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    乙型肝炎表面抗原清除在臨床治療與藥物研發(fā)中的作用

    2020-03-03 06:51:55鄧芮符筱孫劍
    肝臟 2020年9期
    關(guān)鍵詞:抗病毒清除率肝細(xì)胞

    鄧芮 符筱 孫劍

    全球約有2.57億慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者,慢性乙型肝炎(CHB)又是導(dǎo)致肝硬化、肝細(xì)胞癌(HCC)和肝臟相關(guān)死亡的主要因素,防治HBV感染已成為全球公共衛(wèi)生問(wèn)題。由于聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)和核苷(酸)類似物(NAs)均可抑制HBV復(fù)制并延緩疾病進(jìn)展,目前這兩種藥物已被批準(zhǔn)用于CHB的治療。然而,在現(xiàn)有治療下,CHB患者通常難以實(shí)現(xiàn)完全治愈[1-2]。通常認(rèn)為,CHB患者理想的治療終點(diǎn)是乙型肝炎表面抗原(HBsAg)持續(xù)檢測(cè)不到,伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,因?yàn)楹笳咭馕吨颊邔?duì)HBV產(chǎn)生了免疫力,預(yù)后良好[3]。然而,由于肝內(nèi)共價(jià)閉合環(huán)狀HBV DNA(cccDNA)持續(xù)存在,CHB患者很少發(fā)生HBsAg清除和血清學(xué)轉(zhuǎn)換。雖然有報(bào)道部分CHB患者可自發(fā)實(shí)現(xiàn)HBsAg清除和血清學(xué)轉(zhuǎn)換,但其發(fā)生率并不確切,因?yàn)樗艿蕉喾N患者特征如年齡、肝硬化、HBeAg狀態(tài)、HBV DNA水平和血清HBsAg水平等的影響[4-5]。既往研究表明,HBsAg清除的年發(fā)生率從0.12%到2.38%不等[4, 6]。宿主對(duì)HBV的免疫應(yīng)答與HBV感染的自然史密切相關(guān),CHB的發(fā)病則與T細(xì)胞和B細(xì)胞免疫應(yīng)答耗竭有關(guān),而HBsAg在該免疫致病過(guò)程中也發(fā)揮著重要作用。因此,本文著重概述在當(dāng)前治療下血清HBsAg清除的現(xiàn)狀,并為開(kāi)發(fā)能有效清除HBsAg的新療法提供線索,幫助CHB患者早日實(shí)現(xiàn)治愈。

    一、血清HBsAg的來(lái)源和檢測(cè)

    完整的HBV顆粒結(jié)構(gòu)包括內(nèi)層的核衣殼及外層的包膜,其中包膜由大、中、小三種外膜蛋白所組成,即L-HBsAg、M-HBsAg和S-HBsAg。L-HBsAg(PreS1結(jié)構(gòu)域)N端的75個(gè)氨基酸與HBV受體(人?;悄懰徕c協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)多肽受體,hNTCP)的157至165個(gè)殘基之間的親和力高,在病毒附著并感染肝細(xì)胞的過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。HBV侵入肝細(xì)胞后,在細(xì)胞質(zhì)中脫去HBsAg,核衣殼進(jìn)入感染細(xì)胞的胞核內(nèi),其中包含的松弛環(huán)狀部分雙鏈DNA(rcDNA)隨后被補(bǔ)齊并轉(zhuǎn)化為cccDNA。cccDNA以微型染色體的形式存在于感染肝細(xì)胞的胞核內(nèi),是HBV復(fù)制轉(zhuǎn)錄并翻譯成HBsAg等病毒蛋白的模板。因此,血清中HBsAg的定量水平可在一定程度上反映cccDNA的轉(zhuǎn)錄情況,從而可用作療效評(píng)價(jià)的臨床指標(biāo)。目前,隨著高靈敏度和特異性的HBsAg檢測(cè)方法推出市場(chǎng),HBsAg水平在疾病進(jìn)展及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層和治療應(yīng)答預(yù)測(cè)等方面的價(jià)值重新受到了關(guān)注。但值得注意的是,cccDNA并不是HBsAg的唯一來(lái)源,宿主基因組中的HBV DNA整合片段同樣可以產(chǎn)生HBsAg[7]。因此,即使阻斷HBV cccDNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄,也不能完全抑制HBsAg的產(chǎn)生。

    二、血清HBsAg的清除:發(fā)生率和臨床意義

    慢性HBV感染的自然史有五個(gè)不同階段[1]:第一階段為HBeAg陽(yáng)性的慢性HBV感染,表現(xiàn)為HBeAg陽(yáng)性、HBV DNA高水平但丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平正常;第二階段是HBeAg陽(yáng)性的CHB,表現(xiàn)為HBV DNA和ALT高水平,伴有中重度肝臟炎癥壞死,大多數(shù)患者可發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,從而進(jìn)入HBeAg陰性的慢性HBV感染的第三階段。本期患者抗-HBe陽(yáng)性,HBV DNA < 2 000 IU/mL或檢測(cè)不到,ALT水平正常,在此階段病毒基因最有可能整合到宿主基因組中,血清HBsAg仍為陽(yáng)性;一些患者則發(fā)展到第四階段,即HBeAg陰性的CHB(再激活期),特征為HBeAg轉(zhuǎn)陰,但血清HBV DNA和ALT均處于中高水平;而第五階段則為HBsAg陰性階段,特征在于血清HBsAg陰性,伴或不伴抗-HBs出現(xiàn)。

    值得注意的是,自發(fā)性HBsAg清除的定義為間隔至少6個(gè)月兩次檢測(cè)血清HBsAg一直保持陰性,其在CHB感染自然史中很罕見(jiàn),且通常發(fā)生在處于非活動(dòng)期至少10年的患者中[8]。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示,世界范圍內(nèi)自發(fā)性HBsAg清除的年發(fā)生率為1%~2%[9]。血清HBsAg清除率與感染時(shí)的年齡以及基線時(shí)HBV DNA和HBsAg的水平均有關(guān)。圍產(chǎn)期感染HBV的患者其血清HBsAg清除率要低于成年后感染者,而基線HBV DNA水平較低和HBsAg水平較低的患者發(fā)生HBsAg清除的概率更高。此外,與HBsAg持續(xù)陽(yáng)性的攜帶者相比,獲得HBsAg清除者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[10-11]。但是,尚無(wú)充分證據(jù)支持HBsAg清除率與性別、HBV基因型或治療史有關(guān)。

    三、HBsAg和免疫系統(tǒng)

    一方面,當(dāng)宿主受到HBV攻擊時(shí),機(jī)體免疫系統(tǒng)啟動(dòng)免疫防御,免疫細(xì)胞激活,分泌大量的細(xì)胞因子,抑制HBV感染并清除HBsAg。多種先天性和獲得性免疫細(xì)胞,如自然殺傷(NK)細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞(DCs)、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞以及漿細(xì)胞等均參與了此復(fù)雜的調(diào)控過(guò)程。除外周血中循環(huán)的免疫細(xì)胞外,肝臟駐留的免疫細(xì)胞同樣在早期免疫監(jiān)視方面發(fā)揮著重要作用。但是,血清HBsAg清除的免疫機(jī)制尚未詳細(xì)闡明。

    另一方面,當(dāng)機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)抗HBV感染的過(guò)程出現(xiàn)動(dòng)態(tài)失衡,產(chǎn)生肝臟慢性炎癥和壞死,表現(xiàn)為CHB。慢性HBV感染可抑制外周免疫細(xì)胞及肝細(xì)胞的免疫應(yīng)答,并使得抗病毒細(xì)胞因子的分泌減少,而HBsAg與該免疫逃逸過(guò)程密切相關(guān)。首先,HBsAg可干擾固有免疫信號(hào)通路,抑制多種固有免疫細(xì)胞的激活,如HBsAg持續(xù)陽(yáng)性的CHB患者外周血和肝臟中DCs的增殖和分化成熟受到抑制,其表面的Toll樣受體表達(dá)下調(diào)且相應(yīng)信號(hào)通路也受影響。此外,持續(xù)表達(dá)的HBsAg還會(huì)降低機(jī)體NK細(xì)胞的數(shù)目及細(xì)胞的殺傷能力。除了對(duì)機(jī)體固有免疫有抑制作用外,HBsAg還與獲得性免疫細(xì)胞(包括T細(xì)胞及B細(xì)胞)的數(shù)目減少及功能耗竭有關(guān)。

    四、當(dāng)前療法下HBsAg清除的現(xiàn)狀

    CHB的治療目標(biāo)是減少終末期肝病和HCC的發(fā)生,延長(zhǎng)患者生存時(shí)間和改善患者生活質(zhì)量。血清HBsAg清除與肝臟功能及長(zhǎng)期預(yù)后改善相關(guān),是目前推薦的理想治療終點(diǎn),也可作為評(píng)估患者生存改善的替代指標(biāo)[3]。目前指南推薦的CHB治療方法主要包括PEG-IFN和NAs,前者有免疫調(diào)節(jié)和直接抗病毒雙重作用,后者則直接抑制病毒聚合酶的逆轉(zhuǎn)錄功能,單藥治療即可有效抑制HBV復(fù)制,但兩種療法在清除HBsAg方面的療效均有限。PEG-IFN應(yīng)用一定療程(通常是48周)后可誘導(dǎo)持續(xù)應(yīng)答,但其局限性在于患者的應(yīng)答率低且耐受性較差;而口服NAs藥物雖抗病毒效力高且患者耐受性好,但由于無(wú)法清除感染肝細(xì)胞核內(nèi)的cccDNA,患者通常需要長(zhǎng)期甚至終生用藥。目前一線的口服抗病毒藥物主要包括恩替卡韋(ETV)、替諾福韋二吡呋酯(TDF)和替諾福韋艾拉酚胺(TAF)。

    (一)IFN治療下的HBsAg清除 既往研究表明,PEG-IFN治療48周可促進(jìn)機(jī)體對(duì)HBV的免疫控制,單用PEG-IFN治療的患者HBsAg清除率要比拉米夫定單藥治療者更高[12-13]。同時(shí),在停用PEG-IFN治療后,患者仍可維持病毒抑制狀態(tài),并有部分DNA持續(xù)檢測(cè)不到的患者(持續(xù)應(yīng)答者)可維持長(zhǎng)期HBsAg陰性。

    (二)NAs治療下的HBsAg清除 NAs作為口服抗病毒藥物,主要以耐受性好、療效佳著稱。其中ETV和TDF用藥后95%以上的患者可實(shí)現(xiàn)病毒轉(zhuǎn)陰,且耐藥屏障高。對(duì)HBeAg陽(yáng)性CHB患者HBsAg動(dòng)態(tài)變化的觀察顯示[14],TDF治療5年后的HBsAg清除率約為10%,并且在白人患者中更常發(fā)生HBsAg清除。與TDF單藥或單用PEG-IFN治療的患者相比,TDF聯(lián)合48周PEG-IFN治療的患者其HBsAg清除率要更高,且主要發(fā)生于基因型A的HBV感染者中[15]。但聯(lián)合治療下HBsAg清除的持久性尚未明確,仍需要對(duì)聯(lián)合治療后實(shí)現(xiàn)了HBsAg清除的患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪,制定出最佳的聯(lián)合治療方案,幫助更多的CHB患者實(shí)現(xiàn)并維持HBsAg清除。

    (三)HBsAg下降預(yù)測(cè)PEG-IFN治療應(yīng)答 現(xiàn)有療法對(duì)血清HBsAg清除具有一定作用,同時(shí)血清HBsAg水平下降也可以預(yù)測(cè)PEG-IFN治療結(jié)束后的持續(xù)應(yīng)答情況,因而在治療早期即可識(shí)別出應(yīng)答者。一項(xiàng)納入了48例PEG-IFN-2α治療的HBeAg陰性患者的研究表明[16],治療第12周HBsAg水平降低0.5 log10 IU/mL對(duì)持續(xù)應(yīng)答的陰性預(yù)測(cè)值為90%,陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為89%;當(dāng)治療到第24周,HBsAg水平降低1 log10 IU/mL的相應(yīng)陰性預(yù)測(cè)值為97%,陽(yáng)性預(yù)測(cè)值則為92%。這項(xiàng)研究首次揭示,監(jiān)測(cè)PEG-IFN治療早期(12周內(nèi))患者的血清HBsAg水平有助于區(qū)分持續(xù)應(yīng)答者和無(wú)應(yīng)答者。

    (四)HBsAg定量預(yù)測(cè)NAs停藥后應(yīng)答情況 近年來(lái),研究者開(kāi)始關(guān)注NAs停藥對(duì)HBsAg清除的作用[17-18]。但在設(shè)計(jì)NAs停藥研究時(shí),除了關(guān)注停藥后的HBsAg清除率,NAs停藥后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也不容忽視。因此需要尋找停藥時(shí)的病毒相關(guān)指標(biāo)對(duì)NAs停藥后的應(yīng)答情況進(jìn)行預(yù)測(cè),以確定最佳停藥時(shí)機(jī)。一項(xiàng)針對(duì)亞洲CHB患者的系統(tǒng)綜述報(bào)道[19],停藥時(shí)的HBsAg水平對(duì)于NAs停藥后的應(yīng)答情況(包括停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及停藥后HBsAg清除)有一定預(yù)測(cè)作用,HBsAg定量<100 IU/mL可能代表較好的停藥時(shí)機(jī)。一方面,對(duì)HBeAg陰性的亞洲CHB患者進(jìn)行停藥并隨訪39個(gè)月,發(fā)現(xiàn)停藥時(shí)HBsAg定量水平分別處于< 100 IU/mL、100~200 IU/mL、100~500 IU/mL、> 500 IU/mL和> 1000 IU/mL這5個(gè)范圍的患者HBsAg清除率分別為21.1%~58.8%、25.5%、4.4%、2.3%和0.0%。另一方面,停藥時(shí)HBsAg水平<100 IU/mL的患者停藥1年后的病毒學(xué)復(fù)發(fā)率明顯要低于停藥時(shí)HBsAg定量> 100 IU/mL的患者,前者復(fù)發(fā)率僅為9.1%~19.6%,可認(rèn)為在該前提下對(duì)符合條件的患者進(jìn)行停藥較為安全。

    此外,為進(jìn)一步明確NAs停藥能否促進(jìn)HBsAg清除,我們中心正在開(kāi)展一項(xiàng)以經(jīng)過(guò)NAs治療達(dá)到HBsAg定量≤200 IU/mL的CHB患者為研究對(duì)象,基于新型病毒學(xué)指標(biāo)(HBV RNA或HBcrAg)指導(dǎo)停藥的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究,希望通過(guò)該研究獲取有關(guān)HBsAg清除的新證據(jù),幫助更多的CHB患者實(shí)現(xiàn)臨床治愈。

    (五)新型療法下HBsAg清除的前景 目前研究者們?nèi)栽谔剿餍碌腃HB治療策略,包括研發(fā)針對(duì)HBV復(fù)制周期各個(gè)階段的抗病毒藥物(如病毒進(jìn)入、病毒復(fù)制、cccDNA產(chǎn)生和病毒蛋白釋放等相關(guān)抑制劑),同時(shí)也包括各種免疫調(diào)節(jié)類藥物[20]。這些新藥均可作為現(xiàn)有PEG-IFN和NAs療法的補(bǔ)充,有望能幫助CHB患者早日徹底清除血清HBsAg,實(shí)現(xiàn)臨床治愈。通過(guò)抑制cccDNA的轉(zhuǎn)錄或病毒mRNA的翻譯,HBV的基因表達(dá)受到抑制,血清HBsAg的水平將得以下降。目前靶向HBsAg的藥物主要有三大類,第一類主要直接抑制HBsAg的釋放,第二類通過(guò)促進(jìn)HBV cccDNA清除或功能性沉默以減少HBsAg的產(chǎn)生,第三類則通過(guò)小干擾RNA下調(diào)HBsAg的表達(dá)。其中,核酸聚合物(NAPs)是一類新型的廣譜抗病毒化合物,可通過(guò)阻斷受感染的肝細(xì)胞釋放HBsAg來(lái)抑制HBV感染。此外,NAPs阻斷了血清中HBsAg的補(bǔ)充,可以增強(qiáng)免疫治療(如PEG-IFN)的療效,有助于促進(jìn)宿主免疫介導(dǎo)的病毒清除,具有重要的臨床意義。目前,已有部分NAPs(如REP 2139、REP 2055和REP 2165等)進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段,評(píng)估其在單藥治療和聯(lián)合治療中的效果。結(jié)果顯示NAPs對(duì)HBsAg清除的作用強(qiáng),且安全性良好,但有關(guān)HBsAg會(huì)否在細(xì)胞內(nèi)潴留而具有潛在細(xì)胞毒性以及NAPs在肝臟中蓄積的問(wèn)題仍需進(jìn)一步觀察和研究。

    血清HBsAg清除對(duì)CHB患者十分重要,可降低HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),但在HBV感染自然史中尤為罕見(jiàn)。目前應(yīng)用PEG-IFN和NAs抗病毒治療可抑制HBV復(fù)制,改善CHB患者的預(yù)后,但并不能完全清除HBsAg。研究表明,HBsAg可導(dǎo)致先天性和獲得性免疫功能受損,T細(xì)胞和B細(xì)胞應(yīng)答耗竭,因此降低血清HBsAg水平有助于恢復(fù)宿主的免疫系統(tǒng),但HBsAg清除的免疫學(xué)機(jī)制尚不清楚。由于感染的肝細(xì)胞內(nèi)存在持續(xù)表達(dá)HBsAg的cccDNA和整合的HBV DNA,加上慢性HBV感染導(dǎo)致肝臟微環(huán)境處于免疫抑制狀態(tài),徹底清除HBV仍面臨著重大的挑戰(zhàn)。通過(guò)直接抑制HBsAg的生成和釋放、促進(jìn)HBV cccDNA的清除或功能性沉默等均可降低HBsAg水平,針對(duì)病毒的特異性免疫應(yīng)答也將得以恢復(fù)。未來(lái)對(duì)抗病毒藥物及免疫調(diào)節(jié)類藥物的研發(fā)也仍需繼續(xù)關(guān)注其清除HBsAg的能力,開(kāi)發(fā)高效靶向HBsAg的聯(lián)合療法可進(jìn)一步誘導(dǎo)抗HBV特異性免疫應(yīng)答,并最終實(shí)現(xiàn)CHB的功能性治愈。

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