非酒精性脂肪性肝炎發(fā)病機(jī)制和治療研究進(jìn)展

羅冬梅 陶艷艷 劉成海

近年來，由于生活水平的提高、生活方式的改變和飲食結(jié)構(gòu)的變化，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的患病率不斷增高[1]。NAFLD患者可發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化甚至肝細(xì)胞癌。據(jù)不同的病理狀態(tài)和不同的預(yù)后情況可以將NAFLD分為兩種組織學(xué)亞型：非酒精性單純性脂肪變(NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、NAFLD相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞肝癌；其中NASH的命名尚有爭(zhēng)議，現(xiàn)有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)改為代謝性脂肪性肝炎，目前其定義國際上仍未統(tǒng)一。

一、NASH的流行病學(xué)與危害

NASH與肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病、高脂血癥等代謝紊亂關(guān)系密切，好發(fā)于中年特別是超重肥胖個(gè)體，其臨床表現(xiàn)為脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化。NASH是NAFLD的進(jìn)展階段，最終發(fā)展為終末期肝病和肝細(xì)胞癌，在美國被認(rèn)為是導(dǎo)致成人肝硬化的主要原因之一，也是肝移植的主要原因[2]，在我國發(fā)病率高達(dá)15%～25%并逐年上升。隨著全球肥胖癥的流行，NASH患者的臨床和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)將變得巨大[2]。目前，NASH 的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，起病隱匿，就診往往處于終末期，這也引起國內(nèi)外學(xué)者越來越多的重視與研究。

二、NASH的發(fā)病機(jī)制

NASH的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的過程，病因復(fù)雜且受到飲食、環(huán)境、代謝、遺傳、基因多態(tài)性等諸多因素的影響，發(fā)病機(jī)制尚不完全明確。NASH肝損傷的病理標(biāo)志是肝細(xì)胞內(nèi)脂滴積聚增加，其主要表現(xiàn)為肝細(xì)胞內(nèi)脂肪蓄積導(dǎo)致的肝細(xì)胞氣球和空泡樣變，發(fā)生肝細(xì)胞的凋亡、炎性因子的浸潤，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞點(diǎn)狀及灶狀死亡。NASH的發(fā)病圍繞著脂肪性肝損傷開展，脂肪變性、小葉炎癥、肝細(xì)胞氣球樣變和纖維化被認(rèn)為是其組織學(xué)特征。另有研究認(rèn)為NASH是一種癌前狀態(tài)，在脂肪變性和炎癥的微環(huán)境中，癌基因轉(zhuǎn)錄因子(c-Myc、KLF-4和Nanog)在這些肝祖細(xì)胞中共同定位。而多能基因和形態(tài)發(fā)生基因可能有助于肝祖細(xì)胞的重新編程，從而使這些細(xì)胞成為NASH-HCC的起源[3]。NASH的病態(tài)肥胖也與肝脂聯(lián)素受體和氧化應(yīng)激相關(guān)基因的增加有關(guān)。

(一)NASH與多次打擊學(xué)說 NASH致病機(jī)制不明確，目前較為公認(rèn)的發(fā)病學(xué)說是肝細(xì)胞多次打擊造成NASH的發(fā)生和發(fā)展。肝細(xì)胞的第一次打擊是由于高脂肪飲食導(dǎo)致的，高脂肪膳食直接提供大量游離脂肪酸(FFA)到肝臟，新陳代謝碳水化合物導(dǎo)致由乙酰輔酶A合成多余的游離脂肪酸[4]。同時(shí)機(jī)體消耗過多的葡萄糖也可通過激活碳水化合物反應(yīng)生成游離脂肪酸，促進(jìn)肝脂肪的生成[5]。一方面，肝細(xì)胞內(nèi)脂肪酸不斷合成增加、消耗減少，另一方面，脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)出肝細(xì)胞受阻，脂肪酸和甘油三酯在肝細(xì)胞內(nèi)集聚增多；脂質(zhì)的大量堆積啟動(dòng)了肝細(xì)胞內(nèi)過氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等多個(gè)環(huán)節(jié)并且激活了肝細(xì)胞內(nèi)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。血漿中升高的游離脂肪酸流入肝臟，異位脂肪堆積促進(jìn)肝細(xì)胞因子分泌增加，糖異生增加，從而抑制胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，減少糖原的產(chǎn)生。由脂肪增多而導(dǎo)致的胰島素抵抗則形成了肝臟NASH發(fā)生機(jī)制中的第二次打擊。肝臟在經(jīng)歷二次打擊后出現(xiàn)了微循環(huán)的障礙，不斷增加的血漿游離脂肪酸進(jìn)一步引起組織脂質(zhì)代謝紊亂，隨著病情的發(fā)展，肝細(xì)胞損傷促進(jìn)脂肪性肝炎、肝細(xì)胞的氧化壞死、肝細(xì)胞應(yīng)激凋亡、線粒體功能障礙以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，最終激活肝星狀細(xì)胞(HSC)，膠原沉積而導(dǎo)致肝纖維化、肝細(xì)胞缺血和壞死、肝小葉的重建進(jìn)而導(dǎo)致肝硬化[4]，這些被稱為NASH的第三次打擊。

(二)NASH與腸道菌群 人類的腸道中含有大量與宿主共生的微生物，這些微生物群包括定植在從口腔到結(jié)腸的所有細(xì)菌、病毒和寄生蟲群體。在成人的腸道內(nèi)細(xì)菌有2 000多種，其中結(jié)腸內(nèi)細(xì)菌最多，主要分類為三大類，分別是類桿菌、放線菌和厚壁菌[6]。厚壁菌因含有更多與脂質(zhì)和碳水化合物代謝相關(guān)的基因被認(rèn)為是“肥胖”微生物群，而類桿菌是“瘦肉型”微生物群。在健康的生物體內(nèi)，腸道微生物群有助于通過共生機(jī)制維持體內(nèi)平衡宿主和細(xì)菌，受益雙方，一旦腸道微生物菌群生物失調(diào)可能對(duì)新陳代謝和免疫反應(yīng)產(chǎn)生不利影響，導(dǎo)致NAFLD及NASH的發(fā)生[7]。Shen等[8]研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者腸道微生物多樣性低，其中類桿菌數(shù)量偏低，而大腸桿菌屬和腸桿菌科的水平偏高。

在NASH發(fā)生過程中，與肝臟關(guān)系密切的腸道及兩者共同形成的肝腸軸也發(fā)揮了重要的作用，由于解剖結(jié)構(gòu)和位置的特殊性，肝臟作為一級(jí)淋巴器官直接處理腸道血流中大量細(xì)菌和代謝產(chǎn)物，肝臟和腸道在正常人體內(nèi)作為抵御抗原和毒素等腸源性產(chǎn)物的共同第一防線[9]。NASH的發(fā)生導(dǎo)致腸道動(dòng)力障礙和盲腸傳輸時(shí)間延長成為了腸道細(xì)菌過度生長的基礎(chǔ)，腸道絨毛移動(dòng)能力和蠕動(dòng)能力降低，腸道清除致病菌能力下降，微生物菌群失調(diào)，進(jìn)而增加某些病菌在腸道停留導(dǎo)致炎癥發(fā)生的能力。另一方面，由于腸道微生物菌群的改變，腸道內(nèi)某些代謝產(chǎn)物，如脂多糖、多胺代謝物等增加同時(shí)調(diào)節(jié)肝臟功能。對(duì)于肝細(xì)胞的損傷及免疫應(yīng)答產(chǎn)生影響；啟動(dòng)肝細(xì)胞凋亡途徑和炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，兩者互為因果，形成了肝腸軸紊亂和NASH的惡性循環(huán)[10].

在NASH的發(fā)生、發(fā)展過程中，腸道菌群除了發(fā)揮自身的分解作用，對(duì)宿主的肝臟代謝產(chǎn)生影響。有研究發(fā)現(xiàn)，從高脂肪飲食喂養(yǎng)的小鼠腸道中提取出腸道微生物菌群，定植到正常飲食喂養(yǎng)的小鼠腸道中，結(jié)果增加了小鼠的胰島素抵抗和體脂含量。而腸道菌群分泌產(chǎn)物和降解的代謝物如短鏈脂肪酸、膽汁酸等在NASH的宿主中也發(fā)揮了重要作用，充當(dāng)了宿主與菌群對(duì)話的媒介物質(zhì)。其中短鏈脂肪酸短鏈脂肪酸(sSCFAs)包含乙酸鹽、丁酸鹽和丙酸鹽是占比最多的腸道降解物，它們是由腸道內(nèi)碳水化合物和多糖消化后得到的最終產(chǎn)物。研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸微生物群消化產(chǎn)生的短鏈脂肪酸增加腸道從飲食中吸收的熱量和葡萄糖，與宿主的肥胖密切相關(guān)[11]。研究發(fā)現(xiàn)，喂食了高脂肪食物的小鼠，能夠改變小鼠的膽汁酸水平，產(chǎn)生更多結(jié)合膽汁酸并導(dǎo)致肝內(nèi)甘油三酯的積聚進(jìn)而活化促進(jìn)脂質(zhì)合成。而SCFA可通過減少腸道滲透性和增加腸道黏液的產(chǎn)生，增強(qiáng)腸道功能屏障[12]。SCFA還可提高機(jī)體胰高血糖素樣肽水平，而后者可影響飽腹和改善口服葡萄糖耐量，提高機(jī)體胰島素敏感性以及瘦素水平[13]。

總之，腸道微生物群通過介導(dǎo)宿主能量代謝、胰島素抵抗、膽汁酸和膽堿代謝調(diào)節(jié)等，參與肥胖相關(guān)代謝疾病NASH的發(fā)展[13]。

(三)NASH與炎癥相關(guān) 在NASH發(fā)生過程中，脂肪以甘油三酯的形式積聚是NASH形成的必要條件，高脂肪飲食對(duì)肝臟產(chǎn)生第一次打擊，在引起肥胖的同時(shí)也可通過脂肪細(xì)胞增生肥大釋放出大量的游離脂肪酸，而新的證據(jù)表明，脂肪酸代謝物產(chǎn)生的炎癥因子才是造成NASH肝細(xì)胞損傷的罪魁禍?zhǔn)?。游離的脂肪酸與Toll樣受體4結(jié)合后激活肝臟核因子NF-κB表達(dá)繼而產(chǎn)生產(chǎn)生炎癥因子。游離脂肪酸的代謝物可導(dǎo)致脂質(zhì)中毒性肝細(xì)胞損傷，表現(xiàn)為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、炎癥等特征，如氣球狀肝細(xì)胞，而肝細(xì)胞損傷的原因被認(rèn)為是氧化應(yīng)激導(dǎo)致大量底物環(huán)境中的脂質(zhì)過氧化，觸發(fā)壞死炎癥變化。Nolls等研究發(fā)現(xiàn)在二次打擊的時(shí)候，由于游離脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)受阻，脂肪酸大量堆積啟動(dòng)了肝細(xì)胞內(nèi)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，釋放大量炎癥因子。存在于NAFLD的病理變化中，脂質(zhì)過氧化可以導(dǎo)致細(xì)胞的壞死和調(diào)節(jié)多種炎癥因子如NF-κB、TNF-α、IL-8等的表達(dá)，從而促進(jìn)炎癥和疾病的進(jìn)展。而局部的炎癥細(xì)胞增多導(dǎo)致腸道微生物的紊亂，釋放如TNF-α和IL-6等介導(dǎo)損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)和病原相關(guān)分子模式(PAMPs)。另一個(gè)研究也驗(yàn)證了這一觀點(diǎn)，從GEO的數(shù)據(jù)庫中提取NASH組的基因表達(dá)譜芯片數(shù)據(jù)與健康人對(duì)比，通過生物信息學(xué)分析后發(fā)現(xiàn)，兩者的差異基因主要是參與炎癥反應(yīng)過程和脂肪的代謝過程[14]。Thierry等研究發(fā)現(xiàn)，增加脂肪氧化過程，不斷分解和降低血清中游離脂肪酸的水平，可抑制炎癥因子產(chǎn)生，從而逆轉(zhuǎn)NASH的進(jìn)展。張麗慧等研究發(fā)現(xiàn)，通過抑制炎癥因子NF-κB的轉(zhuǎn)錄激活降低大鼠肝臟中pAkt和PI3K的表達(dá)，從而有效改善大鼠的肝功能和降低血脂水平，達(dá)到治療的目的[15]。

三、NASH的綜合治療

NASH 是全球性的公共衛(wèi)生問題，其預(yù)防和治療是國內(nèi)外肝病研究重點(diǎn)問題。NASH治療的目標(biāo)是阻止、延緩或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展[16]，盡量減少肝硬化的發(fā)生、降低肝臟移植率以及阻止肝癌的發(fā)生，改善NASH患者的生活質(zhì)量和臨床結(jié)局[17-18]。

(一)NASH的一般治療 NASH的治療措施包括但不局限于一般治療，主要是指患者飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整、生活方式的改變?nèi)缰械攘坑醒踹\(yùn)動(dòng)、減重等。肥胖癥體內(nèi)脂肪過?？梢詫?dǎo)致胰島素抵抗和高胰島素的狀態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)中性脂肪合成增多，通過控制患者高糖、高脂飲食攝入，改為其他飲食方式，同時(shí)增加有氧運(yùn)動(dòng)，降低患者的體質(zhì)量和改善患者胰島素抵抗。此外，患者體質(zhì)指數(shù)(BMI)與肝臟/脾臟CT比值密切相關(guān)，降低BMI值和肝脾CT比值可以有效改善肝臟功能。近來研究也證實(shí)，通過一般治療降低患者體質(zhì)量后可明顯改善肝脂肪變，降低肝細(xì)胞的炎癥和損傷，逆轉(zhuǎn)肝臟脂肪變和減輕肝纖維化程度[19]。此外，通過小鼠的動(dòng)物模型顯示運(yùn)動(dòng)減弱了小鼠從NAFL到NASH的過渡，改善了NAFLD的生化和組織學(xué)參數(shù)，并阻礙了與AMPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)增強(qiáng)相關(guān)的纖維化和腫瘤發(fā)生的進(jìn)程，并有利于肝臟自噬[20]。

(二)NASH的藥物治療 NASH患者是糖尿病和高脂血癥的高危人群，NASH的常規(guī)治療藥物包括降脂類藥物及胰島素增敏藥物。NASH患者的血脂升高會(huì)導(dǎo)致心血管事件等一系列不良的并發(fā)癥，此外膽固醇的升高可以活化JNK激酶途徑抑制HMGB1的合成，反向增加TLR-4的活性，導(dǎo)致炎性反應(yīng)增多。一項(xiàng)研究表明，脂蛋白A結(jié)合其他常規(guī)肝功能指標(biāo)有助于預(yù)測(cè)NASH的發(fā)生[21]。他汀類藥物可降低血脂，減少并發(fā)癥和炎性反應(yīng)，從而阻止NASH的進(jìn)一步進(jìn)展。乙酰輔酶A羧化酶(ACC)催化新生脂肪形成(DNL)的第一步，并調(diào)節(jié)線粒體脂肪酸的氧化。最新研究發(fā)現(xiàn)，使用抑制乙酰輔酶A羧化酶治療NASH患者，具有改善患者血脂異常、脂肪變性以及纖維化的作用，同時(shí)促進(jìn)肝臟脂肪再生[22]。應(yīng)用乙酰輔酶 A 羧化酶抑制劑GS 0976，不僅可以減少肝脂肪水平，還可以降低肝纖維化程度[23]

一方面，肝臟的脂肪堆積是引起NASH的重要原因，另一方面胰島素的抵抗則會(huì)增加外圍組織中脂質(zhì)合成以及肝臟的脂肪變性作用，所以提高機(jī)體的胰島素敏感性，能改善肝臟的脂肪沉積，進(jìn)而達(dá)到治療NASH的目的。應(yīng)用較多的是基于糖脂代謝調(diào)節(jié)的NASH藥物PPAR激動(dòng)劑，其也是胰島素增敏劑[18]。PPARγ激動(dòng)劑噻唑烷二酮類(TZDs)藥物，如吡格列酮，可顯著降低NASH患者的肝脂肪變性程度。此外，Saroglitazar和Elafibranor等PPAR激動(dòng)劑因其強(qiáng)大的抗NASH作用也逐步應(yīng)用于臨床[24]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，在一項(xiàng)飲食誘導(dǎo)的NAFLD小鼠中，給予PPARγ激動(dòng)劑治療后可以顯著改善胰島素抵抗和脂肪性肝炎[25]。

抗氧化劑可以消除自由基鏈的傳播，并通過此方式幫助維持細(xì)胞內(nèi)的氧化還原狀態(tài)從而改善NASH患者的肝功能。具有生物活性的α-生育酚形式的維生素E是一種脂溶性化合物，美國肝病研究協(xié)會(huì)(AASLD)在經(jīng)活檢證實(shí)為NASH的非糖尿病成人患者中建議每日服用維生素E 800 IU，服用后肝功能改善，且聯(lián)合使用甲基黃嘌呤衍生物己酮可可堿(PTX)可以抑制肝臟纖維化進(jìn)展[26]。

膽汁酸在肝腸循環(huán)及肝臟脂肪代謝中發(fā)揮著重要的作用，多余的膽汁酸對(duì)肝臟造成負(fù)擔(dān)，損害肝功能。阻斷回腸末端的膽汁酸吸收，可以促進(jìn)肝臟的膽汁酸分泌和合成，消耗肝臟膽固醇，使得肝臟膽固醇含量降低，逆轉(zhuǎn)NASH的肝損傷。實(shí)驗(yàn)人員通過給幼年伊比利亞豬喂養(yǎng)富含果糖、膽固醇和飽和脂肪的高脂肪(HFF)飲食后成功構(gòu)建了NASH模型[27]，而法尼醇受體屬于基于膽汁酸代謝調(diào)節(jié)的NASH藥物 ，活化法尼醇受體能夠間接抑制膽汁酸合成限速酶的表達(dá)，從而抑制膽汁酸的合成，并且抑制脂肪再生酶系的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的活性，進(jìn)而達(dá)到調(diào)控甘油三酯代謝以及脂肪再生的作用[28]。傳統(tǒng)的法尼醇受體激動(dòng)劑為熊去氧膽酸，但是其與法尼醇受體激動(dòng)劑親和力較低，而奧貝膽酸(OCA)是一種半合成的鵝去氧膽酸類似物6α-乙基鵝去氧膽酸，是一種法尼酯受體特異性激動(dòng)劑，專門針對(duì)熊去氧膽酸沒有充分應(yīng)答或不能耐受的患者。奧貝膽酸可以通過上調(diào)IkBα降低NF-κB活性，進(jìn)而促進(jìn)肝纖維化消退?；诖?，美國FDA應(yīng)用于治療成人原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)，并且聯(lián)合熊去氧膽酸(UDCA)用于UDCA單藥治療應(yīng)答不佳的原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)成人患者，或單藥用于無法耐受UDCA的PBC成人患者[29]。

(三)NASH的中醫(yī)藥治療 傳統(tǒng)中醫(yī)藥也在治療NASH方面具有相當(dāng)?shù)膬?yōu)勢(shì)，發(fā)揮了不可忽視的作用。中醫(yī)辯證把NASH辨證分型分為飲食不節(jié)、情志失調(diào)、肝郁氣滯、痰淤互結(jié)、痰濁內(nèi)蘊(yùn)等幾種類型[30-31]。根據(jù)不同的辨證分型，給予對(duì)應(yīng)的中醫(yī)方劑達(dá)到治療的目的。

張景岳在《類經(jīng)·臟象類》中指出：“小腸居胃之下，受盛胃中水谷而分清濁，水液由此而滲入前，糟粕由此而歸于后，脾氣化而上升，小腸化而下降，故曰化物出焉”。認(rèn)為脾主升清這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的腸道功能密切相關(guān)，且肝脾相關(guān)葉天士《臨證指南醫(yī)案·木乘土》曰：“肝為起病之源，胃為傳病之所”，病機(jī)皆在肝脾。

正是基于以上中醫(yī)藥理論基礎(chǔ)，靈活辯證論治，中醫(yī)藥在治療NASH方面提出了許多治療方法，如2017年《非酒精性脂肪性肝病中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)》中提出將非酒精性脂肪性肝炎按病機(jī)分為四個(gè)證型：1.肝郁脾虛型，主要癥狀為，脅肋脹悶、抑郁不舒、倦殆乏力、腹痛欲瀉，設(shè)置淡紅苔薄白，治則為疏肝健脾，逍遙散加減；2.痰濁內(nèi)阻證，主要癥狀為體態(tài)肥胖、右脅不適或脹悶、周身困重、大便粘膩不爽、舌質(zhì)淡、苔白膩，脈沉滑，治則為健脾益氣化痰去濕，二陳湯加減。濕熱蘊(yùn)結(jié)型，主要癥狀為右脅肋不脹痛，周身困重、脘腹脹滿或疼痛、舌質(zhì)紅、苔黃膩、脈滑。治則為清熱利濕，茵陳蒿湯加減。4.痰瘀互結(jié)型，主要癥狀為脅肋刺痛或鈍痛、脅下痞塊、面色晦暗、形體肥胖，舌質(zhì)暗，有瘀斑。治則為活血化瘀驅(qū)痰散結(jié)，膈下逐瘀湯合二陳湯加減。中成藥類如扶正化瘀膠囊、護(hù)肝片、大黃蟄蟲丸、利肝隆顆粒等均取得較好治療效果。如應(yīng)用逍遙散治療肝郁脾虛證NASH，研究發(fā)現(xiàn)逍遙散可以上調(diào)肝郁脾虛證NASH大鼠中TLR4基因的甲基化水平從而下調(diào)其表達(dá)，改善大鼠肝臟的脂肪變性程度以及肝臟的炎癥反應(yīng)，被認(rèn)為是逍遙散治療NASH大鼠的機(jī)制[31]。薛曉軒等研究發(fā)現(xiàn), 茵陳苓桂術(shù)甘湯可以通過激活Nrf2/ARE信號(hào)通路來改善機(jī)體氧化應(yīng)激能力,調(diào)節(jié)患者肝功能、血脂、血糖水平，從而保護(hù)受損的肝細(xì)胞達(dá)到治療NASH的目的。化痰祛濕活血方灌胃可以有效改善大鼠的肝功能及降低其血脂水平[23]。陳成等[32]研究發(fā)現(xiàn)，化痰祛濕方可以通過減輕肝臟的脂肪毒性，降低TNF值；抑制患者肝臟的脂質(zhì)過氧化以及降低一氧化氮及細(xì)胞色素P450的表達(dá)，升高超氧化物歧化酶的表達(dá)。另一方面，中藥可以作用于腸道微生物，通過改善腸道菌群構(gòu)成比，達(dá)到穩(wěn)定腸道黏膜屏障功能，抑制肝臟炎癥反應(yīng)和纖維化進(jìn)展。在高脂肪飲食誘導(dǎo)的NASH中致病菌升高，運(yùn)用中藥復(fù)方祛濕化瘀方可以調(diào)節(jié)NASH大鼠的腸道菌群失衡，從而改善肝功能[33]。

但值得注意的是，NASH的治療領(lǐng)域仍存在許多未解決的問題，同時(shí)也存在探索的多樣性。如基于NASH會(huì)導(dǎo)致炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，其中趨化因子受體在級(jí)聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，通過藥物降低趨化因子受體的表達(dá)，如趨化因子受體2和趨化因子受體5，從而達(dá)到抑制NASH患者炎癥反應(yīng)及延緩肝臟纖維化的治療作用[34]。NASH晚期往往表現(xiàn)出肝細(xì)胞的程序性凋亡，抑制凋亡或許能延緩NASH的疾病進(jìn)展。研究表明，口服細(xì)胞凋亡蛋白酶抑制劑Emricasan (IDN-6556)可以在半年內(nèi)降低NASH患者的MELD評(píng)分及改善患者的肝功能。隨著腸道微生物菌群的研究進(jìn)展，人們發(fā)現(xiàn)NASH與腸道微生物菌群的失衡以及腸黏膜通透性的改變密切相關(guān)[11]，臨床應(yīng)用益生菌治療NASH后發(fā)現(xiàn)益生菌可通過維持腸屏障的完整性，從而抑制細(xì)菌，保持腸道菌群的生態(tài)平衡，減少炎癥，幫助宿主形成免疫系統(tǒng)。給NASH小鼠喂食含有德氏乳桿菌亞種和嗜熱鏈球菌組成的多菌株益生菌制劑的高脂肪飲食后，發(fā)現(xiàn)小鼠的胰島素敏感性增強(qiáng)而血清ALT水平、肝臟炎癥及肝臟脂肪變性程度都降低[35]。

四、結(jié)語

高糖高脂的飲食結(jié)構(gòu)導(dǎo)致NASH的發(fā)生率逐年升高，疾病的進(jìn)展過程中游離的脂肪酸不斷堆積于肝臟組織中，肝細(xì)胞不堪重負(fù)釋放脂多糖，脂多糖破壞腸道屏障，激活局部炎癥細(xì)胞，引起胰島素抵抗和腸道微生物紊亂，進(jìn)一步促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，進(jìn)而導(dǎo)致肝細(xì)胞的凋亡、肝細(xì)胞的纖維化以及肝癌的發(fā)生。NASH治療包括一般治療和藥物治療，一般治療改變生活習(xí)慣和飲食方式，而藥物治療主要是對(duì)癥改善癥狀，傳統(tǒng)中醫(yī)的辯證論治治療在NASH中也發(fā)揮了重要的作用。