危重癥獲得性衰弱的研究進(jìn)展

馮會穎 黃琳娜 張楠楠 詹慶元

1中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 (研究生院) 中日友好醫(yī)院100029；2濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科272001

1892年Osler在膿毒癥患者中發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)肌肉功能障礙[1]。1977年MacFarlane和Rosenthal報道了1例哮喘持續(xù)狀態(tài)患者在應(yīng)用機(jī)械通氣后出現(xiàn)四肢癱瘓[2]?？梢姾茉缫郧氨阌袑W(xué)者觀察到了ICU 的膿毒癥患者和哮喘持續(xù)狀態(tài)的機(jī)械通氣患者出現(xiàn)神經(jīng)肌肉功能障礙和四肢癱瘓的情況。隨著認(rèn)識的逐漸加深,上述現(xiàn)象被歸納為危重癥獲得性衰弱 (intensive care unit acquired weakness,ICU-AW)。ICU-AW 為一異質(zhì)性臨床綜合征,包括危重癥多發(fā)性神經(jīng)病 (critical illness polyneuropathy,CIP)、危重癥肌病(critical illness myopathy,CIM)及危重癥多發(fā)性神經(jīng)肌病。ICU-AW 平均患病率為57% (9%～87%),膿毒癥患者ICU-AW 的患病率更高達(dá)50%～100%[3]。近年來,隨著ICU 治療水平的提高,ICU 患者的生存率逐步提高[4],ICU-AW 的患病總?cè)藬?shù)隨之增多,由此導(dǎo)致的軀體功能障礙及出院后生活質(zhì)量的嚴(yán)重下降成為ICU 醫(yī)師不得不關(guān)注的重要臨床問題[4]。本文就ICU-AW 的危險因素、臨床表現(xiàn)、診斷方法、預(yù)防及治療等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以提高ICU 醫(yī)務(wù)人員對本病的認(rèn)識。

1 危險因素

ICU-AW 的危險因素有很多,目前最明確且報道最多的危險因素是膿毒癥和高血糖。在CIP 第一次被報道時,膿毒癥、全身炎癥反應(yīng)、多器官系統(tǒng)衰竭就被認(rèn)為是重要危險因素[5],所以此后的許多研究重點關(guān)注了膿毒癥患者的神經(jīng)肌肉并發(fā)癥[6-8],炎癥導(dǎo)致微循環(huán)障礙使周圍神經(jīng)和器官灌注受損為其機(jī)制。高血糖是ICU-AW 的獨立危險因素[5],血糖升高可使肌肉的異常自發(fā)活動增加,從而導(dǎo)致ICU-AW[9]。一些前瞻性研究報道糖皮質(zhì)激素和神經(jīng)肌肉阻滯劑的使用可能導(dǎo)致ICU-AW[10-11]。糖皮質(zhì)激素與ICUAW 的關(guān)系尚未完全明確,有些研究表明糖皮質(zhì)激素是ICU-AW 的危險因素,可以導(dǎo)致ICU-AW[12-13],而有些研究表明低至中等劑量糖皮質(zhì)激素 (如ARDS患者早期每日服用甲強(qiáng)龍＜1 mg/kg,晚期＜2 mg/kg)不會導(dǎo)致ICU-AW[5,14-16]。在一項前瞻性多中心研究中,ICU-AW 組較對照組糖皮質(zhì)激素的使用頻率高,但I(xiàn)CU-AW 與糖皮質(zhì)激素的使用時間和累計劑量無關(guān)[12,17]。也有研究表明,長期 (32 d)使用糖皮質(zhì)激素可加重ARDS患者的全身炎癥反應(yīng)[18],這或許會增加ICU-AW 的發(fā)生。神經(jīng)肌肉阻滯劑可用于消除機(jī)械通氣過程中的人機(jī)不同步現(xiàn)象,降低氣道內(nèi)壓力,促進(jìn)氣體交換,改善胸壁順應(yīng)性,降低氣壓傷風(fēng)險。在早期ARDS,神經(jīng)肌肉阻滯劑可以改善氧合。危重癥患者神經(jīng)肌肉阻滯劑的選擇需個體化,不同神經(jīng)肌肉阻滯劑的推薦劑量不同[19]。神經(jīng)肌肉阻滯劑與ICU-AW 的關(guān)系目前仍未完全明確,不同研究不盡相同[5,20-23]。在一關(guān)于神經(jīng)肌肉阻滯劑應(yīng)用于ARDS的薈萃分析中 (涉及5個研究,使用的神經(jīng)肌肉阻滯劑為順式阿曲庫銨,使用方法是50 mg靜脈推注,5μg·kg-1·min-1靜脈泵入持續(xù)48 h,或0.2 mg/kg靜脈推注,5μg·kg-1·min-1靜脈泵入持續(xù)48 h,或15 mg靜脈推注,37.5 mg/h靜脈泵入持續(xù)48 h),發(fā)現(xiàn)使用神經(jīng)肌肉阻滯劑的患者ICU-AW 的發(fā)生率更高,神經(jīng)肌肉阻滯劑是ICU-AW 的獨立危險因素,但機(jī)制尚不清楚[24]。有研究表明ICU-AW 的發(fā)生與神經(jīng)肌肉阻滯劑的使用時間相關(guān),神經(jīng)肌肉阻滯劑使用少于48 h 不會增加ICU-AW 的風(fēng)險[21,23,25]。在Papazian等進(jìn)行的一項多中心雙盲ACURASYS研究中,包括340 例ARDS患者,使用順式阿曲庫銨48 h 沒有增加ICU-AW 的風(fēng)險[23]。此外,ICU-AW 的發(fā)生與神經(jīng)肌肉阻滯劑的具體種類、劑量、伴隨藥物 (如糖皮質(zhì)激素)等相關(guān),但由于許多研究神經(jīng)肌肉阻滯劑的使用時間、劑量未標(biāo)準(zhǔn)化,具體有待進(jìn)一步研究[19,26]。因此,糖皮質(zhì)激素及神經(jīng)肌肉阻滯劑是否會導(dǎo)致ICU-AW,其劑量及使用時間與ICU-AW 的關(guān)系仍有待進(jìn)一步研究。此外,長時間制動亦與危重癥患者的肌萎縮相關(guān)。據(jù)研究報道,肌肉失用與肌肉直徑、長度和收縮力的變化相關(guān)[10,27],制動時間越長,肌肉萎縮越明顯。其他危險因素還包括鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛[28]、高滲透壓、高/低鈣血癥、低蛋白血癥、低血壓、女性、老年人、中樞神經(jīng)系統(tǒng)衰竭如膿毒性腦病、腎衰竭及腎臟替代治療、血管加壓藥的使用等[29-31]。

2 病理生理機(jī)制

ICU-AW 的病理生理機(jī)制復(fù)雜,包括神經(jīng)和肌肉的結(jié)構(gòu)及功能的改變[5]。目前,有關(guān)ICU-AW 的病理生理機(jī)制的說法有多種理論學(xué)說,主要包括軸突變性學(xué)說和肌肉萎縮學(xué)說。

CIP的主要病理表現(xiàn)主要是軸突變性,而軸突變性的具體病理機(jī)制目前尚不完全清楚。有研究表明,膿毒癥引起的神經(jīng)內(nèi)膜微血管變化在這一病理改變中起重要作用。神經(jīng)內(nèi)膜微血管變化使血管通透性增加,從而導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)膜水腫并使有毒物質(zhì)滲透到神經(jīng)末端,這可能會引起軸突死亡,從而影響軸突的能量傳遞。而高血糖引起的直接毒性作用和線粒體功能障礙可能導(dǎo)致這一過程的進(jìn)展。還有這樣一種說法：促炎因子可以激活一種表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞的黏附分子,選擇素E可以使細(xì)胞因子聚集,從而引起組織損傷,而組織損傷又可以引起更多的細(xì)胞因子的產(chǎn)生與釋放。其中,某些細(xì)胞因子有組胺類似物的屬性,可以增加血管通透性,從而使神經(jīng)毒性物質(zhì)更容易通過細(xì)胞膜,并且加重內(nèi)皮細(xì)胞水腫,從而逐漸引起低氧血癥及能量消耗,最終導(dǎo)致原發(fā)性的軸突變性[30,32]。在CIM 中,一些因素通過某些復(fù)雜的形式影響肌肉結(jié)構(gòu)和功能而發(fā)揮作用。肌肉萎縮是由肌肉蛋白的分解增加和合成減少引起的。危重癥的幾個過程包括炎癥反應(yīng)、應(yīng)激反應(yīng)、急劇的營養(yǎng)下降等均可能會促進(jìn)肌肉蛋白的消耗,這其中涉及的主要促炎因子包括腫瘤壞死因子α、IL-1和IL-6等[5]。此外,在CIM早期發(fā)現(xiàn)鈉通道功能障礙引起肌膜的不可逆性改變,這種肌膜的不可逆性改變也可以解釋CIM 的發(fā)生[5]。也有研究認(rèn)為ICU-AW 是危重癥患者另一種形式的器官衰竭,微循環(huán)障礙使周圍神經(jīng)和器官灌注受損,這在系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征和膿毒癥的患者中得到了很好的驗證[30,32]。

3 臨床表現(xiàn)

ICU-AW 最常見的臨床表現(xiàn)為對稱性肢體無力,此外,肌肉萎縮及通氣功能障礙、肌肉深反射減弱或消失、遠(yuǎn)端感覺缺失等亦可出現(xiàn)。但需注意不同類型的ICU-AW 的臨床表現(xiàn)不完全相同,深入了解不同類型的異同點有助于對ICU-AW 具體類型進(jìn)行鑒別。CIP 患者的肌無力遠(yuǎn)端比近端重,而CIM 近端比遠(yuǎn)端重;通常CIP的肌肉深反射減弱或消失,而CIM 患者的肌肉深反射可以是正常的;CIP 可以有遠(yuǎn)端感覺的缺失,而CIM 一般不會出現(xiàn);ICU-AW 一般不會累及顱神經(jīng)和面部肌肉,但可累及呼吸肌,從而導(dǎo)致脫機(jī)困難[21,32]。而呼吸肌無力與ICU-AW 的關(guān)系今后有待進(jìn)一步研究,因為有研究表明ICU-AW 中觀察到的周圍肌肉無力與呼吸機(jī)誘發(fā)的膈肌功能障礙并非相同[33]。

4 診斷

ICU-AW 的早期診斷可改善患者的短期及長期預(yù)后。迄今為止,ICU-AW 沒有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn),以下幾方面對于其診斷有一定的意義。

4.1 肌力的臨床評估 目前評估肢體肌力常用的是醫(yī)學(xué)研究委員會 (medical research council,MRC)評分法。MRC評分指定了12個肌群,每個肌群肌力從0分 (完全沒有收縮反應(yīng))至5分 (肌力完全正常),總分＜48 分 (總分為0～60 分)即可診斷ICU-AW[5]。肌力的檢查簡單易行,但有一定的局限性,需要患者處于清醒狀態(tài)并且能夠配合。許多危重癥患者由于鎮(zhèn)靜、昏迷或者譫妄等情況無法完成此項檢查[5]。此外,危重癥患者留置的各種管路較多,可能會影響評估的準(zhǔn)確性。

4.2 電生理檢查 由于MRC 評分的局限性,所以電生理檢查是ICU-AW 的另一重要診斷手段[4]。肌電圖檢查被認(rèn)為是ICU-AW 診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[21]。肌電圖檢查包括神經(jīng)傳導(dǎo)和針極肌電圖。

CIP的神經(jīng)傳導(dǎo)檢查表現(xiàn)為復(fù)合肌肉動作電位波幅減低,神經(jīng)傳導(dǎo)速率正?；蜉p度降低,直接肌肉電刺激反應(yīng)正常。CIM 的復(fù)合肌肉動作電位時程延長,直接肌肉電刺激反應(yīng)減弱或消失[4,21]。

針極肌電圖檢查為有創(chuàng)操作,檢查分為三步：首先,監(jiān)測肌肉靜息電活動。在針極插入時,正常的肌肉將會出現(xiàn)短暫的活動,但沒有明顯的自發(fā)活動。當(dāng)出現(xiàn)纖顫電位或正相尖波時,提示失神經(jīng)支配或肌壞死。隨后,評估運動單位電位。測量其持續(xù)時間、振幅和頻率,特點為持續(xù)時間短,振幅低。最后,評估對肌肉收縮的反應(yīng)。增加肌肉收縮的力量通常會使運動單位電位增加[32]。CIP 的針極肌電圖檢查表現(xiàn)為運動單位電位減低,持續(xù)時間短,CIP和CIM 都可以出現(xiàn)非特異性異常自發(fā)電活動[4]。由于電生理檢查的繁瑣及復(fù)雜性,在危重癥患者難以普及[32]。

4.3 神經(jīng)肌肉活檢 由于CIP 和CIM 經(jīng)常共存,臨床表現(xiàn)、電生理檢查也很難區(qū)分,神經(jīng)肌肉活檢為明確ICU-AW類型的唯一手段[4]。CIP 患者神經(jīng)活檢的病理表現(xiàn)為感覺和運動神經(jīng)纖維原發(fā)性軸索變性,遠(yuǎn)端一般較近端重。CIM 患者肌活檢的組織病理學(xué)表現(xiàn)為肌纖維萎縮,肌纖維壞死和再生,以及選擇性粗肌絲 (肌球蛋白)的丟失[4-5,10]。但由于神經(jīng)肌肉活檢的有創(chuàng)性及專業(yè)性等因素,并不將其列為常規(guī)檢查手段。

4.4 肌肉超聲 由于MRC 評分需要患者的配合,肌電圖、神經(jīng)肌肉活檢對于ICU 患者可行性有限,超聲檢查作為一個簡單易行的工具,有可能成為ICU-AW 的早期診斷工具[34-35]。肌肉超聲可通過多個參數(shù)反映早期肌肉病變,觀察的主要參數(shù)有：(1)橫截面積。可以反映肌肉的容積,從而體現(xiàn)肌力的大小[36-37]。(2)肌層厚度。一些研究直接用肌層厚度代表橫截面積[36,38]。(3)回聲強(qiáng)度。定量分析肌肉的組成,回聲增強(qiáng)代表肌肉受損[36,39],并且可定量分析肌肉的受損程度[36,40]。(4)羽狀角。羽狀角為纖維肌肉與腱膜所成角度,其大小代表肌力,角度越大,肌肉容積越大,肌肉收縮力越強(qiáng)[36,41]。一項單中心、觀察性研究納入22例機(jī)械通氣＞48 h的患者,在10 d內(nèi)多次評估股直肌與股中間肌的厚度、橫截面積、肌肉回聲,同時應(yīng)用MRC評分對患者肌力進(jìn)行評估,可見肌肉超聲與MRC 評分具有一致性[36-37]。在另一項研究中,使用超聲測量63例危重癥患者股直肌的橫截面積,發(fā)現(xiàn)在發(fā)生呼吸衰竭的第1周,橫截面積平均減少10%[42]。超聲檢查也有一定局限性,如受操作者主觀影響比較大,無法保證研究者間的一致性;危重癥患者的合并癥通常較多,如合并水腫、感染等情況時,會影響超聲評估結(jié)果[36]。綜上,超聲檢查在早期識別ICU-AW 高危人群、及早干預(yù)以及發(fā)現(xiàn)肌肉萎縮的時間節(jié)點方面具有一定意義。

4.5 CT 檢查 CT 檢查可以測量肌肉的橫截面積,從而可用于評估骨骼肌的質(zhì)量變化,使用的參數(shù)是骨骼肌指數(shù)。骨骼肌指數(shù)的計算方法是將CT 上第三腰椎 (L3)水平的骨骼肌橫截面積 (cm2)除以患者身高的平方 (m2)。研究表明,骨骼肌指數(shù)可反映MRC 評分,骨骼肌指數(shù)≤44.1 cm2/m2的膿毒癥患者更容易發(fā)生ICU-AW,因此CT檢查可能成為ICU-AW 的又一檢查手段[4,30]。

在危重癥患者中,肌肉萎縮在第1周就可發(fā)生[42],因此入ICU 超過7 d[12]的患者在意識清醒且情況允許時,盡早進(jìn)行MRC評分,如MRC評分＜48分,進(jìn)行神經(jīng)電生理檢查明確診斷。同時,可借助床旁超聲、CT 檢查等手段協(xié)助診斷。

5 預(yù)防及治療

避免及早期干預(yù)ICU-AW 的危險因素是預(yù)防ICU-AW的主要措施[21]。膿毒癥的積極治療被認(rèn)為是預(yù)防ICU-AW的基石。對于高血糖患者,使用胰島素治療可顯著降低ICU-AW 的發(fā)生率[4,30]。血糖的最佳目標(biāo)仍有爭議,目前仍正在努力研究中[43-44]。在允許的情況下,避免長期、大劑量糖皮質(zhì)激素及神經(jīng)肌肉阻滯劑的使用也可以避免ICU-AW的發(fā)生[14,26]。減少制動時間是預(yù)防ICU-AW 的另一重要目標(biāo)[4-5,45-46]。最后,營養(yǎng)支持是預(yù)防ICU-AW 的關(guān)鍵措施[47],包括專業(yè)的喂養(yǎng)方式、吞咽鍛煉及營養(yǎng)師的飲食指導(dǎo)[21]。研究表明,在ICU 的第1周,避免蛋白質(zhì)輸注的增加,可以減輕肌肉萎縮程度,避免腸外營養(yǎng),可以預(yù)防ICU-AW 的發(fā)生[48]。因此,預(yù)防ICU-AW 的基礎(chǔ)是早期治療膿毒癥,早期活動,使用胰島素預(yù)防高血糖的發(fā)生,在危重癥的第1周盡量避免使用腸外營養(yǎng)等[5]。

患者一旦診斷了ICU-AW,應(yīng)及早干預(yù)以恢復(fù)至之前的功能狀態(tài)[25]。康復(fù)治療是ICU-AW 的重要治療方法,是一個復(fù)雜的過程[49]。早期的康復(fù)鍛煉安全可行,并有助于加快ICU-AW 患者的新陳代謝[50]。ICU-AW 的主要治療措施是讓危重癥患者早期積極地活動 (包括主動活動、被動活動、床上活動以及床旁活動等),從而減少肌肉萎縮,增加肌肉力量以及改善其功能。此外,早期活動還可以減少氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng),避免胰島素抵抗以及微血管功能障礙,這些都有助于減輕ICU-AW 的癥狀[4]。一項研究表明,踏車訓(xùn)練和阻力訓(xùn)練有助于提高ICU-AW 患者的下肢肌肉力量、行走能力和有氧呼吸運動[51]。神經(jīng)肌肉電刺激為ICU-AW 的另一治療措施,可以減少肌容量的損失,并能加速微循環(huán),對肌力產(chǎn)生有利影響[30]。在一項關(guān)于經(jīng)皮神經(jīng)肌肉電刺激對COPD 機(jī)械通氣患者ICU-AW 的預(yù)防作用的前瞻性隨機(jī)對照研究中,結(jié)果提示對四肢進(jìn)行經(jīng)皮神經(jīng)肌肉電刺激治療,可以顯著降低ICU-AW 發(fā)生率,明顯縮短機(jī)械通氣時間、ICU 住院時間及總住院時間[52]。

6 總結(jié)與展望

綜上所述,ICU-AW 的危險因素很多,目前比較明確的是膿毒癥和高血糖。近年來,有關(guān)神經(jīng)肌肉阻滯劑的研究也越來越多。ICU-AW 的病理生理機(jī)制是軸突變性學(xué)說和肌肉萎縮學(xué)說,其主要臨床表現(xiàn)是對稱性肢體無力,但各個類型之間存在差異。ICU-AW 診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是肌電圖,床旁肌肉超聲因其無創(chuàng)、方便、具有可重復(fù)性且與MRC評分具有一致性等優(yōu)勢,或能成為早期診斷手段,但仍需建立標(biāo)準(zhǔn)化的操作流程。ICU-AW 的預(yù)防很關(guān)鍵,對于高危因素應(yīng)盡早避免或去除,一旦發(fā)生應(yīng)盡早治療,康復(fù)治療是目前最有效的治療手段。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突