚴(yán)重?fù)p害，甚至無光感。

1 NVG的發(fā)病機(jī)制

NVG多繼發(fā)于視網(wǎng)膜缺血缺氧性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，部分NVG患者房水中的氧氣通過補(bǔ)償機(jī)制，可向缺氧視網(wǎng)膜擴(kuò)散，導(dǎo)致虹膜缺氧，促進(jìn)虹膜新生血管的形成[2]。在NVG患者中，尤其是DR患者，其房水中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的含量顯著高于原發(fā)性開角型青光眼及白內(nèi)障患者[2-4]。近年來有研究發(fā)現(xiàn)胎盤生長(zhǎng)因子(placental growth factor, PIGF)也具有促進(jìn)新生血管形成的作用[5]。VEGF-A與PIGF可致血管滲漏、病理性新生血管形成，VEGF-B對(duì)穩(wěn)定新生血管有重要作用[6]。參與虹膜新生血管形成的因子眾多，多歸因于血管形成的刺激因子與抑制因子失衡所致[7]。

2 NVG分期

根據(jù)NVG的發(fā)病進(jìn)程，主要分為三階段：(1)青光眼前期：前房角可見少量新生血管，此期眼壓多可維持正常范圍。(2)開角型青光眼期：此期可見新生血管膜覆蓋前房角和虹膜，小梁網(wǎng)濾過功能受阻，眼壓升高。(3)閉角型青光眼期：纖維血管膜收縮致周邊虹膜前粘連，前房角關(guān)閉，眼壓明顯升高[8]。

3 NVG既往治療方法

NVG的治療主要圍繞三方面展開，控制原發(fā)病，改善視網(wǎng)膜缺血缺氧狀態(tài)，以及控制眼壓。

3.1控制和治療原發(fā)病治療NVG的原發(fā)病多見于視網(wǎng)膜血管閉塞性疾病或是糖尿病視網(wǎng)膜病變，也可見于慢性視網(wǎng)膜脫離、眼內(nèi)腫瘤、葡萄膜炎等疾病[9]。目前，控制和治療原發(fā)病首要的治療方法是行全視網(wǎng)膜光凝(panretinal photocoagulation，PRP)，大量研究證實(shí)PRP可顯著改善視網(wǎng)膜缺血缺氧狀態(tài)，促進(jìn)新生血管的消退[10]。但由于患者存在不同程度的角膜水腫、白內(nèi)障或是前房積血、玻璃體積血而不能充分進(jìn)行PRP，通常治療效果不理想[11]。PRP并不能選擇性的作用于病理組織，對(duì)未參與缺血誘導(dǎo)血運(yùn)過程的健康組織造成損害，術(shù)后新生血管可普遍退化，但會(huì)導(dǎo)致永久性視野損傷。

3.2降眼壓治療降眼壓治療包括藥物降眼壓以及手術(shù)降眼壓兩種方式。青光眼前期：β-受體阻滯劑、α-受體激動(dòng)劑和碳酸酐酶抑制劑可用于降低眼壓，但隨著房角粘連的加重，藥物作用明顯受限[12]。目前研究證實(shí)，單一或聯(lián)合使用降眼壓藥均難以控制NVG病情發(fā)展，多數(shù)患者后期均需行抗青光眼手術(shù)[13]。既往常規(guī)的抗青光眼手術(shù)包括小梁切除術(shù)、青光眼引流閥植入術(shù)、睫狀體破壞性手術(shù)。小梁切除術(shù)被認(rèn)為是降低原發(fā)性開角型青光眼和原發(fā)性閉角型青光眼患者眼壓的有效方法，但對(duì)于NVG患者來說，新生血管破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)較大，復(fù)發(fā)率較高[3,14]。青光眼引流閥植入術(shù)作為傳統(tǒng)降低NVG患者眼壓的手術(shù)方式，可快速降低眼壓，但其術(shù)后效果不如晚期其他類型的青光眼[13]。研究發(fā)現(xiàn)NVG患者房水中VEGF升高可觸發(fā)流經(jīng)引流管的組織纖維化，繼而堵塞管口，這是導(dǎo)致手術(shù)失敗的主要原因[15]。睫狀體破壞術(shù)包括睫狀體光凝及睫狀體冷凝術(shù)。睫狀體破壞術(shù)可有效降低患者眼壓，明顯減少患者術(shù)后藥物使用量，但術(shù)后眼球萎縮的風(fēng)險(xiǎn)較高，患者疼痛難忍[13,16]。

4 NVG治療新進(jìn)展

臨床研究證實(shí)，以往治療方法中，未解除新生血管的形成因素，術(shù)中新生血管破裂出血以及術(shù)后新生血管形成，是影響手術(shù)成功率的主要原因。隨著抗VEGF藥物的發(fā)現(xiàn)，抗VEGF藥物已廣泛用于臨床治療新生血管疾病。目前多采用以抗VEGF為輔的綜合治療方案治療NVG。雷珠單抗(ranibizumab)、康柏西普(conbercept)、阿柏西普(aflibercept)均作為現(xiàn)臨床上常用的抗VEGF藥物，貝伐單抗(bevacizumab)雖早期用于脈絡(luò)膜新生血管的治療，但由于其眼內(nèi)半衰期長(zhǎng)，可增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)多用于治療結(jié)腸癌等疾病[17]。雷珠單抗作為第二代人源化的重組鼠單克隆抗體，主要抑制VEGF-A的作用[18]?？蛋匚髌帐且环N重組抗VEGF的融合蛋白，能有效結(jié)合VEGF所有亞型，抑制PIGF活性[19]。阿柏西普是一種可溶性的重組蛋白，除了作用VEGF-A，還可有效抑制VEGF-B及PIGF[20]。目前臨床多采用雷珠單抗或康柏西普聯(lián)和一種或多種治療方法治療NVG。阿柏西普聯(lián)合治療NVG并不多見。

4.1玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物聯(lián)合PRP治療NVG玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物聯(lián)合PRP治療NVG，該治療方法對(duì)于較早期青光眼患者，前房角尚未改變時(shí)治療有效。玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物可有效改善視網(wǎng)膜缺血缺氧狀態(tài)，促進(jìn)玻璃體內(nèi)積血吸收，為充分行PRP贏得時(shí)間[21]。有研究顯示，玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合PRP，可有效提高患者的視力，改善微循環(huán)，降低眼壓，恢復(fù)視網(wǎng)膜功能[22]。Gabriel等[23]研究發(fā)現(xiàn)早期玻璃體內(nèi)注射阿伯西普，可有效逆轉(zhuǎn)虹膜及房角新生血管形成，降低或穩(wěn)定眼壓。早期玻璃體內(nèi)注射阿伯西普聯(lián)合PRP治療，可延長(zhǎng)或避免手術(shù)干預(yù)NVG[24]。

4.2玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物聯(lián)合小梁切除術(shù)、PRP治療NVG部分患者行玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物聯(lián)合PRP治療后，眼壓仍控制不佳，多由于房角新生血管膜堵塞房角所致。 既往的小梁切除術(shù)被認(rèn)為是一種治療效果不佳且失敗率較高的手術(shù)方法。然而隨著抗VEGF治療的出現(xiàn)，小梁切除術(shù)治療NVG成功率明顯增加。有研究表明玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗可以明顯減少小梁切除術(shù)可能的并發(fā)癥及術(shù)后炎癥，可能對(duì)術(shù)后成纖維細(xì)胞增殖和傷口瘢痕化有明顯抑制作用[25]。Shi等[26]研究表明玻璃體內(nèi)注射康柏西普聯(lián)合小梁切除術(shù)、PRP治療后，虹膜新生血管消退、術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥明顯減少、可有效控制眼壓，為患者保存部分視力。

4.3玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物聯(lián)合青光眼閥植入術(shù)、PRP治療NVG對(duì)于晚期NVG患者來說，玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合PRP治療NVG, 術(shù)后短期內(nèi)新生血管萎縮，眼壓降低顯著，但由于患者房角引流功能的喪失，高眼壓發(fā)生率極高。玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物，新生血管消退后，適時(shí)行青光眼引流閥植入術(shù)，形成新的防水引流途徑，可降低并穩(wěn)定眼壓[27]。蘇銳鋒等[27]研究表明玻璃體內(nèi)注射康柏西普聯(lián)合Ahmed青光眼引流閥植入術(shù)、PRP治療NVG，可保留患者大部分現(xiàn)有視力，有效控制眼壓，相較于玻璃體內(nèi)注射康柏西普聯(lián)合小梁切除術(shù)、PRP治療，降壓幅度更大、術(shù)后眼壓更平穩(wěn)。然而，Sun等[28]研究表明玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合青光眼引流閥植入術(shù)、PRP治療NVG與玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合小梁切除術(shù)、PRP治療NVG，兩種方法成功率沒有明顯差異，小梁切除術(shù)聯(lián)合治療方法更經(jīng)濟(jì)，但治療的有效性有待進(jìn)一步觀察。

4.4玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物聯(lián)合玻璃體切除術(shù)、內(nèi)窺鏡下睫狀體光凝術(shù)、PRP治療NVG伴有玻璃體積血的NVG患者，可行玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物聯(lián)合玻璃體切除術(shù)、內(nèi)窺鏡下睫狀體光凝術(shù)、PRP聯(lián)合治療。對(duì)于部分玻璃體積血的NVG患者，術(shù)前玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物，可有效使新生血管萎縮，為后期手術(shù)治療提供窗口期[29]。行玻璃體切除術(shù)，可清除玻璃體積血及玻璃體腔內(nèi)VEGF，增加玻璃體腔內(nèi)灌注，術(shù)中可行補(bǔ)充全視網(wǎng)膜光凝，有效改善視網(wǎng)膜缺血缺氧[30]。內(nèi)窺鏡可將眼前段多種結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢暬缜胺拷?、睫狀體、近睫狀體平坦部段視網(wǎng)膜等[31]。內(nèi)窺鏡下睫狀體光凝術(shù)與傳統(tǒng)睫狀體光凝術(shù)相比，可最大限度降低眼壓，減少結(jié)膜等附帶組織的損傷[32]。林江等[29]研究表明玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗、聯(lián)合玻璃體切除術(shù)、內(nèi)窺鏡下睫狀體光凝術(shù)、PRP聯(lián)合治療NVG，可迅速降低眼壓，保存患者視力，且并發(fā)癥少，但花費(fèi)較高。

4.5新型藥物治療NVG抗VEGF藥物是治療NVG的常用藥物，但通常使用于新生血管形成之后。目前研究表明胰島素受體底物(insulin receptor substrate-1，IRS-1)在缺氧條件下高表達(dá)，同時(shí)促進(jìn)VEGF生成，IRS-1在病理性血管生成以及視網(wǎng)膜新生血管中發(fā)揮重要作用[33]。一種新型的研究藥物Aganirsen滴眼液(它是一種25-聚硫代磷酸酯反義寡核苷酸，目前其鹽溶液用于治療角膜新生血管)，可有效抑制IRS-1，在Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)中均能顯著抑制角膜新生血管形成，最大劑量可達(dá)430μg/d[34]。該研究利用基因信號(hào)SA研發(fā)了Aganirsen乳化劑滴眼液，可靶向作用于視網(wǎng)膜，用于治療典型缺血型CRVO所致NVG[35]。Aganirsen乳化劑滴眼液在Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)中結(jié)果顯示，可有效治療早期缺血型CRVO，延緩NVG形成。與目前的標(biāo)準(zhǔn)療法(包括激光治療、玻璃體腔注射和/或手術(shù))相比，局部應(yīng)用Aganirsen乳化劑滴眼液有望減少副作用[35]。

5總結(jié)與展望

隨著抗VEGF藥物的出現(xiàn)，NVG的治療方法才逐步從藥物治療、PRP、抗青光眼手術(shù)、晚期睫狀體破壞術(shù)不斷進(jìn)展至由抗VEGF藥物聯(lián)合的一種或多種治療。雖治療效果可觀，但其花費(fèi)昂貴，損傷較大，術(shù)后遠(yuǎn)期療效及其遠(yuǎn)期并發(fā)癥還有待進(jìn)一步研究和長(zhǎng)期隨訪觀察，未來仍需探尋更安全、簡(jiǎn)便、有效的治療方式。