早產兒視網(wǎng)膜病變抗VEGF治療后復發(fā)的危險因素分析

尹 雪，楊 暉，傅 征，王 娜，熊薇薇

0引言

早產兒視網(wǎng)膜病(retinopathy of prematurity，ROP)是由于早產兒視網(wǎng)膜血管發(fā)育異常引起的疾病，是兒童致盲的重要原因之一[1]。激光光凝是治療ROP傳統(tǒng)的一線方式[2]，其通過破壞周邊部視網(wǎng)膜，將其轉化為無功能的瘢痕組織達到治療目的，但存在相對滯后、不可逆周邊視野缺損等局限性。有研究顯示，將近15%的ROP患兒由于光凝后的瘢痕組織引起中央視網(wǎng)膜牽拉，有17%～40%患兒發(fā)生高度近視[2-3]。

近年來，隨著對ROP的深入研究發(fā)現(xiàn)，眾多ROP發(fā)病相關的因子中，抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)藥物治療療效最確切，是目前唯一被認可應用于ROP患兒玻璃體內注射的治療藥物[4]?？筕EGF藥物直接結合并中和VEGF，不依賴于破壞周邊部視網(wǎng)膜來減少VEGF的產生，避免了許多由激光光凝帶來的并發(fā)癥，是目前的研究熱點。在目前開展的抗VEGF治療中均出現(xiàn)了不同程度的復發(fā)，影響抗VEGF藥物在臨床的應用，但針對影響ROP抗VEGF治療后復發(fā)的全身因素相關研究甚少。本研究選取在本院行抗VEGF治療的ROP患兒56例作為研究對象，積極尋找ROP抗VEGF治療后復發(fā)的危險因素，為臨床工作提供參考，現(xiàn)報告如下。

表1 復發(fā)病例的基本資料

編號術前診斷治療方案復發(fā)間隔(wk)復發(fā)情況復發(fā)治療方案1雙眼AP-ROP雙眼球內注射康柏西普5右眼ROPⅡ區(qū)2期+左眼ROPⅠ區(qū)2期+雙眼球內注射康柏西普2右眼ROPⅡ區(qū)3期+右眼球內注射雷珠單抗10右眼AP-ROP伴出血右眼眼底激光光凝3雙眼AP-ROP雙眼球內注射康柏西普4.2雙眼ROPⅡ區(qū)2期+伴出血雙眼眼底激光光凝4右眼ROPⅡ區(qū)2期+伴出血右眼球內注射雷珠單抗11右眼Ⅱ區(qū)2期+右眼球內注射雷珠單抗5雙眼Ⅱ區(qū)2期+雙眼球內注射雷珠單抗11雙眼Ⅱ區(qū)2期+雙眼球內注射雷珠單抗6右眼AP-ROP右眼球內注射雷珠單抗2.2右眼Ⅱ區(qū)2期+右眼球內注射雷珠單抗7左眼ROPⅡ區(qū)2期+左眼球內注射康柏西普2左眼ROPⅡ區(qū)2期+左眼眼底激光光凝8右眼ROPⅡ區(qū)3期+右眼球內注射雷珠單抗4右眼ROPⅡ區(qū)2期合并玻璃體腔內出血右眼玻璃體切割聯(lián)合眼底激光

1對象和方法

1.1對象本研究為回顧性病例研究。選取2016-06/2019-10在本院行抗VEGF治療的ROP患兒56例作為研究對象。根據(jù)首次抗VEGF治療后ROP復發(fā)情況進行分組，復發(fā)組8例，其中出生孕周<28wk者3例，28～32wk者5例，出生體質量<1000g者7例，≥1000g者1例，復發(fā)組患兒的基本資料見表1；非復發(fā)組48例，其中出生孕周<28wk者20例，28～32wk者28例，出生體質量<1000g者20例，≥1000g者28例。復發(fā)組納入標準：行抗VEGF治療后，嵴明顯淡化、PLUS征明顯消退、增殖明顯改善，但隨訪期間又出現(xiàn)病情進展需行二次抗VEGF治療或激光治療；排除標準：行抗VEGF治療后，PLUS征、嵴及增殖無改善或改善程度不明顯，需持續(xù)行抗VEGF治療或激光治療。非復發(fā)組納入標準：行抗VEGF治療后，PLUS征明顯消退、增殖明顯改善，隨訪期間病變完全消退。本研究已通過廈門市兒童醫(yī)院倫理委員會審查。

1.2方法

1.2.1治療方法所有患兒監(jiān)護人均被充分告知抗VEGF藥物(雷珠單抗和康柏西普)的作用原理、治療詳情及潛在風險，由患兒監(jiān)護人自行選擇注射藥物種類，并簽署知情同意書。手術均由同一名醫(yī)生在顯微鏡下操作。治療前常規(guī)抗生素眼液滴眼3d，患兒行全身麻醉，術時常規(guī)消毒鋪巾，聚維酮碘局部消毒，30G 1mL注射器抽取10mg/mL抗VEGF藥物 0.025mL，于角膜緣后1.5mm平行于眼軸方向穿刺注射。注射結束時妥布霉素地塞米松眼膏包眼并使用妥布霉素滴眼液7d。

1.2.2觀察指標收集患兒的出生資料，包括出生孕周、出生體質量、首次抗VEGF治療前血小板體積以及是否患有貧血、凝血障礙、敗血癥、支氣管肺發(fā)育不良、新生兒呼吸窘迫綜合征(NRDS)、窒息、肺炎、顱內出血、卵圓孔未閉、動脈導管未閉等。

2結果

2.1兩組患兒出生資料的比較兩組患兒出生體質量和出生后顱內出血發(fā)生情況差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

2.2抗VEGF治療后ROP復發(fā)的危險因素分析以“加權個案=病例數(shù)，因變量=抗VEGF治療后ROP復發(fā)情況(復發(fā)=1；非復發(fā)=0)，協(xié)變量=出生體質量(<1000g=1；≥1000g=0)/顱內出血(有=1；無=0)”行二元Logistic回歸分析，結果表明，出生低體質量(<1000g)、顱內出血均是抗VEGF后ROP復發(fā)的危險因素，見表3。

3討論

隨著抗VEGF藥物在ROP治療中的應用日益增多，其復發(fā)問題引起廣泛關注。目前研究表明其復發(fā)的原因可能有多種：(1)抗VEGF藥物藥效維持時間有限，當藥物作用消失后可能由于尚未發(fā)育完全的血管再次誘發(fā)VEGF 水平升高[5]；(2)在ROP的發(fā)生過程中，除了VEGF外可能還有其他因子參與，如胰島素樣生長因子-1、血管生成素-1、血管生成素-2等，降低VEGF后由這些因子主導的ROP可能繼續(xù)發(fā)展[6]；(3)Ⅰ區(qū)血管中血管前體細胞的轉化不依賴VEGF的調節(jié)，而Ⅱ區(qū)已有血管以出芽的方式產生，視網(wǎng)膜血管新生化與VEGF有關，所以抗VEGF藥物對于依賴VEGF的Ⅱ區(qū)病變首次治愈率更高[7]。

抗VEGF藥物中，雷珠單抗是單克隆抗體Fab片段；康柏西普是一種基因工程抗體類融合蛋白。雖然兩者的結構和作用機制不同，有研究表明，康柏西普的單次治愈率優(yōu)于雷珠單抗，但兩者差異并無統(tǒng)計學意義[8]。早產兒出生時的全身情況較非早產兒差，許多危險因素相互作用導致早產兒發(fā)生各種臨床并發(fā)癥，而抗VEGF術后復發(fā)的患兒全身情況更差。本研究回顧性收集56例抗VEGF治療的ROP患兒的出生資料，分析出生體質量、孕周、首次抗VEGF治療前平均血小板體積及常見并發(fā)癥(貧血、凝血障礙、敗血癥、支氣管肺發(fā)育不良、NRDS、窒息、肺炎、顱內出血、卵圓孔未閉、動脈導管未閉)與抗VEGF治療后ROP復發(fā)的關系。結果表示，出生低體質量(<1000g)和顱內出血是影響ROP抗VEGF治療后復發(fā)的危險因素。

表2 兩組患兒出生資料的比較

影響因素復發(fā)組(n=8)非復發(fā)組(n=48)t/FisherP孕周(x±s,wk)28.78±3.0328.65±1.910.110.916出生體質量(x±s,g)992.86±268.371184.74±221.77-2.0840.042血小板體積(x±s,fL)11.2±0.9210.92±0.990.7050.484貧血(例)231-0.053凝血障礙(例)27-0.602敗血癥(例)18-1.000支氣管肺發(fā)育不良(例)430-0.698肺炎(例)530-1.000NRDS(例)220-0.460窒息(例)120-0.235顱內出血(例)67-0.001卵圓孔未閉(例)420-0.713動脈導管未閉(例)415-0.423

表3 Logistic回歸分析結果

影響因素BSEWaldOR95%CIP出生低體質量1.1080.4424.2409.8002.773～21.3980.039顱內出血2.8660.9139.85217.5711.713～33.7510.002

視網(wǎng)膜血管發(fā)育不成熟是ROP發(fā)生的關鍵因素，其可增加視網(wǎng)膜對氧化性損傷的敏感性。孕周和出生體質量是ROP發(fā)生的主要危險因素，出生胎齡越小，ROP發(fā)生率越高，出生體質量越低，ROP發(fā)生率亦越高[9]。上述兩個因素均與早產兒出生后視網(wǎng)膜神經、血管發(fā)育不成熟有關，尤其是極不成熟兒ROP的發(fā)生與低出生胎齡、低出生體質量密切相關。目前認為孕周是影響ROP治療的因素，而出生低體質量是否是ROP治療因素的結論并不一致[10]。但本研究發(fā)現(xiàn)，出生低體質量是影響抗VEGF治療后ROP復發(fā)的危險因素，而孕周卻無明顯差異，其原因可能是本研究選取行ROP治療的患兒孕齡偏低，而出生體質量卻不一，在分析復發(fā)因素時，復發(fā)組和非復發(fā)組患兒的孕齡差異就小，出生體質量差異大。出生體質量與視網(wǎng)膜神經及血管的發(fā)育程度相關，即相同孕齡條件下出生體質量低的早產兒視網(wǎng)膜發(fā)育程度越低，更易受損，ROP復發(fā)風險增加。

此外，我們發(fā)現(xiàn)，顱內出血是ROP抗VEGF治療后復發(fā)的危險因素。早產兒顱內出血與胚胎生發(fā)基質存在一定關聯(lián)，早產兒的生發(fā)基質內富含不成熟毛細血管，并且缺少結締組織支持，受缺氧等因素的影響，極易導致血管破裂，造成顱內出血[11]。腦出血后血腫的占位效應所致微循環(huán)受壓、出血灶周圍組織損傷及腦水腫形成均可引起腦缺血缺氧，誘導VEGF的表達[12]。因此我們推測顱內出血的ROP患兒血清或者玻璃體內有更高含量的VEGF，常規(guī)的抗VEGF方式并不足以降低其水平，故導致ROP復發(fā)，但此推測尚需進一步證實。

目前，血小板體積是ROP研究的一個新領域。Tao等[13]研究納入ROP和無ROP的早產兒各74例，與無ROP早產兒相比，ROP患兒血漿血小板體積值增高非常顯著，并提出激活的血小板可能參與ROP增殖期病理過程。但是相關文獻報道極少，且臨床研究方法、結果存在差異，明確血小板體積是否與ROP有關還有待進一步臨床及實驗研究證實。本研究結果顯示，血小板體積不是ROP抗VEGF后復發(fā)的危險因素，其他早產兒常見并發(fā)癥(貧血、凝血障礙、敗血癥、支氣管肺發(fā)育不良、NRDS、窒息、肺炎、卵圓孔未閉、動脈導管未閉)也不是ROP抗VEGF后復發(fā)的危險因素。

本研究中，56例ROP患兒接受抗VEGF治療后復發(fā)8例，首次治愈率為86%，復發(fā)率為14%。8例復發(fā)病例中4例再次行抗VEGF治療，3例行激光光凝治療，1例因玻璃體積血形成積化行玻璃體切割聯(lián)合激光光凝術，均未再次復發(fā)。本研究結果表明，出生低體質量和發(fā)生顱內出血的ROP患兒行抗VEGF治療有更高的復發(fā)幾率，提示臨床醫(yī)生在面對出生體質量低于1000g和有顱內出血的ROP患兒時需重點關注，謹慎選擇治療方式，并與家屬進行充分溝通。