桂枝茯苓丸治療不孕癥的臨床研究進(jìn)展

伍娟娟， 鄧海婷， 劉銳

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院婦科，廣西南寧 530011；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，廣西南寧 530001；3.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院老年病科，廣西南寧 530011）

不孕癥是指女性1年內(nèi)未采取任何避孕措施且性生活正常，但未成功妊娠的一種病癥[1]。盆腔炎癥、生殖道異常、腫瘤[2-4]等是引起不孕癥的常見原因。近年來，不孕癥發(fā)病率逐年遞增，成為困擾孕育期婦女的常見病癥。桂枝茯苓丸出自張仲景的《金匱要略》，由桂枝、茯苓、赤芍、牡丹皮及桃仁組成，具有活血化瘀、溫經(jīng)通絡(luò)的功效，主治妊娠合并癥瘕病。藥理研究結(jié)果表明，桂枝茯苓丸具有消炎、抗腫瘤、調(diào)節(jié)激素水平、提高機體免疫力等多種作用[5-8]，在不孕癥中的臨床應(yīng)用廣泛。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究中，桂枝茯苓丸在治療消化系統(tǒng)疾病、心腦血管疾病、生殖系統(tǒng)疾病以及代謝性疾病[9-12]中有著越來越廣泛的應(yīng)用。以下對桂枝茯苓丸治療不孕癥的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 盆腔炎所致不孕

盆腔炎性疾病是一種常見的女性上生殖道感染性疾病，主要包括子宮內(nèi)膜炎、輸卵管炎、盆腔腹膜炎等，常見癥狀為下腹痛、陰道分泌物增多。盆腔炎性疾病若未及時、徹底地治療，可導(dǎo)致炎癥反復(fù)發(fā)作，引起輸卵管阻塞、積水、粘連以及受精卵不易著床等，最終致不孕，嚴(yán)重影響女性的生殖健康。盆腔炎一般由腹腔或盆腔細(xì)菌感染引起，西醫(yī)治療通常采用抗生素藥物治療，或是在腹腔鏡下處理盆腔粘連等，但現(xiàn)代醫(yī)學(xué)療法存在耐藥和不良反應(yīng)發(fā)生率較高、手術(shù)風(fēng)險較大、復(fù)發(fā)率較高等不足，影響了盆腔炎的臨床療效。

中醫(yī)古籍無盆腔炎之名，根據(jù)其臨床特點，可歸屬于“婦人腹痛”“不孕”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為本病的發(fā)生主要因風(fēng)寒濕熱入侵，或邪毒乘虛侵襲，蘊積于患者的盆腔部位，與沖任氣血相搏結(jié)，從而導(dǎo)致不孕不育。盆腔炎的病因病機可概括為“濕、熱、瘀、虛”，治療以清熱解毒、化瘀利濕為主。

研究[13]表明，活血化瘀類中藥能調(diào)節(jié)整體機體免疫，有抗菌消炎的作用。桂枝茯苓丸藥物組成中，桂枝、赤芍、牡丹皮及桃仁具有活血化瘀、散結(jié)止痛的功效，可改善患者盆腔炎癥情況，進(jìn)而治療盆腔炎所致不孕。胡丹琦[14]在探究慢性盆腔炎繼發(fā)不孕癥的治療時，對50例患者采用桂枝茯苓丸（桂枝3 g，赤芍、牡丹皮各9 g，茯苓、桃仁各6 g）加減治療，連續(xù)用藥3個療程后，有效提高了臨床療效，且提高了妊娠率。

2 卵巢囊腫所致不孕

卵巢囊腫屬于良性腫瘤，是常見的婦科腫瘤之一。卵巢囊腫發(fā)病初期，腫瘤較小，多無明顯癥狀，當(dāng)腫瘤體積增大時，可出現(xiàn)腹脹、腹痛、不規(guī)則陰道流血等病癥。卵巢囊腫可影響卵巢內(nèi)血管分布和囊液激素水平，抑制卵巢對促性腺激素反應(yīng)，降低卵巢儲備功能。其次，卵巢囊腫可壓迫周圍卵巢組織，影響排卵，從而誘發(fā)不孕。西醫(yī)單純應(yīng)用抗生素類西藥治療可緩解病情，但無法有效消除腫塊；腹腔手術(shù)切除囊腫時易破壞囊腫，使其破裂出血，引起病灶擴散，或是在電凝止血過程中燒傷基質(zhì)血管，影響卵巢儲備功能。

卵巢囊腫在中醫(yī)學(xué)中可歸屬于“癥瘕”范疇。癥瘕的發(fā)生，主要是由于體內(nèi)正氣不足，外受風(fēng)寒濕熱之邪內(nèi)侵，或情志、飲食等因素導(dǎo)致瘀血凝滯，經(jīng)絡(luò)閉阻。“瘀”是本病的基本病機，治療當(dāng)化瘀消癥為主。桂枝茯苓丸具有消癥散結(jié)、活血化瘀功效，用于治療卵巢囊腫可縮小囊腫體積，改善患者臨床癥狀，提高妊娠率。如張建召[15]將48例卵巢囊腫患者隨機分成對照組和試驗組各24例，分別給予常規(guī)西藥和桂枝茯苓丸加減治療，治療2個療程后，試驗組總有效率高于常規(guī)西藥對照組，且其改善癥狀體征和縮小囊腫體積的療效優(yōu)于對照組，無明顯不良反應(yīng)。王麗娜[16]將50例卵巢囊腫患者隨機分為觀察組27例和對照組23例，對照組接受常規(guī)西藥治療，觀察組采用桂枝茯苓膠囊治療，結(jié)果顯示觀察組治療后卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）和促黃體素（LH）的改善程度及總有效率高于對照組，提示桂枝茯苓膠囊具有調(diào)和陰陽、活血化瘀作用，可改善患者的血清性激素水平，提高臨床治療效果。

3 子宮肌瘤所致不孕

子宮肌瘤是女性生殖器最常見的良性腫瘤，經(jīng)量增多及經(jīng)期延長為子宮肌瘤常見的癥狀，黏膜下和引起宮腔變形的肌壁間肌瘤可引起不孕或流產(chǎn)。子宮肌瘤的發(fā)病機制尚不完全清楚，可能與性激素、遺傳因素有關(guān)。子宮肌瘤為孕激素和雌激素依賴性良性腫瘤，西醫(yī)治療常用丹那唑、米非司酮激素類藥物以拮抗雌、孕激素的功能。但西藥不良反應(yīng)較大，無法徹底根治，且易復(fù)發(fā)，難以取得理想療效。隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，宮腔鏡電切術(shù)治療子宮肌瘤已逐漸成熟，但手術(shù)風(fēng)險高，存在手術(shù)創(chuàng)傷及術(shù)后并發(fā)癥問題。

中醫(yī)認(rèn)為子宮肌瘤屬于“癥瘕”“石瘕”“崩漏”等范疇，其產(chǎn)生與患者體內(nèi)正氣不足、情志失調(diào)、飲食不節(jié)、外邪侵襲等有關(guān)。臟腑氣血失調(diào)，血行不暢，氣機紊亂，經(jīng)脈阻滯，久則成癥瘕。因此，治療子宮肌瘤的重點在于活血化瘀。桂枝茯苓丸具有活血化瘀、疏經(jīng)通絡(luò)的功效。方中茯苓可提高免疫力、抗腫瘤，桂枝具有明顯的抗癌、防癌作用，桂枝茯苓丸可有效治療子宮肌瘤所致不孕[17]。劉芹[18]將90例子宮肌瘤患者隨機分為兩組，每組45例。對照組予以米非司酮治療，觀察組則予以米非司酮聯(lián)合桂枝茯苓膠囊治療。結(jié)果顯示，觀察組療效及治療前后子宮肌瘤體積、孕酮（P）、LH、FSH與E2的改善程度優(yōu)于對照組。提示桂枝茯苓膠囊可改善血液循環(huán)，聯(lián)合米非司酮治療子宮肌瘤療效確切。馮文麗[19]將200例子宮肌瘤患者隨機分為兩組，每組100例。單獨用藥組給予米非司酮治療，聯(lián)合用藥組予以米非司酮聯(lián)合桂枝茯苓丸治療。結(jié)果顯示，兩組患者用藥3個月后的激素水平、血液流變學(xué)指標(biāo)均較治療前降低，且聯(lián)合用藥組各項血液流變學(xué)指標(biāo)及各激素水平均低于單獨用藥組（P＜0.05）。結(jié)果提示桂枝茯苓丸能調(diào)節(jié)子宮肌瘤患者的內(nèi)分泌系統(tǒng)，改善患者血液循環(huán)情況，對子宮肌瘤的治療有較好的協(xié)同效應(yīng)。

4 子宮內(nèi)膜異位癥所致不孕

子宮內(nèi)膜異位癥是指子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在子宮體以外部位，臨床主要表現(xiàn)為下腹痛、痛經(jīng)、不孕及性交不適等。子宮內(nèi)膜異位癥在育齡期女性中的發(fā)病率較高，近年來有明顯增多的趨勢。子宮內(nèi)膜異位癥可誘發(fā)盆腔炎癥反應(yīng)，引起盆腔內(nèi)組織、器官粘連，嚴(yán)重者可導(dǎo)致輸卵管阻塞，從而引起不孕。西藥激素治療子宮內(nèi)膜異位癥可縮小其病灶，改善臨床癥狀，但停藥后病變易復(fù)發(fā)，且嚴(yán)重的粘連可妨礙藥物到達(dá)病灶，從而影響療效。手術(shù)治療可分離粘連、去除病灶，但不能徹底清除嚴(yán)重的粘連病灶，且手術(shù)后易引起再粘連，難以避免術(shù)后并發(fā)癥。

子宮內(nèi)膜異位癥可歸屬中醫(yī)“痛經(jīng)”“癥瘕”“不孕”等病癥。中醫(yī)認(rèn)為患者素體虛弱，感受外感六淫之邪，或情志失調(diào)，或飲食失宜，或?qū)m腔手術(shù)等導(dǎo)致沖任、胞宮受損，沖任與胞宮藏瀉功能失常，氣血運行不暢，瘀血內(nèi)停，阻滯胞脈，從而引發(fā)該病癥。瘀血阻滯胞宮與沖任為子宮內(nèi)膜異位癥的基本病機，故其治療應(yīng)以活血化瘀為主。桂枝茯苓丸具有活血化瘀、緩消癥塊的作用，是治療瘀阻胞宮的代表方劑。桂枝茯苓丸能降低腹腔液和異位病灶中的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平，抑制異位病灶的血管生成，進(jìn)而抑制子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)展[20]，提高患者臨床療效和妊娠率。丁寧等[21]將72例子宮內(nèi)膜異位癥患者隨機分為對照組和治療組，每組各36例。對照組給予常規(guī)西醫(yī)治療，治療組在對照組的基礎(chǔ)上應(yīng)用桂枝茯苓丸治療。3個月后，治療組臨床總有效率為88.89%，對照組為66.67%，組間比較，治療組的療效優(yōu)于對照組（P＜0.05）；且治療組患者證候積分較對照組降低更明顯，血清白細(xì)胞介素（IL）-2、IL-8、VEGF水平均明顯低于對照組，卵巢功能的改善較對照組更明顯（P＜0.05）。結(jié)果提示桂枝茯苓丸能顯著改善子宮內(nèi)膜異位癥患者臨床癥狀及體征，降低血清炎癥因子水平，改善卵巢功能，且無明顯不良反應(yīng)，對于子宮內(nèi)膜異位癥治療具有明顯優(yōu)勢。石吟等[22]將60例輕度子宮內(nèi)膜異位癥患者隨機分為試驗組和對照組，每組各30例，對照組給予常規(guī)醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑皮下注射，試驗組給予桂枝茯苓膠囊口服治療。連續(xù)治療2個月后，試驗組的總有效率、排卵率和活產(chǎn)率高于對照組，流產(chǎn)率低于對照組（P＜0.05）。

5 多囊卵巢綜合征所致不孕

多囊卵巢綜合征是育齡期婦女最常見的一種內(nèi)分泌紊亂綜合征，其主要臨床表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)、持續(xù)排卵障礙、不孕、高雄激素血癥、多毛、痤瘡、胰島素抵抗、肥胖、黑棘皮癥、雙側(cè)卵巢多囊性增大等，是引起無排卵性不孕的主要原因之一，嚴(yán)重威脅著女性生殖和身心健康。西醫(yī)治療多囊卵巢綜合征所致不孕主要通過改善高雄激素血癥、改善胰島素抵抗和促排卵等治療，雖見效快，但長期使用不良反應(yīng)較大且停藥后易反復(fù)。腹腔鏡下卵巢打孔手術(shù)可間接調(diào)節(jié)垂體—卵巢軸，使各項激素逐漸恢復(fù)到正常水平，增加妊娠機會，但易引起卵巢早衰、盆腔粘連等術(shù)后并發(fā)癥。

中醫(yī)將多囊卵巢綜合征歸屬于“不孕”“月經(jīng)過少”“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”等范疇。歷代醫(yī)家認(rèn)為本病與脾、腎兩臟關(guān)系密切。腎虛則氣化失調(diào)，脾失健運則運化失司，津液凝聚成痰阻滯沖任，日久成瘀，阻滯胞宮。痰瘀互結(jié)是本病的基本病機，因此，治療多以化痰祛瘀為主。臨床上常應(yīng)用桂枝茯苓丸治療本病。方中桂枝溫經(jīng)通脈，茯苓健脾寧心、化濕祛痰，桃仁、赤芍、牡丹皮活血化瘀。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，桂枝茯苓丸可改善多囊卵巢綜合征患者的癥狀，調(diào)節(jié)患者激素水平，促進(jìn)排卵，提高患者的妊娠率。張艷[23]將56例多囊卵巢綜合征患者隨機分成常規(guī)組與聯(lián)合組，每組28例。常規(guī)組服用二甲雙胍與炔雌醇環(huán)丙孕酮片治療，聯(lián)合組在上述治療基礎(chǔ)上聯(lián)合服用桂枝茯苓膠囊。治療3個月后，聯(lián)合組整體療效、排卵情況、成功妊娠例數(shù)明顯優(yōu)于常規(guī)組（P＜0.05）。田穎等[24]運用桂枝茯苓膠囊聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮片及二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征患者，能夠顯著改善多囊卵巢綜合征患者的臨床癥狀，有效調(diào)節(jié)LH、FSH、T、E2等性激素水平，改善胰島功能，促進(jìn)排卵和妊娠。

6 輸卵管疾病所致不孕

輸卵管具有拾卵、貯卵、輸精以及運送配子和受精卵的功能，在女性生殖中起重要作用。輸卵管異常，如輸卵管炎、輸卵管不通、輸卵管積水、輸卵管周圍粘連等是造成女性不孕癥的重要原因。西醫(yī)治療本病方法多樣，包括抗炎、對癥藥物治療，宮腔鏡下輸卵管通液治療，以及腹腔鏡手術(shù)治療等。這些治療方法雖然具有較強的針對性，可疏通局部阻塞，但存在藥物不良反應(yīng)較大，以及術(shù)后創(chuàng)傷和再粘連風(fēng)險，容易發(fā)生再次阻塞等。

《格致余論》提出：“陰陽交孃，胎孕乃凝，所藏之處，名曰子宮，一系在下，上有兩歧，中分為二，形如合體，一達(dá)于左，一達(dá)于右”?！皟善纭睘榘}，即輸卵管。中醫(yī)學(xué)中沒有輸卵管因素所致不孕的病名，但根據(jù)其臨床特點，可歸屬于中醫(yī)“不孕”“癥瘕”“痛經(jīng)”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為血瘀是導(dǎo)致輸卵管因素所致不孕的關(guān)鍵因素，沖任、胞宮、胞脈瘀血阻滯，閉阻不通，不能攝精成孕。如《神農(nóng)本草經(jīng)》認(rèn)為“無子者多系沖任瘀血，瘀血去自能有子也?！币虼?，治療輸卵管因素所致不孕應(yīng)以化瘀通絡(luò)為主。桂枝茯苓丸具有活血化瘀、溫經(jīng)通絡(luò)的功效，通過調(diào)節(jié)血流，改善輸卵管阻塞癥狀，促進(jìn)排卵，提高妊娠率，對血瘀導(dǎo)致輸卵管因素所致不孕有較好的治療效果。方玉秀等[25]在常規(guī)通液術(shù)治療基礎(chǔ)上給予中藥保留灌腸聯(lián)合桂枝茯苓丸治療輸卵管性不孕癥患者，治療3個月后，患者中醫(yī)證候積分明顯下降，下腹或腰骶疼痛程度明顯改善，臨床療效及隨訪1年妊娠成功率明顯提高。露紅[26]總結(jié)王自平教授采用桂枝茯苓丸加味治療輸卵管阻塞性不孕的經(jīng)驗，所用的方藥主要為：桂枝10 g，茯苓20 g，牡丹皮15 g，赤芍15 g，桃仁10 g，穿山甲10 g，皂角刺25 g，紅花12 g，劉寄奴15 g，丹參20 g，車前子30 g，澤瀉10 g，薏苡仁25 g，金銀花25 g，蒲公英25 g，敗醬草25 g，柴胡15 g，香附15 g，烏藥10 g，杜仲15 g，菟絲子20 g，樟腦3 g（外用）。連續(xù)服用3個月后，可使患者成功受孕。

7 月經(jīng)不調(diào)所致不孕

月經(jīng)周期紊亂、經(jīng)量異常、痛經(jīng)、閉經(jīng)等是月經(jīng)不調(diào)常見的臨床表現(xiàn)。女性長期月經(jīng)不調(diào)，引起下丘腦—垂體—卵巢軸功能出現(xiàn)異常，若未得到有效糾正，可導(dǎo)致排卵異常，從而引發(fā)不孕。西醫(yī)常采用雌、孕激素調(diào)整月經(jīng)周期以及促排卵等治療本病，療效顯著，但長期采用激素治療可引起患者內(nèi)分泌失調(diào)，存在一定的副作用。

月經(jīng)不調(diào)歸屬于中醫(yī)“閉經(jīng)”“月經(jīng)病”“痛經(jīng)”“不孕”等范疇，多由于患者正氣不足，氣血虛弱，外邪入侵，導(dǎo)致沖任二脈受損，腎—天癸—沖任—胞宮軸異常，氣血受阻，出現(xiàn)下腹疼痛，月經(jīng)無固定周期，甚至引起不孕。中醫(yī)治療月經(jīng)不調(diào)所致不孕多以補虛、活血、化痰等法調(diào)節(jié)腎—天癸—沖任—胞宮之間的平衡，使月經(jīng)周期恢復(fù)正常，排卵正常而受孕。桂枝茯苓丸具有活血化瘀、消炎止痛的功效，對痛經(jīng)患者具有較好的治療效果。同時，桂枝茯苓丸可作用于垂體—卵巢性腺軸，調(diào)節(jié)激素水平，進(jìn)而調(diào)整月經(jīng)周期，促進(jìn)卵泡發(fā)育和排卵。楊艷方[27]運用補腎活血促卵方聯(lián)合桂枝茯苓丸治療月經(jīng)不調(diào)型不孕癥患者，分別干預(yù)1、3、6個月經(jīng)周期后，患者的中醫(yī)證候積分明顯下降，卵泡直徑顯著增大，內(nèi)膜厚度顯著增厚，總有效率、妊娠率明顯提高，臨床效果顯著，且用藥安全。王大為等[28]采用桂枝茯苓膠囊治療原發(fā)性痛經(jīng)患者，治療1個月經(jīng)周期后，患者的中醫(yī)癥狀顯著改善，外周血前列腺素E2水平升高，β-內(nèi)啡肽、白細(xì)胞介素1β和腫瘤壞死因子α等炎癥因子水平降低。

綜上，目前西醫(yī)對不孕癥的治療以西藥及手術(shù)治療為主。西藥多采用抗生素消炎止痛或以激素調(diào)節(jié)患者內(nèi)分泌水平，這些治療雖能改善患者的臨床癥狀，但不良反應(yīng)較大，且停藥后易復(fù)發(fā)，不能夠徹底治療。隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，在宮腔鏡、腹腔鏡下手術(shù)治療婦科腫瘤、輸卵管因素等所致不孕癥已逐漸成熟，可去除病灶，但手術(shù)后易引起粘連，難以避免術(shù)后創(chuàng)傷及其他并發(fā)癥。上述疾病雖臨床表現(xiàn)不同，但導(dǎo)致不孕的原因均與素體虛弱，正氣不足，或感受外感六淫之邪，或情志失調(diào)傷，或飲食失宜等有關(guān)，導(dǎo)致沖任、胞宮、胞脈瘀血阻滯，閉阻不通，不能攝精成孕，其基本病機為瘀血內(nèi)停。因此，治療當(dāng)化瘀為主。桂枝茯苓丸是中醫(yī)婦科的經(jīng)典方劑，其主要功效為活血化瘀、溫經(jīng)通絡(luò)，具有抗炎、抗腫瘤、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、改善微循環(huán)、提高機體免疫力等現(xiàn)代藥理作用。根據(jù)中醫(yī)辨證論治、異病同治的基本治則，該方可用于治療婦科腫瘤、婦科炎癥、內(nèi)分泌失調(diào)、月經(jīng)失調(diào)等所致的不孕（瘀血阻滯胞宮與沖任型），療效較顯著，可有效提高患者妊娠率，且不良反應(yīng)少，值得臨床深入研究及拓展應(yīng)用。